JP2008536950A - 置換ヘテロアリールのｃｂ１拮抗薬 - Google Patents

置換ヘテロアリールのｃｂ１拮抗薬 Download PDF

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Abstract

式Ｉで表される化合物を提供する。
【化００１】
Figure 2008536950

ここにおいて、可変基は明細書中に記載の通りである。
当該化合物は、インビボ又はインビトロで、ＣＢ１活性を調節するために使用することができ、そして食欲障害、肥満及び嗜癖障害を包含する、ヒト、ペット及び家畜動物のＣＢ１調節に応答する疾患の治療に特に有用である。医薬組成物及びそのような疾患を治療するためのこれら組成物の使用方法を提供し、更にこのようなリガンドを受容体の局在化検討及び各種のインビトロアッセイのために用いる方法も提供する。

Description

本発明は、一般に置換ヘテロアリール化合物、及びカンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）活性に応答する疾患を治療するための当該化合物の使用に関する。本発明は、更に、ＣＢ１に結合する他の薬剤を同定するための試薬として、そしてＣＢ１の検出及び局在化のためのプローブとしての、当該化合物の使用に関する。
肥満は、先進国において最も一般的な栄養障害である。この疾患は、重篤な健康障害（心臓血管疾患及び糖尿病のような）の発症の可能性を増大させ、そして呼吸器疾患、変形性関節症、骨粗しょう症、胆嚢疾患及び脂質異常症のような多数の慢性疾患を悪化させるので、有害で費用のかかるものである。しかしながら、幸いなことに、肥満によって引き起こされる又は悪化する多くの疾患は、減量によって解消又は劇的に改善することができる。
行動的な障害（すなわち、自発的過食症の結果）だけを考慮しても、肥満は、食物摂取量の不完全な規制、食物が引き起こすエネルギー消費、及び脂肪と脂肪のない身体との間の同化作用のバランスを含む、複合的な多因子の疾患であると現在認識されている。環境及び遺伝の両方の因子が、肥満の進行の役割を演じている。その結果、行動改善に専ら焦点を絞った治療は、限られた効果を示すのみであり、９５％を越える常習的な過食行動と関連付けられる。薬物療法は現在、減量及びそれに続く体重管理が必須要素であると、理解されている。
最近、一般に満腹感を誘発するか又は食事による脂肪吸収を減少することによって体重を減らす、肥満を管理する処方薬を入手することができる。しかしながら、このような薬剤は、しばしば容認できない副作用を有している。このような古い体重減少薬の幾つか（例えば、アンフェタミン、メタアンフェタミン及びフェンメトラジン）は、それらの乱用の危険性から、最早承認されていない。両方とも食欲を規制するために使用されるセロトニン作動性薬である、フェンフルラミン及びデクスフェンフルラミン（dexfenfluramine）もまた、使用するためにもはや入手できない。
従って、減量を促進するための、体重の増加を減少させる又は防止するための、より有効な薬剤が、必要性とされている。更に、アルコール及びたばこ依存性を治療する、より有効な薬剤に対する要求（未だ充たされない）が存在する。本発明はこの要望を叶え、そして更に関連する利点を提供する。
本発明は、式Ｉを満たす、置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬、又は当該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはエステルを提供する。
Figure 2008536950
（式Ｉ中、
Ａ，Ｂ及びＣは、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭素（例えば、ＣＲ１）又は窒素であるが、Ａ，Ｂ及びＣのうちの少なくとも１つは、窒素であり；
Ａｒ１及びＡｒ２は、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＡからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、５〜１０員の炭素環及び複素環から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｘは、
Figure 2008536950
で表される基であり（ここにおいて、Ｎは、Ａ，Ｂ及びＣからなる芳香環に直接結合し、そしてＳは「Ｙ」に結合する）；
Ｙは、単共有結合、又は置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＢからそれぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｚは、水素、
Figure 2008536950
であり（ここにおいて、ｎは０、１又は２である）；
各々のＲＡは、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれるか；
（ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル及び−ＣＯＯＨであり；そして
（ｉｉ）は、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル及び（４〜８員の複素環）Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり；
又は、隣接している環員炭素原子に結合している２つのＲＡ基は、一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、５〜７員の縮合の炭素環又は複素環を形成し；
各々のＲＢは、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであるか；又は
（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４又はＲ６と一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員の炭素環又は複素環を形成するか；
又は２つのＲＢは一緒になって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
各々のＲＤは、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれ；
（ｉ）は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル及びアミノスルホニルであり；そして
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル及びフェニルＣ０−Ｃ４アルキルであり；
各々のＲＥは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれ；
各々のＲ１は、それぞれ独立して、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ａ又はＣ位に位置しているならば、Ｒ２又はＲ９と一緒になって、置換されていてもよいく、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、５〜８員の縮合の炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ２は、
（ｉ）水素又はアミノカルボニルであるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ３、Ｒ４又はＲ６と一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成するか；又は
（ｉｖ）Ａ又はＣ位のＲ１と一緒になって、置換されていてもよい５〜８員の縮合の複素環を形成し；
Ｒ３は、
（ｉ）水素であるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＢからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（５〜７員の複素環）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ９又はＲＢと一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成し；
Ｒ４は、
（ｉ）水素又はアミノカルボニルであるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ５、Ｒ９又はＲＢのうちの１つ又は２つと一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成し；
Ｒ５は、
（ｉ）水素、シアノ又はアミノカルボニルであるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ４と一緒になって、置換されていてもよい４〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル又は−ＣＯＯＨであるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９又はＲＢのうちの１つ又は２つと一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員の炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル又は−ＣＯＯＨであるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、フェニル及びＲＥから、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されていることが好ましい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ６と一緒になって、置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成するか；
又はＲ７及びＲ８は、一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜８員の炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ９は、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ又はアミノであるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ３、Ｒ４又はＲ６と一緒になって、置換されていてもよい４〜１０員の炭素環又は複素環を形成するか；又は
（ｉｖ）Ａ位にあるＲ１と一緒になって、置換されていてもよい５〜８員の縮合の炭素環又は複素環を形成し；そして
Ｒ１０は、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ又はアミノであるか；又は
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである。）
ある態様では、更に式ＩＩを満たす式Ｉの置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬を提供する。
Figure 2008536950
（式ＩＩ中、
Ａは、ＣＲ１又はＮであり；
Ａｒ１及びＡｒ２は、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＡからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、５〜１０員の炭素環及び複素環から、それぞれ独立して選ばれ；
但し、Ａｒ１及びＡｒ２のうちの少なくとも１つは、置換されていてもよい５又は６員の複素環であり；
Ｙは、非置換であるか、又はＲＢからそれぞれ独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｚは、Ｏ（Ｒ３）、Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）又はＣ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）であり（ここにおいて、ｍは、０、１又は２である）；
各々のＲＢは、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであるか；又は
（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４又はＲ６と一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員のヘテロシクロアルキルを形成するか（但し、ＲＢがＲ３共にヘテロシクロアルキルを形成するならば、当該ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボルで置換されていない）；
又は２つのＲＢは一緒になって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１は、
（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ又はアミノカルボニルであるか；又は
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ２又はＲ９と一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、５〜８員の縮合の複素環を形成し；
Ｒ２は、
（ｉ）水素又はアミノカルボニルであるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ３、Ｒ４又はＲ６と一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成するか；又は
（ｉｖ）Ｒ１と一緒になって、置換されていてもよい５〜８員の縮合の複素環を形成し；
Ｒ３は、
（ｉ）水素であるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（５〜７員の複素環）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ９又はＲＢと一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成し；
Ｒ４は、
（ｉ）水素であるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ５、Ｒ９又はＲＢと一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成し；
Ｒ５は、
（ｉ）水素、シアノ又はアミノカルボニルであるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、４〜７員の複素環及びフェニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ４と一緒になって、置換されていてもよい４〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル又は−ＣＯＯＨであるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであるか（但し、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルではない）；又は
（ｉｉｉ）Ｒ６と一緒になって、置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ８は、
（ｉ）ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノスルホニル又は−ＣＯＯＨであるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ６と一緒になって、置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ１０は、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ又はアミノであるか；又は
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルであり；そして
Ｘ、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、各々のＲＡ、ＲＤ、及びＲＥは、式Ｉに記載の通りである。）
ある態様では、更に式ＩＩＩを満たす式Ｉの置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬を提供する。
Figure 2008536950
（式ＩＩＩ中、
Ｚは、Ｏ（Ｒ３）、Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ４）（Ｒ５）又はＣ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）であり（ここにおいて、ｍは、０、１又は２である）；
但し、Ｘ及びＹの両方が、−ＣＨ２−である場合は、Ｚは、アミノ又はジメチルアミノではなく；
各々のＲＢは、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４又はＲ６と一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員のヘテロシクロアルキルを形成するか（但し、ＲＢが、Ｒ３共にヘテロシクロアルキルを形成するならば、当該ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボルで置換されていない）；
又は２つのＲＢは一緒になって、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１は、
（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであるか；又は
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ２又はＲ９と一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、５〜８員の縮合の複素環を形成し；
Ｒ３は、
（ｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（５〜７員の複素環）−Ｃ（＝Ｏ）−、又はフェニルＣ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉ）Ｒ２、Ｒ９又はＲＢと一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成し；
Ｒ４は、
（ｉ）水素であるか；又は
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか（但し、Ｒ４は、ＣＯＯＨ又はＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されているＣ１−Ｃ８アルキルではない）；又は
（ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ５、Ｒ９又はＲＢと一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成し；
Ｒ５は、
（ｉ）水素、シアノ又はアミノカルボニルであるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、４〜７員の複素環及びフェニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか（但し、Ｒ５は、ＣＯＯＨ又はＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されているＣ１−Ｃ８アルキルではない）；又は
（ｉｉｉ）Ｒ４と一緒になって、置換されていてもよい４〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９又はＲＢのうちの１つ又は２つと一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員のシクロアルキル又は複素環を形成し；
Ｘ、Ｒ９、Ｒ１０、Ａｒ１、Ａｒ２、各々のＲＡ、ＲＤ、及びＲＥは、式Ｉに記載の通りであり、そしてＹ、Ｒ２、Ｒ７、及びＲ８は、式ＩＩに記載の通りである。）
更なる態様では、更に式ＩＶを満たす式Ｉの置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬を提供する。
Figure 2008536950
（式ＩＶ中、
Ａは、ＣＲ１又はＮであり；
Ａｒ１及びＡｒ２は、ＲＡからそれぞれ独立して選ばれる１〜６個の置換基で置換されている、５〜１０員の炭素環及び複素環からそれぞれ独立して選ばれ（但し、Ａｒ１及びＡｒ２のうちの少なくとも１つは、置換アリール又は置換ヘテロアリールである）；
Ａｒ４は、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＡからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、５又は６員の芳香族複素環であり（但し、Ａｒ１、Ａｒ２及びＡｒ４のうちの少なくとも１つは、複素環である）；
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）又はＳＯｍＮ（Ｒ２）であり；
Ｒ１は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ２と一緒になって、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、５〜８員の縮合の複素環を形成し；
Ｒ２は、
（ｉ）水素又はアミノカルボニルであるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ１と一緒になって、置換されていてもよい５〜８員の縮合の複素環を形成し；
ｎは、１、２又は３であり；そして各々のＲＡ及びＲＥは、式Ｉに記載の通りである。）
他の態様では、本発明は更に式Ｖを満たす式Ｉの置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬を提供する。
Figure 2008536950
（式Ｖ中、
Ａｒ２は、ＲＡからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、５〜１０員の炭素環及び複素環であり；
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）又はＳＯｍＮ（Ｒ２）であり；
Ｙは、式ＩＩに記載の通りであり；
Ｚ、各々のＲＡ及びＲＥは、式Ｉに記載の通りであり；
各々のＲＢは、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであるか；又は
（ｉｉ）Ｒ３又はＲ４と一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員のヘテロシクロアルキルを形成し（但し、ＲＢが、Ｒ３共にヘテロシクロアルキルを形成するときは、当該ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボルで置換されていない）；
各々のＲＤは、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれ；
（ｉ）は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル及びアミノスルホニルであり；
（ｉｉ）は、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル及びフェニルＣ０−Ｃ４アルキルであり；そして
（ｉｉｉ）Ｒ５と一緒になって、４〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１は、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであるか；又は
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、もし存在するなら、Ｒ３、Ｒ４又はＲ６と一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成し；
Ｒ３は、
（ｉ）水素であるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（５〜７員の複素環）−Ｃ（＝Ｏ）−、又は（４〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ２又はＲＢと一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜８員の複素環を形成し；
Ｒ４は、
（ｉ）水素又はアミノカルボニルであるか；
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ５又はＲＢと一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成し；
Ｒ５は、
（ｉ）水素又はアミノカルボニルであるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル及びフェニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ４又はＲＤと一緒になって、置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成し；
Ｒ６は、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル又は−ＣＯＯＨであるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８又はＲＢのうちの１つ又は２つと一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員の炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル又は−ＣＯＯＨであるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ６と一緒になって、置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成するか；又は
（ｉｖ）Ｒ７及びＲ８は一緒になって、置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成し；そして
Ｒ１６は、クロロ、フルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルである。）
更なる態様では、本発明は、更に式ＶＩを満たす式Ｉの置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬を提供する。
Figure 2008536950
（式ＶＩ中、
Ａ、Ｂ及びＣは、窒素及びＣＲ１から、それぞれ独立して選ばれ（但し、Ａ、Ｂ及びＣのうちの厳密に１つが、窒素である）；
Ａｒ１は、ＲＡからそれぞれ独立して選ばれる１〜６個の置換基で置換されている、５〜１０員の複素環であり；
Ａｒ２は、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＡからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、５〜１０員の炭素環又は複素環であり；
Ｙは、式ＩＩに記載の通りであり；
Ｚ、Ｒ２、Ｒ５、各々のＲＡ、ＲＤ、及びＲＥは、式Ｉに記載の通りであり；
各々のＲＢは、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであるか；又は
（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４又はＲ６と一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員の炭素環又は複素環を形成するか；
又は２つのＲＢは一緒になって、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
各々のＲ１は、それぞれ独立して、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ａ又はＣに位置するならば、Ｒ２と一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、５〜８員の縮合の炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ３は、
（ｉ）水素であるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（５〜７員の複素環）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ２又はＲＢと一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成し；
Ｒ４は、
（ｉ）水素であるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ５又はＲＢのうちの１つ又は２つと一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成し；
Ｒ６は、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル又は−ＣＯＯＨであるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８又はＲＢのうちの１つ又は２つと一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員の炭素環又は複素環を形成し；そして
Ｒ７及びＲ７は、それぞれ独立して、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル又は−ＣＯＯＨであるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、フェニル及びＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ６と一緒になって、置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成するか；
又はＲ７及びＲ８は一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜８員の炭素環又は複素環を形成する。）
他の態様では、本発明は、更に式ＶＩＩを満たす式Ｉの置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬を提供する。
Figure 2008536950
（式ＶＩＩ中、
Ｙ、Ｒ２、Ｒ４、Ａｒ１及びＡｒ２は、式ＩＩに記載の通りであり；
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）又はＳＯｍＮ（Ｒ２）であり；
Ｚ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、各々のＲＡ、ＲＤ及びＲＥは、式Ｉに記載の通りであり；
各々のＲＢは、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであるか；又は
（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４又はＲ６と一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員の炭素環又は複素環を形成するか；
又は２つのＲＢは一緒になって、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであるか；
（ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ２又はＲ９と一緒になって、置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、５〜８員の縮合の炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ７は、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル又は−ＣＯＯＨであるか；
（ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであるか（但し、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルではない）；又は
（ｉｉｉ）Ｒ６又はＲ８と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル又は複素環を形成し；
Ｒ８は、
（ｉ）ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノスルホニル又は−ＣＯＯＨであるか；
（ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ６又はＲ７と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル又は複素環を形成する。）
ある態様では、本明細書で提供される式Ｉ及びその他の式の置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬は、ＣＢ１リガンド結合アッセイにおいて、２マイクロモル、１マイクロモル、５００ナノモル、１００ナノモル、５０ナノモル又は１０ナノモル以下のＫｉ値、及び／又はＣＢ１拮抗薬活性を測定するアッセイにおいて、２マイクロモル、１マイクロモル、５００ナノモル、１００ナノモル、５０ナノモル又は１０ナノモル以下のＩＣ５０値を示す。
ある態様では、本発明で提供される置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬は、検出可能な作動薬活性を示さない。
ある態様では、本明細書に記載のような化合物は、検出可能なマーカー（例えば、放射線標識又はフルオレセイン結合）で標識される。
他の態様で、本発明は、少なくとも１つの本明細書に記載の置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬を、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含んでなる、医薬組成物を更に提供する。
本発明は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量を、患者に投与することを含んでなる、患者におけるＣＢ１調節に応答する疾患を治療する方法を更に提供する。このような疾患は、例えば食欲障害、肥満、アルコール依存症及びニコチン依存症のような依存性障害、喘息、肝硬変、敗血症、過敏性大腸疾患、クローン病、うつ病、統合失調症、記憶障害、認知障害、運動障害、代謝障害及び骨粗しょう症を包含する。
更なる態様では、本明細書に記載の少なくとも１つの置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬の、食欲を低減させる量を患者に投与することを含んでなる、患者の食欲を抑制する方法が提供される。
本発明は、（ａ）上記の置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬である第１薬剤、（ｂ）食欲障害、肥満、嗜癖障害、喘息、肝硬変、敗血症、過敏性大腸疾患、クローン病、うつ病、統合失調症、記憶障害、認知障害、運動障害、代謝障害又は骨粗しょう症の治療に適している第２薬剤、及び（ｃ）生理学的に許容される担体又は賦形剤を含んでなる、医薬組成物を更に提供する。
本発明は、（ａ）容器に入っている上記の置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬を包含する組成物、及び（ｂ）ＣＢ１調節に応答する１つ又はそれ以上の疾患を治療するために、前記組成物を用いるための使用説明書を含んでなる、包装された医薬製剤も提供する。
更なる態様では、本発明は、（ａ）当該化合物がＣＢ１に結合する条件下で、サンプルに本明細書に記載の置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬を接触させること、そして（ｂ）前記化合物が、ＣＢ１に結合するレベルを示すシグナルを検出することを含んでなる、サンプル中にＣＢ１が存在するか又は存在しないかを確認する方法を提供する。
更なる別の態様では、本発明は、当該中間体を含む本明細書に開示されている化合物の製造方法を提供する。
本発明のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明瞭となるであろう。
（詳細な説明）
上記のように、本発明は、置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬を提供する。このような化合物は、本明細書に記載のように、様々な状況においてインビトロ又はインビボで使用することができる。
（用語）
化合物は、標準的な命名法を用いて、本明細書で一般的に記載されている。不斉中心を有する化合物については、（他に特に規定がなければ）全ての光学異性体及びその混合物が含まれていることを理解すべきである。更に、炭素−炭素二重結合がある化合物には、他に特に規定がなければ、化合物の全ての異性形態が本発明に包含される、Ｚ体及びＥ体で存在してもよい。化合物が、各種の互変異性型で存在していても、引用された化合物はある特定な互変異体に限定されるのではなく、むしろ全ての互変異性型を包含するように意図されている。ある特定の化合物は、可変基（例えば、Ｘ、Ａ、Ａｒ１）を含む一般式を用いて、本明細書に記載されている。他に特に規定がなければ、そのような式中の可変基は、他の如何なる可変基に対してもそれぞれ独立して定義され、式中に１回又はそれ以上現れる可変基の何れもが、それぞれ独立して定義される。
「置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬」という用語は、式Ｉの全ての化合物を包含し、そして当該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物及びエステルを包含する。本明細書で他に特に規定しなければ、そのような式は、Ａｒ１及びＡｒ２の１つ又は両方が、複素環である化合物、更にＡｒ１及びＡｒ２のどちらも複素環ではない化合物も包含している、ということは明瞭であろう。Ａｒ１及びＡｒ２の一方又は両方が、芳香族ではない化合物も包含される。
本明細書で挙げられる化合物の「薬学的に許容される塩」は、過剰な毒性又は発癌性がなく、そして好ましくは刺激、アレルギー反応又は他の障害又は合併症を引き起こさずに、ヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適している、酸又は塩基の塩である。そのような塩は、アミンのような塩基性残基の無機及び有機酸塩を、さらにカルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩又は有機塩も包含する。
具体的な薬学的に許容される塩は、これらに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマール酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここにおいてｎは０〜４である）などのような酸の塩を包含する。
同様に、薬学的に許容されるカチオンは、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを包含する。
当業者は、「Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985)」に例示されているものを含んで、本明細書で提供される化合物について更なる薬学的に許容される塩を認識できるであろう。一般に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基性又は酸性残基を含有している親化合物から標準的な化学方法で合成することができる。すなわち、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、化学量論的な量の適切な塩基又は酸と、水、有機溶媒又はこの２つの混合物（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が好ましい）中で反応させることによって、製造することができる。
本明細書で提供される各々の化合物は、必要とするものではないが、溶媒和物（例えば、水和物）又は非共有結合錯体として製剤化することができる。更に、各種の結晶形態及び多形体も本発明の範囲内である。本明細書では、本明細書で提供される化合物のプロドラッグも提供する。
「プロドラッグ」は、本明細書で提供される化合物の構造的な要求を十分に充足していないが、患者への投与に続いて、インビボで改変されて、本明細書で提供される化合物を生成する。例えば、プロドラッグは、本明細書で提供される化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基が、哺乳動物対象に投与したときに、開裂して遊離のヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基をそれぞれ形成する何れかの基と結合している、化合物を包含する。プロドラッグの例は、これらに限定されないが、本明細書で提供される化合物にあるアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、リン酸及び安息香酸誘導体を包含する。本明細書で提供される化合物のプロドラッグは、改変がインビトロで開裂されて親化合物を生成するような方法で、化合物に存在する官能基を改変することによって製造することができる。
本明細書で使用される「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素を示す。アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル又は３−メチルペンチルのような、１〜８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び１〜４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を有する基を包含する。
「Ｃ０−Ｃ４アルキル」は、単共有結合（Ｃ０）又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキレン基を示し；「Ｃ０−Ｃ６アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を示し；「Ｃ０−Ｃ８アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキレン基を示す。
場合によっては、アルキル基の置換基は、１個又はそれ以上のヒドロキシ基で置換されているＣ１−Ｃ４アルキル基を示す「Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル」、及び１個又はそれ以上の−ＮＨ２−基で置換されているＣ１−Ｃ４アルキル基を示す「Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル」という用語として、示される。
「アルキレン」は、上記で定義された２価のアルキル基を示す。Ｃ１−Ｃ４アルキレンは、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキレン基である。
「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖のアルケン基を示し、これは少なくとも１つの不飽和の炭素−炭素の二重結合を含んでいる。アルケニル基は、エテニル、アリル又はイソプロペニルのような、それぞれ２〜８個、２〜６個又は２〜４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びＣ２−Ｃ４アルケニル基を包含する。
「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖のアルキン基を示し、これは少なくとも１つが三重結合である、１つ又はそれ以上の不飽和炭素−炭素重結合を有している。アルキニル基は、それぞれ２〜８個、２〜６個又は２〜４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル及びＣ２−Ｃ４アルキニル基を包含する。
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、更にこれらの部分飽和変異体のような、環員原子が炭素である飽和又は部分飽和の環状基である。ある特定のシクロヘキシル基は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルで、この環は３〜８個の環員原子を有し、その全てが炭素である。「（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基を介して結合するＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である。
本明細書で使用される「アルコキシ」は、酸素架橋で結合するアルキル基を意味する。アルコキシ基は、それぞれ１〜６個又は１〜４個の炭素原子を有する、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基を包含する。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、へキソキシ、２−へキソキシ、３−へキソキシ及び３−メチルペントキシが、代表的なアルコキシ基である。
「アルキルチオ」は、硫黄架橋を介して結合する上記のアルキル基を示す。
「アルキルスルフィニル」は、硫黄原子が結合点である、式：−（ＳＯ）−アルキルの基を示す。アルキルスルフィニル基は、それぞれ１〜６個又は１〜４個の炭素原子を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル及びＣ１−Ｃ４アルキルスルフィニル基を包含する。
「アルキルスルホニル」は、硫黄原子が結合点である、式：−（ＳＯ２）−アルキルの基を示す。アルキルスルホニル基は、それぞれ１〜６個又は１〜４個の炭素原子を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル基を包含する。Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニルは、少なくとも１個のハロゲンで置換されている１〜４個の炭素原子のアルキルスルホニル（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）である。「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基を介して結合するＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基である。「（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル」は、硫黄原子が結合点である、式：−（ＳＯ２）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）の基を示す。
「アルカノイル」という用語は、ケト基の炭素を介して結合する、アシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を示す。アルカノイル基は、それぞれ２〜８個、２〜６個又は２〜４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル及びＣ２−Ｃ４アルカノイル基を包含する。「Ｃ１アルカノイル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈを示し、（Ｃ２−Ｃ８アルカノイル）と共に「Ｃ１−Ｃ８アルカノイル」という用語に包含される。エタノイルは、Ｃ２アルカノイルである。
「ハロアルカノイル」基（例えば、Ｃ１−Ｃ２ハロアルカノイル）は、アルキル部分の１つ又はそれ以上の水素が、対応する数のそれぞれ独立して選ばれたハロゲンで置き換えられているアルカノイル基である。
「アルカノン」は、炭素原子が直鎖又は分枝鎖アルキルに配置している、ケトン基である。「Ｃ３−Ｃ８アルカノン」、「Ｃ３−Ｃ６アルカノン」及び「Ｃ３−Ｃ４アルカノン」は、それぞれ３〜８個、３〜６個又は３〜４個の炭素原子を有するアルカノンを示す。Ｃ３アルカノンは、式：−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３を有している。
同様に、「アルキルエーテル」は、直鎖又は分枝鎖のエーテル置換基である。アルキルエーテル基は、それぞれ２〜８個、２〜６個又は２〜４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及びＣ２−Ｃ４アルキルエーテル基を包含する。Ｃ３アルキルエーテルは、式：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を有している。
「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合する、アルコキシ（すなわち、一般式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有している基）を示す。アルコキシカルボニル基は、基のアルキル部分に、それぞれ１〜８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６及びＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基を包含する。「Ｃ１アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３を示す。
本明細書で用いる「アルカノイルオキシ」は、酸素架橋を介して結合する、アルカノイル（すなわち、一般式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有している基）を示す。アルカノイルオキシ基は、それぞれ２〜８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６及びＣ２−Ｃ４アルカイルオキシ基を包含する。「Ｃ２アルカイルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を示す。
「アルキルアミノ」は、一般構造：−ＮＨ−アルキル又は−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する２級又は３級のアミンであり、ここにおいて各々のアルキルは、アルキル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキル基から、それぞれ独立して選ばれる。このような基は、例えば、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基（各々のＣ１−Ｃ８アルキルは、同一でも異なっていてもよい）を、更にモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基も包含する。
「アルキルアミノアルキル」は、アルキレン基を介して結合するアルキルアミノ基（すなわち、一般構造：−アルキレン−ＮＨ−アルキル又は−アルキレン−Ｎ（アルキル）（アルキル）を示し、ここでは各々のアルキルは、アルキル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキル基から、それぞれ独立して選ばれる。アルキルアミノアルキル基は、例えばモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ１−Ｃ８アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキルを包含する。「モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を介して結合している、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示す。以下のものは代表的なアルキルアミノアルキル基である。
Figure 2008536950
「アルキルアミノ」及び「アルキルアミノアルキル」という用語中で用いる「アルキル」の定義が、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキル（例えば、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル）を包含するので、他のアルキル含有基で用いる「アルキル」の定義と異なっていることは明瞭であろう。
「アミノカルボニル」という用語は、アミド基（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）を示す。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル」は、水素の一方又は両方が、それぞれ独立して選ばれたＣ１−Ｃ６アルキル基で置き換えられ、そして単共有結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基を介して結合しているアミノカルボニル基を示す。
「アミノスルホニル」という用語は、スルホンアミド基（すなわち、−ＳＯ２ＮＨ２）を示す。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル」は、水素の一方又は両方が、それぞれ独立して選ばれたＣ１−Ｃ６アルキル基で置き換えられ、そして単共有結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基を介して結合しているアミノスルホニル基を示す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
「ハロアルキル」は、それぞれ独立して選ばれた１個又はそれ以上のハロゲンで置換されているアルキル基である（例えば、「Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル」基は、１〜８個の炭素原子を有し、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」基は、１〜６個の炭素原子を有する）。ハロアルキル基の例は、これらに限定されないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロエチル；及び１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルを包含する。代表的なハロアルキル基は、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。
「ハロアルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合した上記で定義したようなハロアルキル基を示す。「Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ」基は、１〜８個の炭素原子を有する。
２つの文字又は数字の間にないダッシュ（「−」」は、置換基の結合点を示すために用いる。例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。
「炭素環」は、１〜３個の縮合、懸吊又はスピロの環を有し、それぞれは、炭素原子のみを有している。一般に、単一の環を有している炭素環は、３〜８個の環員原子を含有している（すなわち、Ｃ３−Ｃ８炭素環）；４又は５〜７個の環員原子を有する環（すなわち、Ｃ４−Ｃ７炭素環又はＣ５−Ｃ７炭素環）が、ある特定の態様で挙げられている。縮合、懸吊又はスピロの環からなる炭素環は、一般に９〜１４個の環員原子を含有している。炭素環は、指示されたような多種の置換基で置換されていてもよい。他に特に規定がなければ、炭素環は、シクロアルキル基（すなわち、上記のように各々の環は、飽和又は部分飽和されている）又はアリール基（すなわち、基の中の少なくとも１つの環が、芳香族である）であってもよい。代表的な芳香族炭素環は、フェニル、ナフチル及びビフェニルである。ある特定の態様では、炭素環が、フェニル及びＣ３−Ｃ８シクロアルキル基のような、単一の環を有していることが好ましい。
「複素環」（本明細書では「複素環基」とも表す）は、少なくとも１つが複素環（すなわち、環員原子の１つ又はそれ以上が、酸素、硫黄及び窒素からそれぞれ独立して選ばれるヘテロ原子で、残りの館員原子が炭素である）である、１〜３個の縮合、懸吊又はスピロの環を有している。典型的な複素環は、１、２，３又は４個のヘテロ原子からなり、ある特定の態様では、各々の複素環は、環当たり１又は２個のヘテロ原子を有している。各々の複素環は、一般に３〜８個の環員原子を含有しており（４又は５〜７個の環員原子を有する環が、ある特定の態様で挙げられている）、そして縮合、懸吊又はスピロの環を含む複素環は一般に、９〜１４個の環員原子を含有している。ある複素環は、環員原子として硫黄原子を含み、ある特定の態様では、この硫黄原子がＳＯ又はＳＯ２に酸化されている。複素環は指示されるような多種の置換基で置換されていてもよい。ある複素環は、４〜１０員又は５〜１０員で、１又は２個の環を含み、ある特定の態様では、そのような複素環は単環性（例えば、４〜８員、５〜８員、５〜７員、５又は６員）であり、他の態様ではそのような複素環は、９〜１０員の２環性複素環である。
ある特定の複素環は、５〜１０員のヘテロアリール（これは単環性であっても２環性であってもよい）又は６員のヘテロアリール（例えば、ピリジル又はピリミジル）のような、ヘテロアリール基（すなわち、基の中の少なくとも１つの環が、芳香族である）である。他の複素環は、ヘテロシクロアルキル基である。ある特定の複素環は、指示されているように、例えば「（６員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル」及び「４〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル」という用語によって、単共有結合又はアルキレン基を介して結合することができる。何れの複素環も架橋できるが、必ずしも必要とするものではない。「架橋」している複素環は、隣接していない環員原子（一般に、炭素原子）の間にアルキレン（例えば、メチレン又はエチレン）連結を含んでいる。以下のものが代表的な架橋複素環である。
Figure 2008536950
非架橋の環は、隣接していない環員原子の間での連結が欠落している。
本明細書で用いられる「置換基」は、対象となる分子中の原子に共有結合する分子の残基を示す。例えば、「環置換基」は、環員である原子（炭素、又は窒素原子のような）に共有結合する、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は本明細書で論じられているその他の基のような、残基であってよい。
「置換」という用語は、指定された原子の価数が過剰にならないように、そして置換によって安定な化合物（単離でき、特定化され、そして生物学的活性をテストできる化合物）をもたらすように、分子構造中の水素原子を上記のような置換基で置き換えることを示す。
「置換されていてもよい」基は、非置換であるか、又は水素以外で、１つ又はそれ以上の可能な位置、一般に１、２、３、４又は５位が、１つ又はそれ以上の適切な基（同一でも異なっていてもよい）で置換されている。置換されていてもよいは、「０〜Ｘ個の置換基で置換されている」という語句でも示され、ここではＸが、置換可能な最大数である。ある特定の置換されていてもよい基は、０〜２、３又は４個の選択された置換基で置換されている（すなわち、非置換であるか、又は指示された最大数以内の置換基で置換されている）。
本明細書で用いられる「ＣＢ１」は、「Hoeche et al. (1991) New Bio. 3(9):880-85」に報告されているヒトのカンナビノイド受容体を、更にその対立遺伝子多型及び他の種で発見されたその相同体を示す。
「ＣＢ１拮抗薬」は、ＣＢ１が介在するシグナル伝達を検出可能な程阻害する化合物である。このような阻害は、実施例６４に提供している、代表的な作動薬誘導のＧＴＰ結合アッセイを用いて測定することができる。好ましいＣＢ１拮抗薬は、このアッセイにおいて、２μＭ以下、より好ましくは１μＭ以下、更により好ましくは５００ｎＭ以下又は１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有している。ある特定の態様では、ＣＢ１拮抗薬は、ＣＢ１に対して特異的である（すなわち、主に抹消カンナビノイド受容体ＣＢ２を用いて行う同様なアッセイにおけるＩＣ５０値が、２μＭ以上であり、及び／又はＩＣ５０比（ＣＢ２／ＣＢ１）が、少なくとも１０、好ましくは１００、そしてより好ましくは少なくとも１０００である）。ＣＢ１拮抗薬は、最小の作動薬活性を有していることが好ましい（すなわち、作動薬ＣＰ５５，９４０のあるＥＣ５０値によって誘発される増加の５％以下である、ＣＢ１の基礎活性における増加を減少させ、そしてより好ましくは、実施例６４に記載されているアッセイにおいて検出可能な程の作動活性を有していない）。本明細書に記載されるように用いられるＣＢ１拮抗薬は、一般に非毒性である。ＣＢ１拮抗薬は、中性拮抗薬（neutral antagonist）及び逆作動薬（inverse antagonist）を包含する。
ＣＢ１の「中性拮抗薬（neutral antagonist）」は、ＣＢ１におけるＣＢ１作動薬（例えば、エンドカンナビノイド）の活性を阻害するが、受容体の基礎活性を有意に変えない（すなわち、作動薬の非存在下で行う、実施例６４に記載のようなＧＴＰ結合アッセイにおいて、ＣＢ１活性が１０％以上、より好ましくは５％以上、さらに好ましくは２％以上減少させず、最も好ましくは活性を検出可能な程に減少させない）。中性拮抗薬は、作動薬のＣＢ１との結合も阻害するが、必ずしも必要とするものではない。
ＣＢ１の逆作動薬（inverse antagonist）は、ＣＢ１の活性を、活性化濃度の作動薬が存在しないときのＣＢ１の基礎活性レベル以下に減少させる化合物である。逆作動薬は、ＶＢ１における作動薬の活性も阻害でき、及び／又はＣＢ１作動薬が、ＣＢ１に結合することも阻害できる。ＣＢ１作動薬が、ＣＢ１に結合することを阻害する化合物の能力は、実施例６３に示されている放射性リガンド結合アッセイのような、結合アッセイによって測定することができる。逆作動薬によって生じる、ＣＢ１の基礎活性の減少は、実施例６４のアッセイのような、ＧＴＰ結合アッセイから確認することができる。
「非競合的なＣＢ１拮抗薬」は、（１）ＣＢ１作動薬（例えば、ＣＰ５５，９４０）がＣＢ１に結合することを、１０μＭ以下の拮抗薬濃度で、検出可能な程阻害しない、そして（２）作動薬によって誘発される最大の機能応答を減少させる、ＣＢ１拮抗薬である。この２つの条件を満たす化合物を、本明細書で提供しているアッセイを用いて同定することができる。このような化合物は一般に、実施例６３に記載の競合結合アッセイにおいて、検出可能な活性を示さない。機能アッセイにおいて、非競合的なＣＢ１拮抗薬は、作動薬のＥＤ５０値を変化させずに、作動薬によって誘発された最大の機能応答を、濃度依存的に減少する。非競合的ＣＢ１拮抗薬による機能活性の抑制は、作動薬の濃度を増加させても回復させることができない（すなわち、拮抗薬活性は回復できない）。
「治療有効量」（又は用量）は、患者に投与することによって、認識可能な患者の利益（例えば、治療している症状から検出可能な緩和をもたらす）をもたらす量である。このような緩和は、依存症又は食欲障害の１つ又はそれ以上の症状の軽減、又は減量の促進を含む、適切な基準を用いて検出できる。食欲抑制の場合は、治療有効量は、患者の報告又は実際の食糧摂取量を用いて評価したような、患者の食欲を減少させるのに十分な量である。このような量を、本明細書では「食欲を減少させる量」とする。治療有効量又は用量は一般に、体液（血液、血漿、血清、ＣＳＦ、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙又は尿）中に、ＣＢ１介在のシグナル伝達の検出可能な変化（本明細書で提供されているアッセイを用いて）をもたらすのに十分な化合物濃度をもたらす。認識可能な患者の利益は、単回用量の投与後に現れるか、又は化合物を投与するための使用説明書により、所定の投与計画に従った治療有効量の頻回投与に引き続いて現れ始めるであろう。
「患者」は、本明細書で提供される化合物で治療される何れかの個体である。患者は、ヒトを、更にペット（例えば、イヌ及びネコ）及び家畜のようなその他の動物も包含する。患者は、ＣＢ１調節に応答する疾患の１つ又はそれ以上の症状に悩んでいるか、又はこのような症状がなく（すなわち、治療は、このような症状の発症の危険性があると思われる患者における予防であってもよい）てもよい。
（置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬）
上記のように、本発明は、食欲障害、肥満及び嗜癖障害の治療を含む、多種の状況下において使用することができる、置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬を提供する。このような化合物は、インビトロのアッセイ（例えば、ＣＢ１活性のアッセイ）において、ＣＢ１の検出及び局在化のためのプローブとして、及び非競合的ＣＢ１拮抗薬を含む、その他のＣＢ１拮抗薬を同定するアッセイにおいても使用することができる。
式Ｉ〜ＶＩＩのある特定の置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬において、可変基は次の通りである。
（Ａ、Ｂ及びＣ）
式Ｉ及びＶＩのある特定の置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬では、可変基「Ｃ」が、Ｎである。式Ｉのある特定のそのような化合物では、ＡがＣＲ１であって、ＢがＮであり；他のそのような化合物では、ＡがＮであって、ＢがＣＲ１であり；更なる化合物では、Ａ及びＢの両方が、Ｎであるか；又はＡ及びＢの両方が、ＣＲ１である。
従って、式Ｉ（及び、他に特に規定がなければ、本明細書で挙げれれているその他の式）は、以下の核の構造の何れかである化合物を包含する。
Figure 2008536950
式Ｉ及びＶＩの更なる置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬では、可変基「Ｃ」が、ＣＲ１である。従って、式Ｉ（及び、他に特に規定がなければ、本明細書で提供されているその他の式）は、以下の核の構造の何れかである化合物を包含する：
Figure 2008536950
代表的なＲ１基は、例えば、（ｉ）水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、及びＣ−Ｃ４アルカノイル、及び（ｉｉ）非置換であるか、又はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ又は４〜７員のヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１−Ｃ４アルコキシを包含し、ある特定の態様では、各々のＲ１が、水素、ブロモ、クロロ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、メチルアミノ又はエチルアミノであり、更なるそのような態様では、各々のＲ１が、水素、ブロモ、クロロ、シアノ、メチル又はエチルである。
式ＶＩのある特定のピリジンでは、Ｃが、窒素であり、そしてＢが、ＣＨ、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されている炭素である。
「Ａ」又は「Ｃ」位置にあるＲ１基はまた、Ｒ２又はＲ９と一緒になって、置換されていてもよい、縮合の炭素環又は複素環を形成する。このようなある化合物は、式ＶＩＩＩ又はＶＩＩＩａを満足する。
Figure 2008536950
（式中、
ｑは、０又は１であり；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＮＨ又はＣＨ２であり；
Ｒ１５は、好ましくは、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる、０〜３個の置換基を示し；
残りの可変基は、上記の通りである。）
（Ａｒ１及びＡｒ２）
本明細書で提供されるある特定の置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬では、Ａｒ１及びＡｒ２が、上記のようなＲＡからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、５〜７員の炭素環及び複素環からそれぞれ独立して選ばれる。ある特定の態様では、Ａｒ１及びＡｒ２のうちの少なくとも１つが、芳香族であり、更なる態様では、Ａｒ１及びＡｒ２のうちの少なくとも１つが、複素環である。
代表的なＡｒ１基は、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモ又はフルオロ）、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ４アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基（例えば、０、１、２又は３個の置換基）、又は１個又は２個の置換基で置換されている、フェニル及びピリジル（例えば、ピリジン−４−イル）を包含する。あるこのようなＡｒ１基は、１個又は２個のハロゲンで置換されている（例えば、２−クロロ−ピリジン−４−イル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル又は２，４−ジクロロフェニル）。
更なる代表的なＡｒ１基は、上記のように置換されていてもよい、そして好ましくは、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモ又はフルオロ）、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ４アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）及びヘテロシクロアルキル基（例えば、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はチオモルホリンニルのような、６員のヘテロシクロアルキル基）を包含する。あるそのような化合物では、Ａｒ１が、置換されていてもよい、モルホリニル又はチオモルホリンニルである。
代表的なＡｒ２基は、（ｉ）クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ４アルカノイル；及び（ｉｉ）非置換であるか、又はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ又は４〜７員のヘテロシクロアルキルで置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；から、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基（例えば、１又は２個の置換基）で置換されている、フェニル、ピロリル及びピリジルを包含する。あるこのようなＡｒ２基は、１個又はそれ以上のハロゲンで置換されている（例えば、２−クロロ−ピリジン−４−イル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル又は２，４−ジクロロフェニル）。ある化合物では、Ａｒ１及びＡｒ２の両方が、４−フルオロフェニル又は４−クロロフェニルである。
更なる代表的なＡｒ２基は、（ｉ）クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ４アルカノイル；及び（ｉｉ）非置換であるか、又はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ又は４〜７員のヘテロシクロアルキルで置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；で置換されていてもよい、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）及び６員のヘテロシクロアルキル（例えば、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はチオモルホリンニル）のような、ヘテロシクロアルキル基を包含する。あるそのような化合物では、Ａｒ２が、置換されていてもよい、モルホリニル又はチオモルホリニルである。
（Ｘ、Ｙ及びＺ）
上記式のある特定の置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬では、Ｘが、Ｎ（Ｒ２）であるか、ＸがＣ（Ｒ９）（Ｒ１０）であるか、又はＸがＯである。このようなある特定の化合物は、以下の副式Ａ〜ＥＪを満足する。
Figure 2008536950
Figure 2008536950
Figure 2008536950
Figure 2008536950
Figure 2008536950
Figure 2008536950
上記の副式Ａ〜ＥＪにおいて、可変基は以下を除いて、式Ｉ〜ＶＩＩの何れかについて上記で定義した通りである。
Figure 2008536950
で表される結合は、一重結合又は二重結合を示す。
Ｅ、Ｆ及びＧは、Ｎ及びＣＲ１４からそれぞれ独立して選ばれる。
Ｑは、ＮＲ５、Ｏ又はＳＯｍであり（ここにおいて、ｍは、０、１又は２である）、ある特定の態様では、Ｑは、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、Ｏ又はＮＨである。
Ｚは、Ｏ（Ｒ３）又はＮ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、ある特定の態様では、Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。
各々のｎは、それぞれ独立して、０、１又は２であり、ある態様では、少なくとも１つのｎは、０である。
ｐは、０又は１である。
ｒは、１、２、３又は４である。
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル又はＣ１−Ｃ６アルカノイルである。ある特定の化合物では、Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルカノイルである。他のこのような化合物では、Ｒ２が、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
Ｒ３は、（ｉ）水素であるか；又は（ｉｉ）ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル又は（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルである。ある特定の化合物では、Ｒ３が、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
Ｒ４は、（ｉ）水素であるか；又は（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである。
Ｒ５は、（ｉ）水素、シアノ又はアミノカルボニルであるか；又は（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである。ある特定の化合物では、Ｒ５が、（ｉ）水素又はシアノであるか；又は（ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又は（５若しくは６員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキルである。
Ｒ１１は、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、及びＲ５と一緒になって、５〜８員のヘテロシクロアルキルから、選ばれる、０、１又は２個の置換基を示すか；又は、Ｒ１１は、一緒になって、Ｃ１−Ｃ２アルキレン架橋を形成する２個の置換基を示す。ある特定の態様では、Ｒ１１は、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる、０、１又は２個の置換基を示す。
Ｒ１２及びＲ１３に関しては、
Ｒ１２は、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、又は（５〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ２アルキルであり、そして
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル及びＣ１−Ｃ４アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる、０〜３個の置換基を示すか、又は
Ｒ１２及びＲ１３は一緒になって、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、５〜７員の縮合又はスピロの複素環を形成する。
各々のＲ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、及び（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｒ１６は、クロロ、フルオロ又はメチルである。
Ｒ１７は、（ｉ）クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル又はＣ１−Ｃ４アルカノイルであるか；又は（ｉｉ）非置換であるか、又はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルで置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルコキシである。
Ｒ１８は、存在しないか、又はクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから、選ばれる１個の置換基を示す。
Ｒ２０及びＲ２１のうちの１つは、Ｒ２２又はＲ２３と一緒になって、メチレン又はエチレン架橋を形成し、そして架橋を形成しないＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３と指定された可変基は、水素である。あるこのような化合物では、
Figure 2008536950
で指定される基は、
Figure 2008536950
で表される基である。
Ｒ２５は、（ｉ）水素であるか；又は（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである。ある態様では、Ｒ２５は、水素以外である。
Ｗで示される環は、（ｉ）オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；及び（ｉｉ）ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、ピリジル、ピリミジル及びフェニル；から、それぞれ独立して選ばれる０〜５個の置換基で置換されている、４〜８員の複素環である。
Ｖで示される環は、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜８員の炭素環又は複素環である。ある特定の態様では、Ｖで示される環は、フェニル又はピリジルである。更なる態様では、Ｖで示される環は、上記のように置換されていてもよい、複素環である。
Ａｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、５員のヘテロアリールである。
本明細書で提供される式及び副式の、ある特定の置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬では、可変基は以下の限定の１つ又はそれ以上を満足する。
（ｉ）Ａｒ１及びＡｒ２のうちの少なくとも１つは、ＲＡからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、フェニル、ナフチル又は５〜１０員のヘテロアリールであり；
（ｉｉ）Ａｒ１及び／又はＡｒ２は、フェニルではなく；
（ｉｉｉ）Ａｒ１及び／Ａｒ２は、４−フルオロフェニルであるか、又はＡｒ１及び／Ａｒ２は、４−クロロフェニルであり；
（ｉｖ）Ａｒ１は、２−クロロ−ピリジン−４−イルであり；
（ｖ）Ａｒ１及び／又はＡｒ２は、ナフチル又は９若しくは１０員の２環性複素環であり；
（ｖｉ）Ｘは、Ｏ又はＮ（Ｒ２）であり；
（ｖｉｉ）Ｘは、Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｚは、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、そしてＲ９及びＲ４は一緒になって、４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；
（ｖｉｉｉ）Ｚは、水素ではなく；
（ｉｘ）１つのＲＡは、単結合又はメチレンを介して結合する複素環であり；
（ｘ）Ｒ１は、水素、ブロモ、クロロ、シアノ、アミノ、メチル、メチルアミノ又はエチルアミノであり；
（ｘｉ）Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
（ｘｉｉ）Ｒ１又はＲ２は、アミノカルボニル、モノ若しくはジアルキルアミノカルボニル、又はアミド架橋を介して結合するヘテロシクロアルキルであり；
（ｘｉｉｉ）Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、アルキル、オキソ又はアルコキシで置換されていてもよい、６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
（ｘｉｖ）Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルエーテル、アミノカルボニル、モノ若しくはジアルキルアミノカルボニル、モノ若しくはジアルキルアミノ、又はＲ５若しくはＲ６と一緒になって、炭素環又は複素環を形成し；
（ｘｖ）Ｒ２及びＲ４は、一緒になって架橋複素環を形成し；
（ｘｖｉ）Ｒ３は、ヘテロシクロアルキル又はフェニルではなく；
（ｘｖｉｉ）Ｒ４は、Ｒ２及びＲ５と一緒になって、縮合の２環性複素環を形成し；
（ｘｖｉｉｉ）Ｒ９及びＲ４は、一緒になって、架橋の炭素環又は複素環を形成し；
（ｘｉｘ）Ｒ６は、Ｒ２又はＲＢと一緒になって、環を形成し；
（ｘｘ）Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つは、水素ではなく；
（ｘｘｉ）Ｒ７は、水素又はアミノカルボニルであり、そしてＲ８は、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ又はＣ１−Ｃ６アルカノイルアミノであり；
（ｘｘｉｉ）Ｒ７及びＲ８は一緒になって、置換されていてもよい５〜７員の複素環を形成し；
（ｘｘｉｉｉ）Ｙは、ＲＢで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
（ｘｘｉｖ）Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンであり；及び／又は
（ｘｘｖ）Ｂ及びＣは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されている、Ｎ、ＣＨ又は炭素である。
本明細書で提供される代表的な化合物は、以下の実施例に具体的に記載されている化合物を包含するが、これらに限定されるものではない。本明細書で挙げられている具体的な化合物は、代表例に過ぎず、そして本発明の範囲を限定するように意図されていないということは明らかであろう。更に、上記のように、本発明の全ての化合物は、遊離の酸又は塩基として又は薬学的に許容される塩として存在しうる。
上記のように、本明細書で提供される化合物は、ＣＢ１拮抗薬である。このような化合物のあるものは、非競合的なＣＢ１拮抗薬である。更に、あるいは、本明細書で提供される化合物のあるものは、ＣＢ１特異性を示す。ＣＢ１拮抗薬活性は、本明細書の実施例６４に記載のアッセイのような、作動薬導入のＧＴＰ結合アッセイを用いて確認することができる。このようなアッセイは、ＣＢ１作動薬導入のＧＴＰ上で、テスト化合物がＣＢ１に結合する効果を測定するために、ＣＢ１含有の細胞膜調合液（例えば、組み換え技術よってＣＢ１を発現する昆虫細胞の膜調合液）を使用する。すなわち、ＣＢ１を含有している第１細胞膜調合液を、（ｉ）標識されたＧＴＰ；（ｉｉ）ＣＢ１作動薬；及び（ｉｉｉ）テスト化合物に接触させて、テスト膜調合液を調製する。同時に又は別に、ＣＢ１を含有している第２細胞膜調合液を、（ｉ）標識されたＧＴＰ；及び（ｉｉ）ＣＢ１作動薬に接触させて、対照膜調合液を調製する。標識されたＧＴＰは、ＧＴＰγ３５Ｓが好ましく、代表的なＣＢ１作動薬は、ＣＰ５５，９４０である。このような接触は、実施例６４に記載の条件のような、ＧＴＰがＣＢ１に結合するのに適切な条件の下で実施される。用いられる標識されたＧＴＰ及びＣＢ１作動薬の濃度は、通常、ＣＢ１作動薬が存在する膜調合液に結合する標識されたＧＴＰの量を検出可能な程増大させるのに十分な濃度である。このような濃度は、ルーチンな実験によって決定でき；代表的な適切濃度は、実施例６４に提供されている。一般に、テスト化合物の濃度範囲（例えば、１０−１０〜１０−５Ｍの範囲）が、用いられる。
ＧＴＰが膜調合液に結合するのを可能にする十分な接触（例えば、培養）の後、結合した標識されたＧＴＰの量に対応する（を示す）シグナルを検出する（通常、結合しなかった標識ＧＴＰが、洗浄工程で最初に除去される）。すなわち、同時に又は別に、（ｉ）テスト膜調合液の結合した標識ＧＴＰの量を示すテストシグナルを検出し；そして（ｉｉ）対照膜調合液の結合した標識ＧＴＰの量を示す対照シグナルを検出する。検出されたシグナルの性状は、用いた標識の型によって測定する。例えば、ＧＴＰが放射能標識されている場合、シグナル検出は、放射能減衰（例えば、液体シンチレーションスペクトロメトリーで）で測定する。次いでテスト化合物のＣＢ１拮抗薬活性を、テストシグナルを対照シグナルと比較して、測定する。対照シグナルより低いテストシグナルは、テスト化合物がＣＢ１拮抗薬であることを示している。
ある態様では、化合物が、カンナビノイド受容体特異性であることが好ましい。このことは、化合物が、１００ナノモル以上の、好ましくは１マイクロモル、より好ましくは４マイクロモル以上の親和定数で、カンナビノイド受容体のみに結合し、活性化し、又はカンナビノイド受容体以外のある受容体（好ましくはＣＢ１以外）の活性を阻害することを意味する。更に、あるいは、このような化合物は、他の細胞受容体に対するよりも、ＣＢ１に対して２００倍高い親和性を示す。このような他の非カンナビノイド細胞受容体は、ヒスタミン受容体、生物活性ペプチド受容体（ＮＰＹ Ｙ５のようなＮＰＹ受容体を包含する）、及びホルモン受容体（例えば、メラニン凝集ホルモン受容体）を包含する。このような他の受容体への結合を評価するアッセイは公知であり、米国特許第６、５６６，３６７号（実施例６７６の８２〜８３欄に、ＮＰＹ受容体結合アッセイが開示されているので、本明細書に参照として取り込まれている）；及びＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ０２／０９４７９９号（１０８〜１０９頁の実施例２に、ＭＣＨ受容体結合アッセイが開示されているので、本明細書に参照として取り込まれている）に記載のものを包含する。
種々の疾患及び障害に対する、本明細書で提供される化合物の有用性は、以下のような、当該技術分野で公知の動物疾患モデルで示すことができる。
「Colombo et al. (1998) Life Science 63:113-17」及び「Vickers and Kennett (2005) Curr. Drug. Targets 6:215-23」の食糧摂取量及び減量（ラット）、「Simiand et al. (1998) Behavioral Pharm. 9:179-181」の甘い食糧摂取量（マーモセット）、「Rowland et al. (2001) Psycopharm. 159:111-16」の食糧摂取量（ラット）、「Arnone et al. (1997) Psycopharm. 132:104-106」のサッカロース及びエタノール摂取量（マウス）、「Colombo et al. (2004) Eur. J. Pharmacol. 498:119-23」のアルコール動機付け特性（ラット）、「Serra et al. (2002) Eur. J. Pharmacol. 443:95-97」のアルコール欠乏効果（ラット）、「Rubino et al. (2000) Life Science 22:2213-29」のアヘン製剤離脱症候群（ラット）、「Chaperon et al. (1998) Psycopharm. 135:324-32」の自発運動量、位置馴化（ラット）、「Abraham et al. (1993) J. Clin. Invest. 93:776」及び「Milne and Piper (1995) Eur. J. Pharmacol. 282:243」の気管支応答性亢進（ヒツジ及びモルモット）、「Kadoi et al. (2005) British Jounal of Anaesthesia 94(5):563-68」の敗血症ショック（ラット）、「Batkai et al. (2001) Nature Medicine 7(7):827-32」の肝硬変における血管拡張（ラット）、「Tsutsumi et al. (2000) Biol. Pharm. Bull. (Japan) 23(5):657-59」の便秘（サル）、及び「Kapur (2001) J. Pathology 194(3):277-88」の慢性腸偽閉塞（齧歯類）がある。
所望により、本明細書で提供される化合物は、これらに限定されないが、経口バイオアベラビリティー（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ以下、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ以下、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ以下、更に好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ以下、更により好ましくは１ｍｇ／ｋｇ以下、最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ以下の治療有効量を可能にする程、経口で吸収されて利用され得る）、毒性（好ましい化合物は、対象に治療有効量を投与したときに毒性がない）、副作用（好ましい化合物は、化合物の治療有効量を対象に投与したときに、プラセーボと比較しうる副作用を生じる）、血清タンパク質結合性並びにインビトロ及びインビボ半減期（好ましい化合物は、１日４回投与（Ｑ．Ｉ．Ｄ．）、好ましくは１日３回投与（Ｔ．Ｉ．Ｄ．）、より好ましくは１日２回投与（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）、そして最も好ましくは１日１回投与を可能にするインビボ半減期を示す）を包含する、幾つかの薬理学的特性を評価することができる。更に、血液脳関門の差別的な貫通も望ましい。当該技術分野で公知のルーチンなアッセイを、これらの特性を判断するために用いて、特定の使用のために優れた化合物を同定することができる。
例えば、バイオアベイラビリティーを予測するために用いられるアッセイは、Ｃａｃｏ−２細胞単層を包含する、ヒト腸細胞単層を横切る移送を包含する。化合物のヒトにおける血液脳関門の貫通は、化合物を投与した（例えば、静脈内に）実験動物における、化合物の脳内レベルから予想できる。血清タンパク質結合性は、アルブミン結合アッセイから予想できる。化合物の半減期は、化合物の頻回投与に対して反比例する。化合物のインビトロの半減期は、本明細書に記載されているような、ミクロソームの半減期アッセイから予測できる。
上記のように、本明細書で提供される好ましい化合物は、非毒性である。一般に、本明細書で用いられる「非毒性」という用語は、相対的な意味で理解されるべきであり、そして米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認されたか、又は確立された基準を保持して、ＦＤＡによって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認される可能性がある、何れかの物質を示すように意図されている。更に、非常に好ましい非毒性の化合物は通常、以下の基準：（１）細胞のＡＴＰ産生を実質的に阻害しない；（２）心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない；（３）実質的に肝臓肥大を起こさない；又は（４）実質的に肝臓酵素を放出しない：のうちの１つ又はそれ以上を満足する。
本明細書で用いられる、細胞のＡＴＰ産生を実質的に阻害しない化合物は、本明細書の実施例６６に述べられている基準を満たす化合物である。すなわち、１００μＭの当該化合物で実施例６６に記載のように処理された細胞は、処理されていない細胞で測定されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％のＡＴＰレベルを示す。非常に好ましい態様では、このような細胞は、処理されていない細胞で測定されたＡＴＰレベルの少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示す。
心臓のＱＴ間隔を実質的に延長しない化合物は、化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度をもたらす用量を投与されたモルモット、ミニブタ又はイヌにおいて、心臓のＱＴ間隔の統計的に有意な延長（心電図で確認して）をもたらさない化合物である。ある好ましい態様では、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの非経口又は経口投与は、心臓のＱＴ間隔の統計的に有意な延長をもたらさない。「統計的に有意な」は、スチューデントＴ検定のような、統計的有意性の標準的なパラメーターアッセイを用いて測定して、ｐ＜０．１レベル又はより好ましくはｐ＜０．０５レベルの有意性で、対照とは異なる結果を意味する。
実験齧歯類（例えば、マウス又はラット）に、化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生じる用量を５〜１０日間連日投与して、体重に対する肝重量の比が、対応対照に対して１００％以下の増加であるならば、化合物は実質的に肝肥大を起こさない。非常に好ましい態様では、このような用量は、対応対照に対して７５％又は５０％以上の肝肥大を起こさない。非齧歯哺乳類（例えば、イヌ）を用いると、このような用量では、体重に対する肝重量の比を、対応非治療対照に対して５０％以上増加させない、好ましくは２５％以下、より好ましくは１０％以下である。このようなアッセイでの好ましい用量は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの非経口又は経口投与を包含する。
同様に、実験齧歯類において、化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生じる最小用量の２倍を投与しても、対応の偽治療対照に対して１００％以上、ＡＬＴ、ＬＤＨ又はＡＳＴの血清レベルを上昇させなければ、化合物は肝臓酵素の放出を実質的に促進しない。非常に好ましい態様では、このような用量は、対応の対照に対して７５％又は５０％以上血清レベルを上昇させない。また、インビトロの肝細胞アッセイにおいて、化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい濃度（インビトロで肝細胞に接触させて培養する培地又はその他の当該溶液中）が、対応の非処理対照細胞の培地で認められるベースラインより多く、このような肝臓酵素の培地への検出可能な放出を引き起こさないならば、化合物は肝臓酵素の放出を実質的に促進しない。非常に好ましい態様では、このような化合物濃度が、化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値の５倍、そして好ましくは１０倍で、ベースラインレベル以上に、このような肝臓酵素の培地への検出可能な放出がない。
他の態様では、ある好ましい化合物は、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性又はＣＹＰ３Ａ４活性のような、ミクロソームチトクロームＰ４５０酵素活性を、化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい濃度では阻害することも、誘発することもない。
ある好ましい化合物は、化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい濃度で、染色体異常を誘発しない（例えば、マウス赤血球前駆体細胞の微小核アッセイ、エームス微小核アッセイ、らせん微小核アッセイ等を用いて測定して）。他の態様では、ある好ましい化合物は、そのような濃度で、姉妹染色分体交換（例えば、チャイニーズハムスターの卵巣細胞で）を誘発しない。
検出を目的として、以下により詳細に検討するように、本明細書で提供される化合物は、同位体標識又は放射性標識することができる。例えば、このような化合物は、天然で通常見出される原子量又は質量数と異なる、原子量又は質量数を有している同じ元素の原子で置き換えた、１つ又はそれ以上の原子を有している。本明細書で提供される化合物に存在させることができる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重同位体での置換は、より高い代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増大、又は必要用量の減少）をもたらす治療上の利益を提供するので、ある状況下では好ましい。
（置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬の製造）
本明細書で提供される化合物は一般に、標準的な合成方法を用いて製造することができる。一般に、出発物質は、「Sigma-Aldrich Corp. (St. Lois, MO)」のような供給業者から市販されているか、又は市販の前駆体から、確立されている手法によって合成することができる。１例として、以下のスキームの何れかに示されているものと類似の合成ルートを、合成有機化学の技術分野で公知の合成方法、又は当業者によって評価されている変法と一緒に、用いることができる。以下のスキームにある試薬及び合成的な変換を、容易に修正して更なる置換ヘテロアリールのＣＢ１拮抗薬を産生することができるということは、明らかであろう。以下のスキーム中の各可変基は、本明細書で提供される化合物の説明と一致している。
保護基が必要な場合は、任意の脱保護工程を用いることができる。「Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene」に記載のような、適当な保護基及び保護及び脱保護の手順は公知である。保護／脱保護に必要な化合物及び中間体は、容易に見い出せるであろう。
以下のスキーム及び実施例で用いられる幾つかの定義は、次のものを包含する。
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＯＣ ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＣｌ３ 重クロロホルム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
Ｈｚ ヘルツ
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ−ＣＰＢＡ ｍ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＨｚ メガヘルツ
ＭＨ＋又は（Ｍ＋１） 質量＋１
Ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
ｎ−ＢｕＬｉ Ｎ−ブチルリチウム
ＮＢＳ Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロコハク酸イミド
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
δ ケミカルシフト
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＴＬＣ プレパラティブ薄層クロマトグラフィー
ｒｔ 室温
Ｒｔ 保持時間
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
（スキーム１．式Ｉのアミノピラジンの製造）
Figure 2008536950
ａ）Ｒ２−ＮＨ−Ｙ−Ｚ、塩基、加熱；
ｂ）ＮＢＳ、ＣＨＣｌ３；
ｃ）Ａｒ２Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２ＭのＮａ２ＣＯ３、ジオキサン、加熱；
ｄ）Ａｒ１Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２ＭのＮａ２ＣＯ３、ジオキサン、加熱；
ｅ）アルキルアミン（Ｒ１Ｈ）、加熱；
スキーム１は、ＸがＮＲ２である、式Ｉの化合物の製造方法を説明する。
工程１では、ジクロロピラジン（１）を、塩基の存在下に加熱して、１級又は２級のアミンと反応させると、２−アミノ−６−クロロピラジン（２）が得られる。
工程２で（２）をブロム化すると、２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロピラジン（３）が得られる。
工程３は、アリール又はヘテロアリールボロン酸とスズキクロスカップリングを実施すると、（４）が得られる。
工程４では、（４）を更に、スズキクロスカップリング条件下で、アリールボロン酸と反応させるとジアリールピラジン（５）（すなわち、Ｒ１が水素である、式Ｉの化合物）が得られる。
ジアリールピラジン（５）は、工程５で、ブロム化することによって、４置換のピラジン（６）を更に合成することができる。
ブロモ誘導体（６）を、工程６で、アルキルアミンと反応させると、Ｒ１がアルキルアミノである式Ｉの化合物（７）が得られる。
当業者は、化合物（６）の臭素は、標準的な方法で、アリール、アルキル及びアルコキシを含む他の各種置換基に変換することができることを認識できるであろう。
所望により、Ａｒ１及びＡｒ２を導入するために、各種公知の代替えクロスカップリング方法を用いることができる。例えば、アリール又はヘテロアリールのスズ化合物を、カップリング反応で使用することができる。また、工程３又は４において、Ａｒ１又はＡｒ２としてモルホリンのような、飽和の複素環を導入するために、パラジウム触媒のアミノ化を実施することができる。
（スキーム２．式Ｉのアミノピラジンの製造）
Figure 2008536950
ａ）Ａｒ１Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２ＭのＮａ２ＣＯ３、ジオキサン、加熱；
ｂ）ＮＢＳ、ＣＨＣｌ３；
ｃ）Ａｒ２Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２ＭのＮａ２ＣＯ３、ジオキサン、加熱；
ｄ）アルキルアミン（Ｒ１Ｈ）、加熱：
スキーム２は、ブロム化の前にＡｒ１を導入するするために、工程の順序を修正した、スキーム１の変法を説明する。
（スキーム３．式Ｉのアルコキシピラジンの製造）
Figure 2008536950
ａ）ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ、水、加熱；
ｂ）ＨＯ−Ｙ−Ｚ、ＮａＨ、ＹＨＦ：
スキーム３は、Ｘが酸素で、そしてＲ１がシアノである、式Ｉの化合物の製造方法を説明する。
工程１では、ジケトン（１０）を酸性条件下でジアミノマレノニトリル（１１）で縮合させると、ジシアノピラジン（１２）が得られる。
工程２で、アルコキシドでシアノ基のうちの１つの置換を実施すると、（１３）が生成される。Ａｒ１及びＡｒ２が同じでない場合は、工程２で、クロマトグラフィーで分離しなければならない化合物の混合物が生成する。（１３）中のシアノ基を、各種の標準的な方法によって更に変化させることができるということを、当業者は認識できるであろう。
（スキーム４．Ａｒ１＝Ａｒ２である、式Ｉのアルコキシピラジンの製造）
Figure 2008536950
ａ）ＡｒＢ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２ＭのＮａ２ＣＯ３、ジオキサン、加熱；
ｂ）５０％のＨ２Ｏ２、無水マレイン酸、ＣＨＣｌ３、還流；
ｃ）ＰＯＣｌ３、加熱；
ｄ）ＨＯ−Ｙ−Ｚ、ＮａＨ、ＴＨＦ；
スキーム４は、Ｘが酸素、Ｒ１が水素、そしてＡｒ１及びＡｒ２が同じである、式Ｉの化合物の製造方法を示す。
工程１では、ジクロロピラジン（１４）のスズキカップリング反応を実施すると、ジアリールピラジン（１５）が得られる。
工程２では、標準的な手順でジアリールピラジン（１５）のＮ−オキシドが製造される。
工程３で、このＮ−オキシド（１６）をオキシ塩化リンで処理すると、クロロピラジン（１７）が得られる。
工程４で、クロロピラジン（１７）をアルコキシドと反応させると、アルコキシピラジン（１７）が得られる。
（スキーム５．式Ｉのアミノピラジンの製造）
Figure 2008536950
ａ）Ｒ２−ＮＨ−Ｙ−Ｚ、塩基、加熱；
ｂ）ＮＢＳ、ＣＨＣｌ３；
ｃ）アルキルアミン（Ｒ１Ｈ）、加熱
スキーム５では、スキーム４で得られるクロロピラジン（１７）が、スキーム１に従って合成される。
（スキーム６．式Ｉのアミノピリミジンの製造）
Figure 2008536950
ａ）Ａｒ２Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２ＭのＮａ２ＣＯ３、ジオキサン、加熱；
ｂ）濃ＨＣｌ、加熱；
ｃ）ＰＯＣｌ３、加熱；
ｄ）Ｒ２−ＮＨ−Ｙ−Ｚ、塩基、（異性体混合物から、生成物を分離）；
ｅ）Ａｒ１Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２ＭのＮａ２ＣＯ３、ジオキサン、加熱；
スキーム６は、Ｘが窒素である、式Ｉのピリミジンを製造する方法を説明する。
工程１では、ジアルコキシブロモピリミジン（１８）を、スズキカップリング条件下で、アリールボロン酸と反応させると、アリールピリミジン（１９）が得られる。
工程２で、酸性条件下で（１９）の脱メチル化を行うと、ジヒドロキシピリミジン（２０）が得られる。
工程３で、（２０）をオキシ塩化リンで処理すると、ジクロロピリミジン（２１）が得られる。
工程４では、ジクロロピリミジン（２１）を、塩基の存在下でアルキルアミンで処理して、得られた置換異性体混合物から分離した後に、アミノピリミジン（２２）が得られる。
工程５で、アリール化すると、（２３）が得られる。
Ａｒ１又はＡｒ２がモルホリンのような飽和の複素環である、式Ｉの化合物を生成するために、スキーム５を容易に改変できることを、当業者は認識できるであろう。
（スキーム７．式Ｉのアミノトリアジンの製造）
Figure 2008536950
ａ）ＮａＨＣＯ３、ＥｔＯＨ／水；
ｂ）ｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；
ｃ）Ｒ２−ＮＨ−Ｙ−Ｚ、塩基、加熱；
ｄ）ＮａＳＣＨ３；
ｅ）ＰＯＣｌ３、加熱；
ｆ）Ａｒ１Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２ＭのＮａ２ＣＯ３、ジオキサン、加熱；
スキーム７は、式Ｉのある特定のトリアジンの製造方法を示す。
工程１では、Ｓ−メチル−チオ−セミカルバジドヨウ化水素酸塩の水溶液を、オキソアリール酢酸メチル（２４）と反応させると、３−チオメチルトリアジン（２６）が得られる。
対応するスルホン（２７）への（２６）の酸化が、工程２で行われる。
工程３では、３−アミノトリアジン（２８）を得るために、スルホン基を置換アミンで置き換えている。
工程４で、（２８）をナトリウムメタンチオラートで処理し、次いでオキシ塩化リンと反応させると、クロロトリアジン（２９）が得られる。
標準的なスズキカップリング条件下での、（２９）のアリール化は、（３０）をもたらす。
（スキーム８．Ｃ＝Ｎである、式Ｉのピリジンの製造）
Figure 2008536950
ａ）ｉ．Ｉ２、Ｎａ２ＣＯ３ ｉｉ．ＲＢｒ又はＲＩ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、加熱；
ｂ）Ｒ２−ＮＨ−Ｙ−Ｚ、塩基、加熱；
ｃ）ＮＢＳ又はＮＣＳ
ｄ）Ａｒ１Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２ＭのＮａ２ＣＯ３、ジオキサン、加熱；
ｅ）Ａｒ２Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２ＭのＮａ２ＣＯ３、ジオキサン、加熱；
スキーム８は、Ｃが窒素である、式Ｉのジアリールピジンの製造方法を説明する。
工程１では、２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン（３１）をアルキルハライド（ＲＢｒ又はＲＩ）でアルキル化して、置換基ＯＲがアルコキシ置換基である、対応するヨードピリジン（３２）に変換される。
工程２は、アミノピリジン（３３）を得るための（３２）のクロロ置換基の選択的置換を実施する。
工程３では、（３３）がブロム化又はクロル化されて、ジハロピリジン（３４）が得られる。
工程４で、スズキカップリング条件下での、（３４）のヨード置換基の選択的反応が、アリールピリジン（３５）をもたらす。工程５で更にスズキ反応を実施すると、ジアリールピリジン（３６）が得られる。
（スキーム９．Ｃ＝Ｎである、式Ｉのピリジンの製造）
Figure 2008536950
ａ）Ｒ２−ＮＨ−Ｙ−Ｚ、塩基、加熱；
ｂ）Ａｒ１Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２ＭのＮａ２ＣＯ３、ジオキサン、加熱；
ｃ）ＮＢＳ
ｄ）Ａｒ２Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２ＭのＮａ２ＣＯ３、ジオキサン、加熱；
スキーム９は、式Ｉのある特定のジアリールピリジンの製造方法を説明する。
工程１では、２，６−ジブロモピリジン（３７）を塩基の存在下（溶媒が存在していてもよい）で、アミンと加熱して、２−ブロモ−６−アミノピリジン（３８）が得られる。これをスズキカップリング条件下でアリールボロン酸と反応させると、アリールピリジン（３９）が得られる。
工程３における（３９）のブロム化は、ブロモピリジン（４０）をもたらし、これを更にスズキカップリング条件下でアリールボロン酸と反応させると、ジアリールピリジン（４１）が得られる。
（スキーム１０．Ａ＝Ｎである、式Ｉのピリジンの製造）
Figure 2008536950
ａ）Ｒ２−ＮＨ−Ｙ−Ｚ、塩基、加熱；
ｂ）Ａｒ１Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２ＭのＮａ２ＣＯ３、ジオキサン、加熱；
ｃ）ＮＢＳ
ｄ）Ａｒ２Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２ＭのＮａ２ＣＯ３、ジオキサン、加熱；
スキーム１０は、式Ｉのある特定のピリジンの製造方法を説明する。
２，４−ジクロロピリジン（４２）を塩基の存在下（溶媒が存在していてもよい）で、アミンと加熱すると、４−クロロ−２−アミノピリジン（４３）が得られる。
（４３）をスズキカップリング条件下でアリールボロン酸と反応させると、４−アリールピリジン（４４）が得られる。
ピリジン（４４）をブロム化し、得られたブロモ−ピリジン（４５）をスズキカップリング条件下でアリールボロン酸と反応させると、ジアリールピリジン（４６）が得られる。
（スキーム１１．Ｂ＝Ｎである、式Ｉのピリジンの製造）
Figure 2008536950
ａ）Ｒ２−ＮＨ−Ｙ−Ｚ、ｐｄ２（ｄｂａ）３、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、塩基、加熱；
ｂ）Ａｒ１Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２ＭのＮａ２ＣＯ３、ジオキサン、加熱；
ｃ）ＮＢＳ
ｄ）Ａｒ２Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２ＭのＮａ２ＣＯ３、ジオキサン、加熱；
スキーム１１は、式Ｉのある特定のピリジンの製造方法を提供する。
工程１では、３，６−ジブロモピリジン（４７）を、バックウォルド型条件（Buchwald type conditions）下でアミンと加熱すると、３−ブロモ−５−アミノピリジン（４８）が得られる。
このピリジン（４８）をスズキカップリング条件下でアリールボロン酸と反応させると、アリールピリジン（４９）が得られる。
工程３での（４９）のブロム化は、ブロモ−ピリジン（５０）をもたらし、これを更にスズキカップリング条件下でアリールボロン酸と反応させると、ジアリールピリジン（５１）が得られる。
（スキーム１２．式Ｉのピリダジンの製造）
Figure 2008536950
ａ）ＨＣＯ２Ｈ、Ｈ２ＳＯ４、加熱；
ｂ）ＮＨ２ＮＨ２；
ｃ）ＰＯＣｌ３、加熱；
ｄ）Ｒ２−ＮＨ−Ｙ−Ｚ、塩基、加熱；
ｅ）Ａｒ２Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２ＭのＮａ２ＣＯ３、ジオキサン、加熱；
スキーム１２は、式Ｉのジアリールピリダジンを製造する方法を示す。
工程１では、（５２）を酸性条件下で環化すると、アリールマレイン酸無水物（５３）が得られる。
工程２における、アリールマレイン酸無水物（５３）とヒドラジンとの反応は、（５４）をもたらす。
工程３では、オキシ塩化リンと加熱すると、（５４）をジクロロピリダジン（５５）に変換される。
工程４における、ジクロロピリダジン（５５）のアルキルアミン及び塩基による処理は、混合生成物をもたらす。ある場合は、この反応は、パラジウム（０）触媒の使用（バックウォルドカップリング条件）によって改善することができる。所望のアミノピリダジン生成物（５６）を分離し、次いでスズキ条件下で反応すると、ジアリールピリダジン（５７）が得られる。
ある態様では、本明細書で提供される化合物は、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有しているので、この化合物は異なった立体異性形態で存在することができる。このような形態は、例えば、ラセミ体又は光学活性体である。上記のように、全ての立体異性体は、本発明の範囲内である。それにもかかわらず、単一のエナンチオマー（すなわち、光学活性体）を得ることが望ましい。単一エナンチオマーを製造する標準的な方法は、不斉合成及びラセミ体の分割を包含する。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、又は例えばキラルなＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような、通常の方法によって実施できる。
放射性同位体である少なくとも１個の原子を含有している前駆体を用いる合成を行って、化合物を放射性標識することができる。各々の放射性同位体は、炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、硫黄（例えば、３５Ｓ）又はヨウ素（例えば、１２５Ｉ）であることが好ましい。トリチウム標識の化合物は、トリチウム化酢酸中での白金の触媒交換反応、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸の触媒交換反応、又は化合物を基質として用いるトリチウムガスとの不均一系の触媒交換によって、触媒的に製造することもできる。更に、ある前駆体を、必要に応じて、トリチウムガスとのトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、ホウ素化トリチウムナトリウムを用いる還元に付すことができる。放射性標識化合物の製造は、放射性標識のプローブ化合物の受注合成を専門とする、放射性同位体の供給業者によって容易に行うことができる。
（医薬組成物）
本発明は、本明細書で提供される１つ又はそれ以上の化合物を、少なくとも１つの生理学的に許容される単体又は賦形剤と共に含有する医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝剤（例えば、中性に緩衝された食塩水、又はリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、糖質（例えば、ブドウ糖、マンノース、ショ糖又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド若しくはグリシンのようなアミノ酸、酸化防止剤、ＥＤＴＡ若しくはグルタチオンのようなキレート剤及び／又は保存剤を、１つ又はそれ以上含有していてもよい。更に、その他の有効成分を本明細書で提供される医薬組成物に含有させることができる（しかし、必ずしも必要ではない）。
医薬組成物は、例えば、局所、経口（舌下を包含するが、これに限定されない）、経鼻、経直腸又は非経口投与を包む、適当な投与方法のために製剤化できる。本明細書で用いる非経口という用語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、鞘内及び腹腔内注射を、更には同様な注射又は注入法も包含する。ある特定の態様では、経口使用に適した組成物が好ましい。このような組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ（薬用キャンディー）、水性若しくは油性懸濁液、分散性の粉末若しくは顆粒、乳剤、硬若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシル剤を包含する。更に他の態様では、本発明の組成物は、凍結乾燥剤として製剤化できる。
経口使用を意図している組成物は更に、魅力的かつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び／又は保存剤のような成分を１つ又はそれ以上含有していてもよい。錠剤は、有効成分を錠剤の製造に適している生理学的に許容される賦形剤と共に含有している。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、顆粒又は崩壊剤（例えば、コーンスターチ又はアルギン酸）、結合剤（例えば、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）を包含する。錠剤は、コーティングしなくてもよく、又は消化管内で遅延崩壊及び吸収して、長期間にわたって除放作用を提供するための、公知の技術によってコーティングすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を使用することができる。
経口使用のための製剤は、有効成分を不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合した硬ゼラチンカプセル、又は有効成分を水若しくは油性媒体（例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン又はオリーブオイル）と混合した軟ゼラチンカプセルとして存在させることもできる。
水性懸濁液は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合して、活性物質（複数を含む）を含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；及び分散又は湿潤剤（例えば、レシチンのような天然のリン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物；ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物；モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、又はモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物）を包含する。水性懸濁液は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチル又はｎ−プロピルエステルのような、１又はそれ以上の保存剤、１又はそれ以上の着色剤、１又はそれ以上の着香剤、及びショ糖又はサッカリンのような、１又はそれ以上の甘味剤を含有していてもよい。
油性懸濁液は、有効成分（複数を含む）を、植物性油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ゴマ油又はココナッツ油）又は流動パラフィンのような鉱物油中に懸濁させて製剤化することができる。この油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有していてよい。上記のような甘味剤、及び／又は着香剤を、口当たりの良い経口製剤を提供すように、加えることができる。このような懸濁液はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適している分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ又はそれ以上の保存剤と混合して、有効成分を提供する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は、上記のように既に例示されている。甘味剤、着香剤及び着色剤のような、追加の賦形剤も存在させることができる。
医薬組成物は、水中油型乳化剤としても製剤化することができる。油層は、植物油（例えば、オリーブオイル又はピーナッツ油）、鉱物油（例えば、流動パラフィン）又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然のゴム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、天然のリン脂質（例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）を包含する。乳剤は、１つ又はそれ以上の甘味剤及び／又は着香剤を含有していてもよい。
シロップ及びエリキシル剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖のような、甘味剤と共に製剤化することができる。このような製剤は、１つ又はそれ以上の増粘剤、保存剤、着香剤及び／又は着色剤を含有していてもよい。
局所投与用の製剤は、一般に有効成分と一緒に局所用賦形剤を、追加の任意成分と共に又はこれなしで含んでいる。適当な局所用賦形剤及び追加の成分は、当該技術分野で公知であって、賦形剤の選択は、特定な物理的形態及び送達方法によって決まるということは明瞭である。局所賦形剤は、水；アルコール（例えば、エタノール又はイソプロピルアルコール）又はグリセリンのような有機溶媒；グリコール（例えば、ブチレン、イソプレン又はプロピレングリコール）；脂肪族アルコール（例えば、ラノリン）；水と有機溶媒との混合物、及びアルコールのような有機溶媒とグリセリンの混合物；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱物油のような油、及び天然又は合成の脂肪を含む）、ホスホグリセリド、スフィンゴリピド及びワックスのような脂肪をベースとする物質；コラーゲン及びゼラチンのようなタンパク質をベースとする物質；シリコンをベースとする物質（不揮発性と揮発性の両方）；及びマイクロスポンジ及び高分子基質のような炭化水素をベースとする物質を包含する。組成物は更に、安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、保存剤、酸化防止剤、皮膚浸透促進剤、保湿剤及び徐放物質のような、実際に適用される製剤の安定性又は有効性を改善するために用いられる、１つ又はそれ以上の成分を包含していてよい。このような成分の例は、「Martindale-The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993）」及び「Martin (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciense」に記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマクロカプセルのような、マイクロカプセル；リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子又はナノカプセルを含有していてもよい。
局所製剤は、例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、粉末、水性液及び乳剤を包含する、各種の物理的形態に調製することができる。局所製剤の典型的な送達方法は、指を使う適用；布、ティッシュ、綿棒、スティック又はブラシのような物理的な塗布器を使う適用；スプレー（ミスト、エアロゾル又は泡スプレーを包含する）；スポイト適用；散水；浸漬；及び洗浄を包含する。放出制御の賦形剤も使用することができる。
医薬組成物は、無菌注射用水溶液又は油性の懸濁液として調製することができる。本明細書で提供される化合物（複数を含む）は、用いる賦形剤及び濃度に基づいて、賦形剤中に懸濁しても、又は溶解してもどちらでもよい。このような組成物は、上記のような適当な分散、湿潤及び／又は懸濁剤を用い、公知の技術に従って製剤化することができる。許容される賦形剤及び溶媒のうち、使用可能なものは、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル溶液及び等張食塩溶液である。更に、無菌の不揮発性油を、溶媒又は懸濁媒体として使用することができる。この目的のために、合成のモノ−又はジグリセリドを含む、無菌性の不揮発性油の何れかを使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸を注射用組成物の調製に使用することができ、そして局所麻酔剤のようなアジュバント、保存剤及び／又は緩衝剤を、賦形剤に溶解することができる。
化合物は、坐薬（例えば、直腸内投与）としても製剤化することができる。このような組成物は、薬剤を常温では固体であるが、直腸の温度では液体であり、直腸内で溶解して薬剤を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。適切な賦形剤は、例えば、ココアバター及びポリエチレングリコールを包含する。
吸入用の組成物は、乾燥粉末として投与することができる、溶液、懸濁液又は乳化剤の形態で、又は通常の高圧ガス（例えば、ジクロロジフルオロメタン、又はトリクロロフルオロメタン）を用いるエアロゾルの形態で提供することができる。
医薬組成物は、所定の速度で放出するように製剤化することができる。瞬間的な放出は、例えば、舌下投与（すなわち、有効成分（複数を含む）が、消化管を介してではなく、舌の下にある血管を介して速やかに吸収されるような方法での口による投与）によって達成される。
放出制御製剤（すなわち、投与後に有効成分をゆっくり及び／又は遅延して放出する、カプセル、錠剤又はコーティングされた錠剤のような製剤）は、例えば、経口、直腸内、又は皮下移植によって、又は標的部位へ移植することによって、投与することができる。一般に、放出制御製剤は、消化管内（又は移植部位）での崩壊及び吸収を遅らせて、それによって、より長期にわたる遅延作用又は持続作用を提供するマトリックス及び／又はコーティングを包含している。放出制御製剤の１つの型は、徐放製剤であって、これは少なくとも１つの有効成分が、一定の速度である期間にわたって連続的に放出される。
好ましくは、治療剤が、血液（例えば、血清）中の濃度が、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、そしてより好ましくは少なくとも１２時間の間、治療範囲内（しかし、毒性レベル以下）に保持されるように、放出される。このような製剤は、一般に公知の技術を用いて調製されて、例えば、経口、経直腸、又は皮下移植によって、又は望ましい標的部位に移植することによって、投与される。このような製剤で用いるための担体は、生体適合性があり、そして生分解性もあるものであって；製剤が相対的に一定レベルで調節剤（modulator）を放出することが好ましい。徐放製剤中に含有させる調節剤の量は、例えば、移植部位、放出の速度及び期待される遅延、及び治療又は予防する症状の性質、によって決定される。
放出制御は、有効成分（複数を含む）を、自身が放出速度を変化させるマトリックス物質と組み合わせて、及び／又は放出制御のコーティングによって達成することができる。放出速度は、（ａ）コーティングの厚さ又は成分を変えること、（ｂ）コーティングに可塑剤を添加する量及び方法を変えること、（ｃ）放出緩和剤（release-modifying agent）のような、追加の成分を加えること、（ｄ）マトリックスの組成、粒径又は粒子の形を変えること、及び（ｅ）コーティング中に１つ又はそれ以上の通路を設けること、を包含する当該技術分野で公知の方法を用いて変えることができる。徐放製剤中に含有させる調節剤の量は、例えば、投与方法（例えば、移植の部位）、放出の速度及び期待される遅延、及び治療又は予防する症状の性質によって決定される。
マトリックス物質は、それ自身が放出制御機能を果たしたり又は果たさないもので、一般に有効成分（複数を含む）を保持する物質の何れかである。例えば、モノステアリン酸グリセロール又はジステアリン酸グリセロールのような時間遅延物質を、使用することができる。有効成分（複数を含む）を、投与形態（例えば、錠剤）を形成する前に、マトリックス物質に混合することができる。あるいは、又は更に、有効成分（複数を含む）を、マトリックス物質を含有している粒子、顆粒、球体、マイクロ粒子、ビーズ又はペレットの表面にコーティングすることができる。このようなコーティングは、有効成分（複数を含む）を水又は他の適切な溶媒に溶解して、スプレーするような、通常の方法で実施することができる。任意に、追加の成分をコーティングの前に添加する（例えば、有効成分（複数を含む）のマトリックス物質との結合を助けるため、又は溶液を着色するために）。マトリックスは、放出制御コーティングを行う前に、バリア剤でコーティングされる。多層コーティングされたマトリックスユニットは、必要により、最終投与形態を作るためにカプセル化される。
ある態様では、放出制御は、放出制御コーティング（すなわち、水性媒体中に制御された速度で、有効成分（複数を含む）の放出を可能とするコーティング）を用いることによって実施することができる。放出制御コーティングは、滑らかで、顔料及び他の添加剤を保持でき、毒性が無く、不活性で、そして不粘着である、強力な連続薄膜でなければならない。調節剤の放出を規制するコーティングは、ｐＨ非依存性のコーティング、ｐＨ依存性のコーティング（これは調節剤を胃に放出するために使用できる）及び腸溶性コーティング（これは製剤を原形を保って、胃を経て小腸内へ通過させて、そこでコーティングが溶解して、内容物が身体に吸収されるようにする）を包含する。多層コーティング（例えば、用量の一部が胃で、そして一部が更に消化管に沿って放出されるようにする）を使用できることは明らかであろう。例えば、有効成分（複数を含む）の一部を腸溶性コーティングの上にコーティングし、それにより胃で放出する、一方、マトリックス核中の有効成分（複数を含む）の残りを腸溶性コーティングで保護して、消化管の更に下部で放出する。ｐＨ依存性コーティングは、例えば、シェラック、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体及びゼインを包含する。
ある態様では、コーティングが疎水性物質であり、好ましくは、投与した後にゲル化剤水和を遅らせるのに効果的な量が用いられ。適切な疎水性物質は、アルキルセルロース（例えば、エチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース）、セルロースエーテル、セルロースエステル、アクリル酸重合体（例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アクリル酸とメタクリル酸の共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アルカミド共重合体、ポリメタクリル酸メチル、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アンモニオ共重合体、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、ポリ（メタクリル酸無水物）及びメタクリル酸グリシジル共重合体）及び前記の混合物を包含する。
代表的なエチルセルロースの水性分散剤は、例えば、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）（FMC Corp., Philadelphia, PA）及びＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）（Colorcon, Inc., West Point, PA）を包含し、これらは何れも製造会社の使用説明書に従って、基質に適用することができる。代表的なアクリル酸重合体は、例えば、各種の ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Rohm America, Piscataway, NJ) 重合体を包含し、これは製造会社の使用説明書に従い、望ましい放出プロファイルに基づいて、単独又は組み合わせて使用することができる。
疎水性物質の水性分散剤を含有するコーティング剤の物理的な性質は、１つ又はそれ以上の可塑剤を添加することによって改善することができる。アルキルセルロースに適した可塑剤は、例えば、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル及びトリアセチンを包含する。アクリル酸重合体に適した可塑剤は、例えば、クエン酸トリエチル及びクエン酸トリブチルのようなクエン酸エステル、フタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油及びトリアセチンを包含する。
放出制御コーティングは一般に、水性分散液の形態でスプレーするような、通常の技術を用いて適用することができる。所望により、コーティングは、有効成分の放出を促進するために、微細孔又は導管を含んでいてもよい。微細孔及び導管（溝）は、使用環境においてコーティングから溶解し、抽出し又は浸出する有機又は無機物質の添加を包含する、公知の方法で形成するとができる。このような微細孔形成物質のあるものは、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、セルロースエーテル、合成水溶性重合体（例えば、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン及びポリエチレンオキシド）、水溶性ポリデキストロース、単糖類及び多糖類のような親水性重合体、及びアルカリ金属塩を包含する。あるいは又は更に、放出制御コーティングは、１つ又はそれ以上の穴を含んでいてもよい。これは、米国特許第３，８４５，７７０号；；同第４，０３４，７５８号；同第４，０７７，４０７号；同第４，０８８，８６４号；同第４，７８３，３３７号；及び同第５，０７１，６０７号に記載されているような方法で形成することができる。放出制御は、通常の技術（例えば、米国特許第４，６６８，２３２号を参照されたい）を用いて、経皮パッチを使用することによっても達成することができる。
放出制御製剤及びその成分の更なる例は、例えば、米国特許第５，５２４，０６０号；同第４，５７２，８３３号；同第４，５８７，１１７号；同第４，６０６，９０９号；同第４，６１０，８７０号；同第４，６８４，５１６号；同第４，７７７，０４９号；同第４，９９４，２７６号：同第４，９９６，０５８号；同第５，１２８，１４３号；同第５，２０２，１２８号：同第５，３７６，３８４号；同第５，３８４，１３３号；同第５，４４５，８２９号；同第５，５１０，１１９号；同第５，６１８，５６０号；同第５，６４３，６０４号；同第５，８９１，４７４号；同第５，９５８，４５６号；同第６，０３９，９８０号；同第６，１４３，３５３号；同第６，１２９，９６９号；同第６，１５６，３４２号；同第６，１９７，３４７号；同第６，３８７，３９４号；同第６，３９９，０９６号；同第６，４３７，０００号；同第６，４４７，７９６号；同第６，４７５，４９３号；同第６，４９１，９５０号；同第６，５２４，６１５号；同第６，８３８，０９４号；同第６，９０５，７０９号；同第６，９２３，９８４号；同第６，９２３，９８８号；及び同第６，９１１，２１７号に見出すことができ、これらはそれぞれ、放出制御投与形態の調製を教唆するものとして、参照により本明細書に組み込まれる。
上記の投与法に付け加えるか又はそれと共に、本明細書で提供される化合物は、食物又は飲料水に簡便に添加することができる（例えば、ペット（イヌ又はネコのような）及び家畜を含む、非ヒト動物へ投与するために）。動物の餌及び飲料水の組成物は、動物が食餌と共に適切な量の組成物を摂取できるように調合することができる。組成物を食餌及び飲用水に添加するためにプレミックスとして簡便に存在させることができる。
本明細書で提供される化合物（複数を含む）は一般に、治療有効量を投与する。好ましい全身投与量は、１日に体重１ｋｇ当たり５０ｍｇ以下（例えば、１日に体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲である）であり、経口投与量は一般に、静脈内投与量に比べて約５〜２０倍高い（例えば、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜４０ｍｇの範囲）。
単回投与単位を調製するために、担体物質と混合する有効成分の量は、例えば、治療する患者及び特定の投与法に基づいて、変化するであろう。用量単位は一般に、約１０μｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有している。ある態様では、用量単位は、予め定められた投与計画に従って単回用量の投与又は反復投与の後に、患者のカロリー摂取を減少させるのに十分に効果のある化合物の量（すなわち、食欲を抑制させる量）を含有している。最適な用量は、日常のテスト、及び当該技術分野で公知の手順を用いて確立することができる。
医薬組成物は、ＣＢＩの調節に応答する疾患を治療するために使用することができる。このような疾患は、例えば以下のものを包含する。
食欲障害（例えば、むちゃ食いの障害、過食症、拒食症）；
肥満及びこれに関連する合併症（左心室肥大を含む）；
減量又はウエイトコントロール（例えば、カロリー又は食物摂取量の減少及び／又は食欲抑制）；
アルコール依存症（例えば、アルコール乱用、中毒、及び／又はアルコール摂取の節制、欲求減退及び再発防止のための治療することを含む依存症）；ニコチン依存症（例えば、喫煙中毒、中断、及び／又は喫煙の欲求減退及び再発防止のための治療することを含む依存症）；及び薬物依存症（例えば、オピオイド、バルビツール酸系催眠薬、大麻、コカイン、アンフェタミン、フェンサイクライド（phencyclide）、幻覚剤、及び／又はベンゾジアゼピン類のような薬物の長期治療、又は乱用）のような嗜癖障害；
代謝障害（例えば、２型糖尿病、脂質異常症及びメタボリックシンドローム）
骨粗しょう症（例えば、エストロゲン欠乏によるもの）。
ＣＢＩの調節に応答するその他の疾患は、ＣＮＳ障害（例えば、不安障害、うつ病、パニック障害、双極性障害、精神病、統合失調症、行動中毒、認知症（記憶障害、アルツハイマー病、老化認知症、血管性認知症、軽度認識障害、加齢による認識衰退、及び軽度神経認知障害を包含する）、注意力欠如障害（ＡＤＤ／ＡＨＤ）、ストレス、記憶喪失、認知障害、記憶障害、神経変性、小脳及び脊髄小脳疾患、頭蓋外傷、脳血管事故、強迫神経症、老年性認知症、衝動性疾患、胸腺疾患、敗血性ショック、トゥレット症候群、ハンチントン舞踏病、レイノー症候群、末梢神経障害、糖尿病（ＩＩ型又は非インスリン依存性）、緑内障、片頭痛、発作性疾患、てんかん、運動機能障害（薬剤、ジスキネジー又はパーキンソン病により誘発した運動障害）、呼吸器疾患（喘息のような）、消化器疾患（例えば、胃腸運動又は腸推進力の機能障害、便秘、慢性腸偽閉塞、過敏性腸症候群、クローン病）、肝硬変、嘔吐、下痢、潰瘍、多発性硬化症、心臓血管障害、ジストニア、内毒素性ショック、出血性ショック、低血圧、不眠症、内分泌系の疾患、泌尿器もしくは膀胱の疾患、癌、感染症、炎症、感染症、癌、神経の炎症（アテローム性動脈硬化のような）、ギラン・バレー症候群、ウイルス性脳炎、頭蓋外傷、敗血症、脱毛又は生殖の障害を包含する。ある態様では、ＣＢＩの調節に応答する疾患は、食欲障害、肥満、嗜癖障害、喘息、肝硬変、敗血症、過敏性腸疾患、クローン病、うつ病、統合失調症、記憶障害、認知障害、運動障害、代謝障害及び／又は骨粗しょう症である。
本明細書で提供されるある医薬組成物は、本明細書で提供される化合物である第１の薬剤に、第１薬剤と構造が異なり、そして対象とする疾患を治療するのに適している第２の薬剤を組み合わせて包含している。ある態様では、第２薬剤は、本明細書で提供されるＣＢ１拮抗薬ではない。ある態様では、第２薬剤は、食欲障害、肥満、嗜癖障害、喘息、肝硬変、敗血症、過敏性腸疾患、クローン病、うつ病、統合失調症、記憶障害、認知障害、運動障害及び／又は骨粗しょう症を治療するのに適している。このような医薬組成物で用いる代表的な第２薬剤は、ＭＣＨ受容体拮抗薬、アポＢ／ＭＴＰ阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６又はその類縁体、ＭＣＲ−４作動薬、ＣＣＫ−Ａ作動薬、モノアミン再摂取阻害剤、交感神経様作動薬、β３アドレナリン受容体作動薬、ドーパミン作動薬、メラニン細胞刺激のホルモン受容体類縁体、５−ＨＴ２ｃ受容体作動薬、レプチン又はその類縁体、レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤、ボンベシン作動薬、神経ペプチド−Ｙ受容体拮抗薬、サイロミメティック（thyromimetic）薬、デヒドロエピアンドロステロン又はその類縁体、グルココルチコイド受容体拮抗薬、オレキシン（orexin）受容体拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１受容体作動薬、毛様体神経栄養因子、ヒト−アグーチ関連タンパク質拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン３受容体拮抗薬、及びニューロメジンＵ受容体作動薬のような、抗肥満薬を包含する。このような薬剤は、例えば、フェンテルミン、オーリスタット（orlistat）及びシブトラミン（sibutramine）（例えば、Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）（Abbott Laboratories）として販売されている、シブトラミンＨＣｌ・１水和物）を包含する。
嗜癖障害の治療に適している代表的な第２薬剤は、例えば、メタドン、ＬＡＡＭ（レボ−アルファ−アセチル−メタドール）、ナルトレキソン（naltrexone）（例えば、ＲｅＶｉａ（登録商標））、オンダンセトロン（ondansetron）（例えば、Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））、セルトラリン（例えば、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、フルオキセチン（例えば、Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、ジアゼパム（例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））及びクロロジアゼポキシド（例えば、Ｌｉｂｒｉｕｍ（登録商標））、バレニクリン（varenicline）及びブプロプリオン（buproprion）（例えば、Ｚｙｂａｎ（登録商標）又はＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標））を包含する。本明細書で提供される医薬組成物中で用いられるその他の代表的な第２薬剤は、ニコチン受容体の部分作動薬、オピオイド拮抗薬及び／又はドーパミン作動薬を包含する。
医薬組成物は、ＣＢ１の調節に応答する疾患を治療する（例えば、食欲障害、肥満及び／又は嗜癖障害、又は上記に示したその他の疾患を治療する）ために、包装することができる。包装された医薬製剤は一般に、上記のような医薬組成物を入れる容器、及びこの組成物を患者におけるＣＢ１の調節に応答する疾患を治療するために使用することを示す使用説明書（例えば、ラベル付け）を包含する。ある態様では、包装された医薬製剤は、本明細書で提供される１つ又はそれ以上の化合物及び１つ又はそれ以上の追加の薬剤を同一のパッケージ中に、パッケージ中の別の容器中、又は同じ容器中（すなわち、混合物として）の何れかで、含有している。混合物が、経口投与用に製剤化（例えば、ピル、カプセル、錠剤など）されていることが好ましい。ある態様では、パッケージは、食欲障害、肥満、嗜癖障害、喘息、肝硬変、敗血症、過敏性腸疾患、クローン病、うつ病、統合失調症、記憶障害、認知障害、運動障害、代謝障害及び／又は骨粗しょう症の治療のために、成分を一緒に用いるべきであることを示す印を有するラベルを包含する。
（使用方法）
ある態様では、本発明は、患者におけるＣＢ１の調節に応答する疾患を治療するための及び／又は食欲を抑制するための方法を提供する。患者は、このような疾患に悩まされている、又は症状はないがこのような疾患が発症する危険性があると考えられていてもよい。疾患又は症状がＣＢ１活性の調節によって緩和し、軽減し、遅延し又は改善されるならば、疾患は「ＣＢ１の調節に応答する」。このような疾患は、例えば、食欲障害、肥満、嗜癖障害、喘息、肝硬変、敗血症、過敏性腸疾患、クローン病、うつ病、統合失調症、記憶障害、認知障害、運動障害、代謝障害及び骨粗しょう症を、更に上記に示したその他の疾患も包含する。一般にこのような方法は、本明細書で提供される少なくとも１つの化合物の治療有効量を、患者に投与することを包含する。
本明細書で提供される化合物は、単独で、又は対象となる疾患を治療するのに適する追加の薬剤の１つ又はそれ以上と併用して投与することができるということは、明らかであろう。併用療法では、化合物（複数を含む）と追加の薬剤（複数を含む）は、同一の組成物中に存在させることができる、又は何れかの順序で別々に投与することができる。このような方法で用いるための代表的な追加の薬剤は、上記の第２薬剤を含む。
本明細書で提供される化合物（単独又はこのような併用療法の何れかで）の適切な用量は、一般に前記のようなものである。追加の薬剤（複数を含む）の用量及び投与方法は、例えば、製造会社の使用説明書又は「Physicians's Desk Reference」中に見い出すことができる。ある態様では、併用投与は、治療効果をもたらすのに必要な追加薬剤の用量の低減（すなわち、最小治療有効量の低減）をもたらす。従って、本発明の併用もしくは併用治療方法における追加薬剤の用量は、その薬剤の式Ｉの化合物との併用無しでの投与について、製造会社が助言する最大用量より少ないことが好ましい。より好ましくは、この用量は、最大用量の３／４以下であり、さらに好ましくは１／２であり、非常に好ましくは１／４以下であり、さらに最も好ましくは、この用量は、本明細書に記載のような併用投与を行わないときに、この薬剤（複数を含む）の投与について製造会社が助言する最大用量の１０％以下である。所望の効果を達成するのに必要な本明細書で提供される化合物の用量が、追加薬剤の用量及び効能によって、同様に影響を受けることは明らかであろう。
患者への投与は、経口、局所、経鼻若しくは経皮投与、静脈内、筋肉内、皮下、鞘内、硬膜外、脳室内などの注射投与を包含する、上記の何れかの手段によって行うことができる。ある態様では、経口投与（例えば、ピル、カプセル、錠剤などに製剤化して）が、好ましい。
治療計画は、使用される化合物及び治療される特定の病気によって変わるであろう。一般に、１日に４回又はそれ以下の用法が好ましく、１日に１回又は２回が特に好ましい。しかしながら、特定の患者に対する特定の用量及び治療計画は、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排出速度、薬剤の組み合わせ、及び治療している特定の疾患の重症度を包む、多くの因子によって決定されるであろう、ということを理解されたい。用量は、一般に前記のようであり、一般的に効果的な治療をもたらすのに十分な最小用量を用いることが好ましい。患者を一般に、治療又は予防している疾患に適している医学的又は獣医学的な基準を用いて、治療有効性について観察することができる。例えば、肥満の治療は、体重又はＢＭＩの統計的に有意な減少をもたらすならば、有効であると考えられている。
別の態様では、本発明は、本明細書で提供される化合物についての、各種非医薬のインビトロ及びインビボの用途を提供する。例えば、このような化合物を標識して、ＣＢ１（細胞調合液若しくは組織切片、調合液、又はそれらの分画のようなサンプル中）の検出及び局在化のためのプローブとして用いることができる。更に、適当な反応基（アリールカルボニル、ニトロ又はアジド基のような）を包含している本明細書で提供される化合物は、受容体結合部位の光親和性標識の検討に使用することができる。更に、本明細書で提供される化合物は、受容体活性アッセイにおける陽性対照として、候補薬剤のＣＢ１への結合能力を測定するための標準として、又はポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）画像化若しくは単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）での放射性追跡子として、使用することができる。このような方法は、生体内におけるＣＢ１受容体を特定化するために使用することができる。例えば、化合物は、各種の公知技術（例えば、本明細書に記載のように、トリチウムのような放射性核種による放射性標識すること）を用いて標識することができ、そしてサンプルと共に適当な培養時間（例えば、結合の経時変化を最初のアッセイで確認して）培養することができる。培養に次いで、非結合の化合物を除去して（例えば、洗浄して）、結合した化合物を、用いた標識に適した何れかの方法（例えば、放射性標識化合物については、オートラジオグラフィー又はシンチレーションカウント法で；分光方法は、発光基及び蛍光基の検出に用いることができる）を用いて検出する。対照として、標識化合物及び多量（例えば、１０倍よりも多い）の非標識化化合物を含有する対応サンプルを、同じ方法で処理することができる。対照と比べてテストサンプル中に多量の検出可能な標識が残存するならば、サンプル中にＣＢ１が存在していることを示している。培養細胞又は組織サンプル中におけるＣＢ１の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む、検出アッセイは、Ｋｕｈａｒによる「Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York」の８．１．１〜８．１．９に記載のようにして実施することができる。
本明細書で提供される化合物は更に、ＣＢ１のその他の非競合的な拮抗薬を同定するためのアッセイで用いられる。一般に、このようなアッセイは、標準的な競合的な結合アッセイであり、アッセイでは、本明細書で提供される標識化合物が、テスト化合物によって置き換えられる。つまり、このようなアッセイは：（ａ）ＣＢ１に、標識（例えば、放射性標識）の化合物及びテスト化合物を、ＣＢ１に結合することを許容する条件下で、接触させること；（ｂ）非結合の化合物及び非結合のテスト化合物を除去すること；（ｃ）結合した標識化合物の量に対応するシグナルを検出すること；そして（ｄ）このシグナルを、テスト化合物の非存在下で実施した同様なアッセイで、結合した標識化合物の量に対応する参考シグナルと比較すること、によって実施することができる。実際に、参考シグナル及び工程（ｃ）で検出されるシグナルは通常、同時に得られ（例えば、アッセイは同じプレートの異なったウェルで行われる）；更に、テスト化合物の複数の濃度が、通常アッセイされる。非競合的な拮抗薬活性は、本明細書に記載されているような方法を用いて、結合した標識化合物の量が減少したテスト化合物に対して、確認することができる。
以下の実施例は、説明のために提供するのであって、限定するためのものではない。他に特に規定がなければ、全ての試薬及び溶媒は、標準的な市販グレードであり（例えば、「Sigma-Aldrich（St. Rouis, MO）」 から入手できる）、さらに精製せずに使用される。通常の変更の場合、本明細書に記載された化合物以外の化合物を生成するために、出発物質を変え、そして追加の工程を用いることができる。
（実施例）
以下の実施例における質量分析のデータは、Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ（Waters Corp.; Mildford, MA）、Ｗａｔｅｒｓ９９６フォトダイオード配列検出器、及びＧｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー（Gilson, Inc.; Middleton, WI）を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ ＬＣＴ（Micromass, Beverly MA）を用い、陽イオンモードによって得られるエレクトロスプレーＭＳである。ＭａｓｓＬｙｎｘ（Advanced Chemistry Development, Inc; Toronto, Canada）のバージョン４．０ ソフトウェアを、ＯｐｅｎＬｙｎｘ Ｇｌｏｂａｌ Ｓｅｖｅｒ（登録商標）、ＯｐｅｎＬｙｎｘ（登録商標）及びＡｕｔｏＬｙｎｘ（登録商標）処理して、データ収集及び分析に用いた。ＭＳ条件は、以下の通りである：
キャピラリ電圧＝３．５ｋＶ；
コーン電圧＝３０Ｖ；
脱溶媒及びイオン源温度＝それぞれ３５０℃及び１２０℃；
質量幅＝１８１〜４５０（０．２２秒の走査時間及び０．０５分の走査遅延で）
１マイクロリッター量のサンプルを、５０×４．６ｍｍの Ｃｈｒｏｍｏｌｉｓｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ＲＰ−１８ｅ カラム上（Merck KGaA, Darmstadt, Germany）に注入し、６ｍｌ／ｍｉｎの流速で、２相線形グラジエントを用いて溶出した。サンプルは、２２０〜３４０ｎｍのＵＶ範囲における総吸収量を用いて検出した。溶出条件は；
移動相Ａ ９５％の水、５％のＭｅＯＨ（０．０５％のＴＦＡ）；
移動相Ｂ ５％の水、９５％のＭｅＯＨ（０．０２５％のＴＦＡ）
次のグラジュエントを用いる；
０〜０．５分 １０〜１００％のＢ
〜１．２分 １００％のＢ（保持）
１．２１分で １０％のＢに戻し、
注入のサイクル ２．１５分である。
１−［５−（４−クロロフェニル）−６−（２−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドの合成
工程１． １−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Figure 2008536950
２，６−ジクロロ−ピラジン（３．３ｇ、２２ミリモル）、４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（３．８５ｇ、２２．５ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（３．７ｇ、２６ミリモル）の混合物を、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中で１００℃にて１時間加熱する。反応混合物を冷却して、減圧下で蒸発する。残渣を水と混合し、ろ過すると、白色の固体が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｂｒ、１Ｈ）、５．３７（ｂｒ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｑ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）
工程２． １−（５−ブロモ−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Figure 2008536950
ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の１−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（４４９ｍｇ、１．５８ミリモル）及びＮＢＳ（３００ｍｇ、１．６８ミリモル）の混合物を、室温で一晩撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び水で洗浄して、真空下で濃縮する。残渣を、ＭｅＯＨが５％のＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いて、シリカゲルカラムで精製すると、標題の化合物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｂｒ、１Ｈ）、５．３４（ｂｒ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｑ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）
工程３． １−［５−（４−クロロフェニル）−６−（２−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Figure 2008536950
１−（５−ブロモ−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（２９ｍｇ、０．０８ミリモル）、４−クロロフェニルボロン酸（１３ｍｇ、０．０８ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．３２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ）、水（０．３ｍＬ）及びジオキサン（０．８ｍＬ）の混合物を、アルゴンで１０分間脱ガスし、次いでシールして、１０５℃に１時間加熱する。反応混合物を冷却して、２−クロロフェニルボロン酸（１３ｍｇ、０．０８ミリモル）を加える。反応混合物を再びシールして、１０５℃に１時間加熱する。混合物を冷却し、水（１ｍＬ）及び１ＮのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出する。抽出液を水で１回洗浄して、真空下で濃縮する。残渣をＰＴＬＣ（ＭｅＯＨが５％のＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製すると、標題の化合物が生成する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１３〜７．３５（ｍ、８Ｈ）、７．１２（ｂｒ、１Ｈ）、５．５８（ｂｒ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｑ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）
１−［５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドの合成
Figure 2008536950
この化合物は実施例１に記載のようにして、製造する。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：５０４．８；実測値：５０５．０（ＭＨ＋）．
１−［５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（メチルアミノ）−ピラジン−２−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
工程１． １−［３−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Figure 2008536950
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の、１−［５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（２０ｍｇ、０．０４ミリモル）及びＮＢＳ（１１ｍｇ、０．０６ミリモル）の混合物を、室温で３時間撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び水で洗浄して、濃縮すると、標題の化合物が得られる。これは更に精製せずに次の工程で用いる。
工程２． １−［５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（メチルアミノ）−ピラジン−２−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Figure 2008536950
工程１の生成物及びメチルアミン（４ＭのＮＭＰ溶液、１ｍＬ）の混合物を、封管中で一晩１３０℃で加熱する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で（５回）洗浄して、濃縮する。残渣をＰＴＬＣ（ＭｅＯＨが５％のＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製すると、標題の化合物が生成する。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：５３３．９；実測値：５３４．０５（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．６０ｍｉｎ．
１−［５−（４−クロロフェニル）−６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドの合成
工程１． １−［６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Figure 2008536950
１−（５−ブロモ−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（実施例１；５８０ｍｇ、１．６ミリモル）、４−クロロフェニルボロン酸（２６３ｍｇ、１．６ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（３５３ｍｇ、３．２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ）、水（３．４ｍＬ）及びジオキサン（１７ｍＬ）の混合物を、アルゴンで１０分間脱ガスし、次いでシールして１０５℃に６時間加熱する。混合物を冷却し、水及び１ＮのＮａＯＨで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を水で１回洗浄して、真空下で濃縮する。残渣をＰＴＬＣ（ＭｅＯＨが５％のＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製すると、標題の化合物が生成する。
工程２． １−［５−（４−クロロフェニル）−６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Figure 2008536950
１−［６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（２６ｍｇ、０．０６５ミリモル）、３−クロロ−ピリジン−４−イルボロン酸（３１ｍｇ、０．２ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．４１ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ）、水（０．４ｍＬ）及びジオキサン（１．０ｍＬ）の混合物をアルゴンで１０分間脱ガスし、次いでシールして１３０℃に一晩加熱する。混合物を冷却し、水（１ＭＬ）及び１ＮのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出する。抽出液を水で１回洗浄して、真空下で濃縮する。残渣をＰＴＬＣ（ＭｅＯＨが５％のＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製すると、標題の化合物が生成する。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：４７１．４；実測値：４７２．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．４３ｍｉｎ．
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−（４−クロロフェニル）−６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−ピラジニル］−１−ピペラジンカルボキシレートの合成
工程１． ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2008536950
ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の、２，６−ジクロロ−ピラジン（１５ｇ、０．１モル）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．７ｇ、０．１モル）及びＫ２ＣＯ３（４７ｇ、０．３モル）の混合物を、室温で１８時間撹拌して、７０℃で２時間加熱する。反応混合物を真空下で蒸発し、水（１５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×３）で抽出する。合わせた抽出液を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮すると、標題の化合物が無色の粘性油状物として得られる。
工程２． ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2008536950
ＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（２９．８ｇ、０．１モル）及びＮＢＳ（１７．８ｇ、０．１モル）の混合物を、室温で一晩撹拌する。反応混合物を希釈したＮａ２ＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃが５〜４０％のヘキサン溶液を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７６（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、８Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）
工程３． ｔｅｒｔ−ブチル−４−［６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2008536950
工程２の生成物を、実施例４の工程１に記載のスズキカップリング法によって標題の化合物に変換する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．５８（（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）
工程４． ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−（４−クロロフェニル）−６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−ピラジニル］−１−ピペラジンカルボキシレート
Figure 2008536950
工程３の生成物を、実施例４の工程２に記載のスズキカップリング法によって標題の化合物に変換する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、５Ｈ）、３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）
２−（４−クロロフェニル）−３−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−ピペラジニル）−ピラジンの合成
Figure 2008536950
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−（４−クロロフェニル）−６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−ピラジニル］−１−ピペラジンカルボキシレート（４７５ｍｇ、０．９８ミリモル）及びＴＦＡ（２ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を、室温で一晩撹拌する。反応混合物を真空下で蒸発し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮すると、標題の化合物が得られる。
２−（４−クロロフェニル）−３−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−［４−（イソプロピルスルホニル）−１−ピペラジニル］−ピラジンの合成
Figure 2008536950
２−（４−クロロフェニル）−３−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−ピペラジニル）−ピラジン（２ｍｇ、０．０５７ミリモル）及びエチル−ジイソプロピル−アミン（２２ｍｇ、０．１７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、塩化イソプロピルスルホニル（８．５ｍｇ、０．０６ミリモル）を加える。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、水で洗浄し、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（ＭｅＯＨが５％のＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製すると、標題の化合物が生成する。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：４９２．４；実測値：４９３．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．６９ｍｉｎ．
２−（４−クロロフェニル）−３−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−［４−イソブチリル−１−ピペラジニル］−ピラジンの合成
Figure 2008536950
この化合物は、先の実施例に従い、２−（４−クロロフェニル）−３−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−ピペラジニル）−ピラジンに塩化イソブチルを反応させるにことよって製造する。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：４５６．４；実測値：４５７．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．６６ｍｉｎ．
２−（４−クロロフェニル）−３−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−［４−イソブチル−１−ピペラジニル］−ピラジンの合成
Figure 2008536950
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の、２−（４−クロロフェニル）−３−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−ピペラジニル）−ピラジン（１４ｍｇ、０．０３６ミリモル）、２−メチル−プロピオンアルデヒド（４ｍｇ、０．０５６ミリモル）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２ｍｇ、０．１ミリモル）の混合物を、室温で２時間撹拌する。混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、真空下で濃縮し、そしてＰＴＬＣ（ＭｅＯＨが５％のＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製すると、標題の化合物が生成する。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：４４２．４；実測値：４４３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．４２ｍｉｎ．
２−（４−クロロフェニル）−３−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−［４−イソブチル−１−ピペラジニル］−ピラジンの合成
Figure 2008536950
ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の、２−（４−クロロフェニル）−３−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−ピペラジニル）−ピラジン（１４ｍｇ、０．０３６ミリモル）、２−クロロ−４−メチル−ピリミジン（１８ｍｇ、０．１４ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）の混合物を、一晩還流する。混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、真空下で濃縮し、そしてＰＴＬＣ（ＭｅＯＨが５％のＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製すると、標題の化合物が生成する。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：４７８．４；実測値：４７９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．８４ｍｉｎ．
４−［３−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−ピラジン−２−イル］−ベンゾニトリルの合成
工程１． ４−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−チオモルホリン
Figure 2008536950
２，６−ジクロロ−ピラジン（６．０ｇ、０．４モル）、チオモルホリン（４．２ｇ、０．４モル）及びＫ２ＣＯ３（１１．２ｇ、０．８モル）の混合物を、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中で、８０℃で一晩加熱する。反応混合物を真空下で蒸発し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、そして乾燥すると、標題の化合物が黄褐色の固体として得られる。
工程２． ４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−チオモルホリン
Figure 2008536950
ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の、４−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−チオモルホリン（４．２ｇ、０．０２モル）及びＮＢＳ（５．２ｇ、０．０２９モル）の混合物を、室温で一晩撹拌する。反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、そして１００％のＣＨ２Ｃｌ２を用いる、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が得られる。
工程３． ４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−チオモルホリン−１，１−ジオキシド
Figure 2008536950
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の、４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−チオモルホリン（２．４７ｇ、８．４ミリモル）及びｍ−ＣＰＢＡ（７７％、３．９５ｇ、１７．６ミリモル）を、室温で一晩撹拌する。反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、濃縮し、そしてＭｅＯＨが５０％のＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いる、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９０（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、４Ｈ）、３．０９（ｍ、４Ｈ）．
工程４． ４−［３−クロロ−５−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−ピペラジン−２−イル］−ベンゾニトリル
Figure 2008536950
工程３の化合物に、実施例４の工程１で用いたスズキカップリング反応を行い、４−シアノフェニルボロン酸を反応させて、標題の化合物に変換する。
工程５． ４−［３−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンゾニトリル
Figure 2008536950
工程４の化合物に、実施例４の工程２を用いたスズキカップリング反応を行い、標題の化合物に変換する。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：４２５．９；実測値：４２７．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．４７ｍｉｎ．
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
工程１． ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2008536950
ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート（８．８ｇ、４７．５ミリモル）を、２，６−ジクロロ−ピラジン（６．４ｇ、４３．２ミリモル）及び炭酸カリウム（１８．０ｇ、１３０ミリモル）の無水アセトニトリル（１００ｍＬ）懸濁液に加える。添加後、反応混合物を９０℃で３時間撹拌して、反応をＴＬＣで監視する。反応混合物を室温まで冷却してから、エーテル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離して、水層をエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
工程２． ｔｅｒｔ−ブチル−４−［６−（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2008536950
４−クロロフェニルボロン酸（２．１ｇ、１３．５ミリモル）を、ジオキサン（６０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び２Ｎの炭酸ナトリウム（１３．５ｍＬ、２７ミリモル）の混合物中の、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、１３．５ミリモル）の、ジオキサン（６０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び２Ｎの炭酸ナトリウム（１３．５ｍＬ、２７ミリモル）の混合物溶液に加える。１０分間窒素バブリングで溶液を脱ガスし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（７８０ｍｇ、５モル％）を加える。添加後、反応混合物を１００℃で６時間撹拌して、反応をＴＬＣで監視する。反応混合物を室温まで冷却し、次いでエーテル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離して、水層をエーテル（５０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、溶媒を真空下で除去すると、標題化合物が灰色がかった白色の固体として得られる。
工程３． ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2008536950
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［６−（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（４．０８ｇ、１０．８８ミリモル）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＮＢＳ（１．９４ｇ、１０．８８ミリモル）を少量ずつ加える。反応を０℃で１時間撹拌して、室温まで温め、そして室温で２時間撹拌する。反応混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）次いで食塩水で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空下で除去する。ＥｔＯＡｃが２５％のヘキサン溶液を溶出液とするフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）を用いて精製すると、標題化合物が淡黄色の固体として得られる。
アリールボロン酸とｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボキシレートとのスズキ反応のための一般的な手順
Figure 2008536950
アリールボロン酸（０．２１ミリモル）を、ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１８ミリモル）の、ジオキサン（３ｍｌ）、水（０．５ｍＬ）及び２Ｎの炭酸アトリウム溶液（０．１８ｍＬ、０．１８ミリモル）の混合溶液に加える。この溶液を窒素バブリングで２分間脱ガスし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、５モル％）を加える。添加後に、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却して、エーテル（１０ｍＬ）及び水（（５ｍＬ）で希釈する。有機層を分離して、水層をエーテル（５ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空下で溶媒を除去する。ＰＴＬＣで精製すると、対応するアリール化生成物が得られる。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［６−（４−クロロフェニル）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2008536950
３−フルオロピリジン−４−ボロン酸を用いて、実施例１３に記載のように、本実施例の化合物を製造すると、淡黄色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ ８．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｍ）、７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７５（４Ｈ、ｍ）、３．６１（４Ｈ、ｍ）、１．５０（９Ｈ、ｓ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ２として、
計算値：４６９．２（３５Ｃｌ）、４７１．２（３７Ｃｌ）；
実測値：４７０．３（ＭＨ＋）、４７２．３（ＭＨ＋）．
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−｛４−（アミノカルボニル）−フェニル｝−６−（４−クロロフェニル−ピラジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2008536950
４−アミノカルボニルフェニル−４−ボロン酸を用いて、実施例１３に記載のように、本実施例の化合物を製造すると、灰色がかった白色の固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ３として、
計算値：４９３．２（３５Ｃｌ）、４９５．２（３７Ｃｌ）；
実測値：４９４．４（ＭＨ＋）、４９６．２（ＭＨ＋）．
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［６−（４−クロロフェニル）−５−（４−シアノフェニル）−ピラジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2008536950
４−シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例１３に記載のように本実施例の化合物を製造すると、白色の固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２として、
計算値：４７５．２（３５Ｃｌ）、４７７．２（３７Ｃｌ）；
実測値：４７６．２（ＭＨ＋）、４７７．８（ＭＨ＋）．
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−（４−アセチルフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2008536950
４−アセチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１３に記載のように本実施例の化合物を製造すると、白色の固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ３として、
計算値：４９２．２（３５Ｃｌ）、４９４．２（３７Ｃｌ）；
実測値：４９３．４（ＭＨ＋）、４９５．２（ＭＨ＋）．
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−｛１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−６−（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2008536950
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸を用いて、実施例１３に記載のように本実施例の化合物を製造すると、淡黄色の固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４として、
計算値：５３９．２（３５Ｃｌ）、５４１．２（３７Ｃｌ）；
実測値：５４０．３（ＭＨ＋）、５４２．３（ＭＨ＋）．
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボキシレートと１級及び２級アミンとの触媒でのアミノ化反応のための一般的な手順
Figure 2008536950
対応する１級又は２級アミン（Ｒ’ＮＨＲ”）（０．２４ミリモル）を、ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−ブロモ−（６−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０ｍｇ、０．３１ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６ｍｇ、３モル％）及びｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ、９モル％）のトルエン（３ｍＬ）溶液に加える。得られる溶液を、１００℃で６〜１６時間撹拌する（ＴＬＣでの管理下）。反応混合物を室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈する。有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空下で溶媒を除去する。ＰＴＬＣで精製すると、対応するアミノ化生成物が得られる。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［６−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2008536950
対応するアミンとして１−メチルピペラジンを用いて、上記のように本実施例の化合物を製造すると、黄色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ ８．２１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ））７．７３（１Ｈ、ｓ）、７．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．５８（４Ｈ、ｍ）、３．４９（４Ｈ、ｍ）、３．１１（４Ｈ、ｍ）、２．５７（４Ｈ、ｍ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ２として、
計算値：４７２．２（３５Ｃｌ）、４７４．２（３７Ｃｌ）；
実測値：４７３．４（ＭＨ＋）、４７５．２（ＭＨ＋）．
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［６−（４−クロロフェニル）−５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2008536950
対応するアミンとしてモルホリンを用いて、上記のように本実施例の化合物を製造すると、黄色の固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ３として、
計算値：４５９．２（３５Ｃｌ）、４６１．２（３７Ｃｌ）；
実測値：４６０．４（ＭＨ＋）、４６２．４（ＭＨ＋）．
２−アルコキシ−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−３−カルボニトリルの製造のための一般的な手順
工程１． １，２−ビス（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン
Figure 2008536950
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４−クロロベンズアルデヒド（１４．０６ｍｇ、１００ミリモル）に、シアン化ナトリウム（１．０６ｇ、２１．６ミリモル）の水（１０ｍＬ）溶液を加える。混合物を２．５時間加熱還流し、次いでＤＣＭで抽出する。有機層を亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しし、そして真空下で濃縮する。化合物をエーテル／ヘプタンから結晶化して単離する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）
工程２． １，２−ビス（４−クロロフェニル）エタン−１，２−ジオン
Figure 2008536950
無水四塩化炭素（２００ｍＬ）中の、１，２−ビス（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（５．６ｇ、２０ミリモル）及びＮＢＳ（１０．６８ｇ、６０ミリモル）の混合物を、油浴中で還流する。反応をＴＬＣで監視する。反応が完了した後、水（１００ｍＬ）でクエンチする。水層を四塩化炭素（１００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＨ中で結晶化させると、標題の化合物が淡黄色の結晶として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｄ、４Ｈ）、７．５３（ｄ、４Ｈ）．
工程３． ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２，３−ジカルボニトリル
Figure 2008536950
１，２−ビス（４−クロロフェニル）エタン−１，２−ジオン（５．１ｇ、１８．３ミリモル）、ジアミノマレノニトリル（２．１８ｇ、２０．２ミリモル）及びＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中で、７５℃にて一晩加熱する。反応混合物を冷却して、水（５０ｍＬ）で希釈する。沈殿物をろ過して、ＥｔＯＨ及びエーテルで洗浄すると、標題の化合物が淡黄色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４９（ｄ、４Ｈ）、７．３３（ｄ、４Ｈ）．
工程４． ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−アルコキシル−ピラジン−２−カルボニトリルの合成のための一般的な手順
Figure 2008536950
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２，３−ジカルボニトリル（１０５ｍｇ、０．３ミリモル）及びアルコール（０．３６ミリモル）の混合物をＴＨＦ（２．５ｍＬ）中で撹拌しながら、６０％の水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．４５ミリモル）を加える。撹拌を一晩続け、次いで蒸発する。ＰＴＬＣで精製して生成物を単離する。
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニトリルの合成
Figure 2008536950
本実施例の化合物を、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２，３−ジカルボニトリル及び２−メトキシエタノールから、実施例２２の工程４に記載のようにして製造する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３０〜７．４１（ｍ、８Ｈ）、４．７０（ｄｄ、２Ｈ）、３．８３（ｄｄ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［２−（２−エトキシ−エトキシ）−エトキシ］−２−ピラジンカルボニトリルの合成
Figure 2008536950
本実施例の化合物を、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２，３−ジカルボニトリル及び２−（エトキシエトキシ）エタノールから、実施例２２の工程４に記載のようにして製造する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３０〜７．４３（ｍ、８Ｈ）、４．７１（ｄｄ、２Ｈ）、３．９６（ｄｄ、２Ｈ）、３．７５（ｄｄ、２Ｈ）、３．６１（ｄｄ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）
４−［５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−シアノ−ピラジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 2008536950
本実施例の化合物を、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２，３−ジカルボニトリル及び１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジンから、実施例２２の工程４に記載のようにして製造する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３０〜７．４（ｍ、８Ｈ）、５．５４（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニルオキシ］−２−ピラジンカルボニトリルの合成
Figure 2008536950
本実施例の化合物を、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２，３−ジカルボニトリル及びＲ−３−ヒドロキシテトラヒドロフランから、実施例２２の工程４に記載のようにして製造する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３０〜７．４１（ｍ、８Ｈ）、５．６９（ｍ、１Ｈ）、３．９６〜４．１８（ｍ、４Ｈ）、２．２９〜２．３７（ｍ、２Ｈ）
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（テトラヒドロ−２−フラニルメトキシ）−２−ピラジンカルボニトリルの合成
Figure 2008536950
本実施例の化合物を、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２，３−ジカルボニトリル及び２−ヒドロキシメチルテトラヒドロフランから、実施例２２の工程４に記載のようにして製造する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２９〜７．４１（ｍ、８Ｈ）、４．５６（ｄ、２Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８７〜２．１６（ｍ、４Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−シアノ−２−ピラジニル］オキシ｝−１−ピロリジンカルボキシレートの合成
Figure 2008536950
本実施例の化合物を、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２，３−ジカルボニトリル及びＳ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンから、実施例２２の工程４に記載のようにして製造する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３０〜７．４０（ｍ、８Ｈ）、５．６７（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−シアノ−２−ピラジニル］オキシ｝−１−ピロリジンカルボキシレートの合成
Figure 2008536950
本実施例の化合物を、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２，３−ジカルボニトリル及びＲ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンから、実施例２２の工程４に記載のようにして製造する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３０〜７．４０（ｍ、８Ｈ）、５．６７（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−エトキシ］−２−ピラジンカルボニトリル
Figure 2008536950
本実施例の化合物を、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２，３−ジカルボニトリル及び１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノンから、実施例２２の工程４に記載のようにして製造する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３１〜７．４０（ｍ、８Ｈ）、４．６８（ｔ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、２Ｈ）、２．３９（ｔ、２Ｈ）、２．０７（ｔ、２Ｈ）
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［２−（１−ピロリジニル）−エトキシ］−２−ピラジンカルボニトリルの合成
Figure 2008536950
本実施例の化合物を、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２，３−ジカルボニトリル及び１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジンから、実施例２２の工程４に記載のようにして製造する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３０〜７．４２（ｍ、８Ｈ）、４．６８（ｔ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、４Ｈ）、１．８７（ｍ、４Ｈ）
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［２−（２、５−ジオキソ−１−ピロリジニル）−エトキシ］−２−ピラジンカルボニトリルの合成
Figure 2008536950
本実施例の化合物を、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２，３−ジカルボニトリル及び１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジン−２，５−ジオンから、実施例２２の工程４に記載のようにして製造する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３１〜７．４２（ｍ、８Ｈ）、４．７６（ｄ、２Ｈ）、３．９９（ｄ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、４Ｈ）．
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［２−（４−モルホリニル）−エトキシ］−２−ピラジンカルボニトリルの合成
Figure 2008536950
本実施例の化合物を、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２，３−ジカルボニトリル及び４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンから、実施例２２の工程４に記載のようにして製造する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３０〜７．４２（ｍ、８Ｈ）、４．６８（ｔ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、４Ｈ）、２．８８（ｔ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、４Ｈ）
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［２−（４−ピリジニル）−エトキシ］−２−ピラジンカルボニトリルの合成
Figure 2008536950
本実施例の化合物を、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２，３−ジカルボニトリル及び４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジンから、実施例２２の工程４に記載のようにして製造する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５７（ｄ、２Ｈ）、７．２６〜７．３８（ｍ、１０Ｈ）、４．７６（ｔ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、２Ｈ）
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［２−（２−ピリジニル）−エトキシ］−２−ピラジンカルボニトリルの合成
Figure 2008536950
本実施例の化合物を、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２，３−ジカルボニトリル及び２’−（２−ヒドロキシエチル）ピリジンから、実施例２２の工程４に記載のようにして製造する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５５（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄｔ、１Ｈ）、７．２６〜７．４１（ｍ、９Ｈ）、７．１６（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．９２（ｔ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、２Ｈ）
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−（２−メトキシエトキシ）−ピラジンの合成
工程１． ２，３−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン
Figure 2008536950
５，６−ジクロロピラジン（９．６６ｇ、６４．６ミリモル）を含む封管に、４−クロロフェニルボロン酸（２１．２ｇ、１２９ミリモル）、炭酸カリウム（２６．４ｇ、１９４ミリモル）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（６００ｍｇ）を加える。ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を加えて、混合物に窒素バブリングを１５分間実施する。次いで、混合物を窒素雰囲気下で、１８時間７０℃で加熱する。室温まで冷却した後、有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：３０１．２；実測値：３０２．２（ＭＨ＋）．
工程２． ２，３−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−Ｎ−オキシド
Figure 2008536950
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン（２１．３ｇ、７１ミリモル）、５０％のＨ２Ｏ２（９．６６ｍＬ、１４２ミリモル）、及び無水マレイン酸（１２．１ｇ、１２４ミリモル）のＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）溶液を、２時間還流する。室温まで冷却した後、混合物を水、１０％炭酸カリウム及び水で、順次洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
工程３． ５−クロロ−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン
Figure 2008536950
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−Ｎ−オキシド（１２．７ｇ、４０ミリモル）のＰＯＣｌ３（８０ｍＬ）溶液を２０分間還流する。減圧下で殆どのＰＯＣｌ３が除去された後、残渣を氷水に注いで、炭酸カリウムでアルカリ性にする。生成物をＤＣＭで抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が淡黄色の固体として得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：３３５．６；実測値：３３６．１（ＭＨ＋）．
工程４． ２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−（２−メトキシエトキシ）−ピラジン
Figure 2008536950
２−メトキシエタノール（１０ｍｇ、０．１５ミリモル）の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、室温で３０分間、６０％のＮａＨ（６ｍｇ）で処理し、次いで５−クロロ−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン（３３ｍｇ、１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加える。混合物を５０℃で一晩撹拌して、水を加えてクエンチする。ＴＨＦを蒸発して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が白色の泡状物質として得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：３７５．２；実測値：３７６．１（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６〜７．３９（ｍ、８Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）．
５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジンの合成
工程１． ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2008536950
出発物質として、ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例３６（工程４）に記載のようにして、本実施例の化合物を製造すると、白色の固体として得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：４７２．０；実測値：４７３．０（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４５（ｓ、９Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、４．５ＨＺ、２Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．３７〜５．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．３４（ｍ、８Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）
工程２． ５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン
Figure 2008536950
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２３６ｍｇ、０．５ミリモル）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ）で２時間室温で処理する。濃縮後、残渣を飽和の炭酸水素ナトリウムで中和して、生成物をＤＣＭで抽出する。抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：３７２．２；実測値：３７３．２（ＭＨ＋）
１−（３−（５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イルオキシ）−アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの合成
Figure 2008536950
５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジンを塩化イソブチリルと反応させて、実施例７に記載のようにして、本実施例の化合物を製造する。
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−（１−（イソプロピルスルホニル）−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピラジンの合成
Figure 2008536950
５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジンを塩化イソプロピルスルホニルと反応させて、実施例７に記載のようにして、本実施例の化合物を製造する。
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−（１−（ピリミジン−２−イル）−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピラジンの合成
Figure 2008536950
５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジンを２−クロロピリミジンと反応させて、実施例１０に記載のようにして、本実施例の化合物を製造する。
４−［５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 2008536950
５−クロロ−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン（実施例３６；５ｇ、１４．９ミリモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．９ｇ、２２．３ミリモル）、炭酸カリウム（６．２ｇ、４５ミリモル）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）をフラスコに入れる。混合物を脱ガスして、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ複合体（１：１）（０．６ｇ、０．７３ミリモル）をフラスコに入れる。得られる混合物を９０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却して、冷水（６０ｍＬ）に注ぐ。水溶性の混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、４０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を除去して得られる残渣を、カラムクロマトグラフィー（４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標題の化合物が灰色がかった白色の固体として得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：４８１．１；実測値：４８２．３（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１〜２．３（ｍ、３Ｈ）、３．６〜３．８（ｍ、３Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．３７（ｍ、８Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）
４−［５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 2008536950
４−［５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８ｇ、１．６６ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＰｔＯ２（３８ｍｇ、０．１６７ミリモル）を加える。混合物をＨ２雰囲気下、室温で１時間撹拌する。触媒をろ過して除き、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）で精製すると、標題の生成物が得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：４８３．２；実測値：５０６．３（ＭＮａ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８〜２．０（ｍ、４Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ、３Ｈ）、４．３（ｂｒ、３Ｈ）、７．２６〜７．３７（ｍ、８Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−ピペリジン−４−イル−ピラジンの合成
Figure 2008536950
４−［５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。揮発性物質を除去して得られる残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨが２０％のＥｔＯＡｃ溶液）で精製すると、標題の生成物が得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：３８３．１；実測値：３８４．２（ＭＨ＋）．
１−｛４−［５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オンの合成
Figure 2008536950
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−ピペリジン−４−イル−ピラジン（３８ｍｇ、０．１ミリモル）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２０ｍｇ、０．２ミリモル）、次いで塩化プロピオニル（９．２ｍｇ、０．１ミリモル）を加える。混合物を室温に一晩放置する。ＰＴＬＣで精製すると、白色固体の生成物が得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：４３９．１；実測値：４４０．２（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８〜２．１（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．３９（ｍ、８Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）
１−｛４−［５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オンの合成
Figure 2008536950
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−ピペリジン−４−イル−ピラジンを塩化イソブチリルと反応させて、実施例４４に示されている手順に従って、本実施例の化合物を製造する。
ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：４５３．１；実測値：４５４．３（ＭＨ＋）
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ピラジンの合成
Figure 2008536950
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−ピペリジン−４−イル−ピラジンを塩化エチルスルホニルと反応させて、実施例４４に示されている手順に従って、本実施例の化合物を製造する。
ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：４７５．１；実測値：４７６．２（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．０〜２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．９〜３．１（ｍ、４Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６〜７．４０（ｍ、８Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ピラジンの合成
Figure 2008536950
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−ピペリジン−４−イル−ピラジンを塩化イソプロピルスルホニルと反応させて、実施例４４に示されている手順に従って、本実施例の化合物を製造する。
ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：４８９．１；実測値：４９０．１（ＭＨ＋）
４−［５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミドの合成
Figure 2008536950
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−ピペリジン−４−イル−ピラジンを塩化ジメチルスルファモイルと反応させて、実施例４４に示されている手順に従って、本実施例の化合物を製造する。
ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：４９０．１；実測値：４９１．３（ＭＨ＋）．
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−（４，４，−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ピリミジンの合成
Figure 2008536950
工程１． ５−（４−クロロフェニル）−２、４−ジメトキシ−ピリミジン
Figure 2008536950
５−ブロモ−２，６−ジメトキシ−ピリミジン（１０．０ｇ、４５．７ミリモル）、４−クロロフェニル・ボロン酸（８．６ｇ、５４．８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１５．２ｇ、１１０ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４ （１ｇ、３ミリモル％）の混合物を、脱ガスしたジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中で、１００℃にて１４時間加熱する。反応混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃを加える。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で蒸発させる。残渣をフラッシュカラムで精製して、ＥｔＯＡｃが１０％のヘキサン溶液で溶出すると、標題の化合物が得られる。
ｍ／ｚ：２５０．９．
工程２． ５−（４−クロロフェニル）−ピリミジン−２、４−ジオール
Figure 2008536950
５−（４−クロロフェニル）−２、４−ジメトキシ−ピリミジン（１２．０ｇ、４７．９ミリモル）を、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）及濃ＨＣｌ液（３０ｍＬ）に溶解して、８０℃にて１４時間加熱する。反応混合物を冷却して、溶媒を減圧下で除去する。固体をＨ２Ｏで洗浄して、真空下で乾燥（７０℃）すると標題の化合物が得られる。
工程３． ２，４−ジクロロ−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
Figure 2008536950
５−（４−クロロフェニル）−ピリミジン−２、４−ジオール（１１．０ｇ、４９．４ミリモル）を、室温でＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）に混ぜ入れ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンを加えて、反応混合物を１００℃にて１２時間加熱する。反応混合物を冷却して、減圧下で蒸発する。残渣を、氷−Ｈ２Ｏに注ぎ入れて固体を形成する。固体をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄して、真空下で乾燥（７０℃）すると標題の化合物が得られる。
工程４． ４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−２−（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ピリミジン
Figure 2008536950
３，３−ジメチル−［１，２，５］チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド（５７０ｍｇ、３．８ミリモル）及びＮａＨ（２７０ｍｇ、６．７ミリモル、６０％）をＴＨＦに溶解し、４５℃にて１時間加熱して、室温まで冷却する。２，４−ジクロロ−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（１ｇ、３．８ミリモル）を加えて、反応混合物を３５℃にて１４時間加熱する。反応混合物を冷却して、飽和のＮＨ４Ｃｌを加える。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥して、減圧下で蒸発する。残渣をＰＴＬＣで精製すると、標題の化合物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．３２〜７．２６（ｄ、２Ｈ）、４．４８（ｂ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ）
ｍ／ｚ：３７２．９．
工程５． ４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−（４，４，−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ピリミジン
Figure 2008536950
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−２−（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ピリミジン（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）、４−クロロフェニルボロン酸（２４ｍｇ、０．１５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４ （２ｍｇ）を、脱ガスしたジオキサン（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）に溶解する。反応混合物を１００℃にて１４時間加熱する。ＥｔＯＡｃを反応混合物に加える。有機層を減圧下で蒸発する。残渣をＰＴＬＣで精製すると、標題の化合物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．１０〜７．０７（ｄ、２Ｈ）、４．５４（ｂ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）
１−［５−（４−クロロフェニル）−４−（２−クロロフェニル）−ピリミジン−２−イル］−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オンの合成
工程１． Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−４−（２−クロロフェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−イソプロピル−エタン−１，２−ジアミン
Figure 2008536950
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（３００ｍｇ、１．１５ミリモル）、Ｎ’−イソプロピル−エタン−１，２−ジアミン（１１８ｍｇ、１．１５ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（４８２ｍｇ、３．４７ミリモル）の混合物を、３０℃で一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、そして真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いる、シリカゲルカラムで精製すると、標題の化合物がより極性の生成物として得られる。
工程２． １−［５−（４−クロロフェニル）−４−（２−クロロフェニル）−ピリミジン−２−イル］−３−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2008536950
Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−４−（２−クロロフェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−イソプロピル−エタン−１，２−ジアミン（１２．５ｍｇ、０．０３ミリモル）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２５ｍｇ、０．１５ミリモル）及びＣｓＣＯ３（２０ｍｇ、０．０６ミリモル）の混合物をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中で、８０℃にて一晩加熱する。混合物を冷却し、水（１ｍＬ）及び１ＮのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出する。抽出液を水で洗浄して、真空下で濃縮する。残渣をＰＴＬＣ（ＭｅＯＨが５％のＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製すると、標題の化合物が生成する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．２７〜７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ）及び１．２１（ｄ、６Ｈ）
［６−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロポキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミンの合成
工程１． ２−クロロ−３−（１−エチル−プロポキシ）−６−ヨード−ピリジン
Figure 2008536950
２−クロロ−３−ピリジノール（２３．４ｇ、０．１８モル）のＮａ２ＣＯ３（２２５ｍＬ、１．０モルの水溶液、０．２２５モル）溶液に、Ｉ２（４５．８ｇ、０．１８モル）を加えて、得られる混合物を一晩撹拌すると、全てのＩ２が溶解して白色の沈殿物を形成する。次いで混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、濃塩酸でｐＨ２〜３の酸性にする。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出液をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、そして蒸発すると、黄色の固体が得られる。次に、この固体をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解する。この溶液に固体のＫ２ＣＯ３（４０ｇ）及び３−ブロモペンタン（４４．８ｍｌ、２当量）を加える。得られる混合物を９０℃（静かに還流）にて２〜４時間加熱し、次いで室温まで冷却し、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で数回洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を除去すると生成物が油状物として得られ、これを次の工程で使用する。
工程２． ［３−（１−エチル−プロポキシ）−６−ヨード−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン
Figure 2008536950
粗製の２−クロロ−３−（１−エチル−プロポキシ）−６−ヨード−ピリジン（４０ｇ）をＣＨ３ＮＨ２（４ＮのＮＭＰ溶液、８５ｍＬ、３当量）に溶解し、シールして、１００℃にて２日間加熱する。次いで、混合物をＥｔＯＡｃが５％のヘキサン溶液で希釈し、Ｈ２Ｏで数回洗浄して、乾燥する。溶媒を除去すると、暗緑色の油状物が得られる。冷却すると結晶化する。油状物と結晶の混合物をろ過する。固体をヘキサンで洗浄して、乾燥すると、標題の化合物が、明緑色の結晶性固体として得られる。ろ液を集めると、油状物が得られ、これをカラム（３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、標題化合物の追加の固体が得られる。
工程３． ［５−ブロモ−３−（１−エチル−プロポキシ）−６−ヨード−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン
Figure 2008536950
工程２から得られる固体（３．４７ｇ、１０．８３ミリモル）のＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）溶液に、０℃でＮＢＳ（２．１２ｇ、１１．９ミリモル）を加え、室温まで温める。２０分間撹拌し、次いで、蒸発させてＣＨＣｌ３を除去する。ＥｔＯＡｃが６％のヘキサン溶液を残渣に加え、飽和のＮａＨＣＯ３及びＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、そして蒸発する。形成した結晶をろ過して採取する。固体をヘキサンで洗浄して、乾燥すると、標題の化合物が得られ、次いでこれをカラム（ＥｔＯＡｃが１％のヘキサン溶液）で精製する。
工程４． ［５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン
Figure 2008536950
実施例４の工程１に示されている手順に従って、２−クロロ−４−メトキシ−フェニルボロン酸及び［５−ブロモ−３−（１−エチル−プロポキシ）−６−ヨード−ピリジン−２−イル］−メチル−アミンから、本標題の化合物を製造する。
工程５． ［６−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロポキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン
Figure 2008536950
実施例４の工程２に示されている手順に従って、４−フルオロ−フェニルボロン酸及び［５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロポキシ）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミンから、本実施例の化合物を製造する。
３−（エチルアミノ）−１−｛５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−イル｝アゼチジン−３−カルボキサミドの合成
工程１． １−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール
Figure 2008536950
オーブンで乾燥した丸底フラスコに、亜鉛（４．２９ｇ、６５．６ミリモル）及び無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れる。このフラスコに、１，２−ジブロモエタンを加えて、反応混合物を６６℃に加熱する。臭化４−トリフルオロメチルベンジル（１０．８ｇ、４５ミリモル）及び１，２−ジブロモエタン（０．２ｍＬ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、カニューレを通してゆっくり加える。６６℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで３−クロロ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド（５．１ｇ、３６ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃で加える。反応混合物を室温まで温め、室温で５時間撹拌した後、飽和の塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチする。有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で逆抽出する。合わせた有機層を、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃが５０％のヘキサン溶液）で精製すると、標題の化合物が黄色の固体として得られる。
工程２． １−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１，２−ジオン
Figure 2008536950
１−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（８．０ミリモル）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin Periodinane）（４．１３ｇ、１９．５ミリモル）を加える。室温で１時間撹拌した後、反応をＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液でクエンチする。有機層を分離して、水層をＤＣＭ（６０ｍＬ×２）で逆抽出する。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃが３０％のヘキサン溶液）で精製すると、１−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンが黄色の固体として得られる。
１−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（３．４ｇ、１１．３４ミリモル）の１，４−ジオキシン（８０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）溶液に、セレンジオキシド（３．１ｇ、２８．３５ミリモル）を加える。反応混合物を１６時間加熱還流する。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈する。有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で逆抽出する。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃが３０％のヘキサン溶液）で精製すると、標題の化合物が黄色の固体として得られる。
工程３． ３−クロロ−５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアジン
Figure 2008536950
１−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１，２−ジオン（１１７ｍｇ、０．３７３ミリモル）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液に、セミカルバジド塩酸塩（４３．７ｍｇ、０．３９２ミリモル）及び炭酸カリウム（２７６．４ｍｇ、２ミリモル）を加える。反応混合物を１６０℃にて１６時間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈する。水層を分離して、塩化アンモニウム水溶液で中和する。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮すると、実質的に純粋な環化生成物が、２つの位置異性体の混合物として得られる。この環化生成物をオキシ塩化リン（３ｍＬ）に溶解して、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（２１．５ｍｇ）を加える。得られる混合物を１０５℃にて１６時間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を、氷−水に注意深く注ぐ。水溶液を１ＮのＮａＯＨ水溶液で中和して、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。残渣をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃが２０％のヘキサン溶液）で精製すると、３−クロロ−５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアジン及び３−クロロ−６−（３−クロロピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアジンが得られる。
３−クロロ−５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアジン：
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ７Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４として、
計算値：３７０．０（３５Ｃｌ）、３７２．０（３７Ｃｌ）、３７４．０（３７Ｃｌ×２）；
実測値：３７１．００（ＭＨ＋）、３７２．９９（ＭＨ＋）、３７４．９９（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、内部標準としてＣＤＣｌ３）：８．７０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）
３−クロロ−６−（３−クロロピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアジン：
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ７Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４として、
計算値：３７０．０（３５Ｃｌ）、３７２．０（３７Ｃｌ）、３７４．０（３７Ｃｌ×２）；
実測値：３７１．００（ＭＨ＋）、３７３．００（ＭＨ＋）、３７５．００（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、内部標準としてＣＤＣｌ３）：８．７５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）
工程４． ３−（エチルアミノ）−１−｛５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−イル｝アゼチジン−３−カルボキサミド
Figure 2008536950
３−クロロ−５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアジン（１５ｍｇ、０．０４ミリモル）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、３−（エチルアミノ）アゼチジン−３−カルボキサミド（酢酸塩、１０．８ｍｇ、０．０６ミリモル）及び炭酸カリウム（３３．２ｍｇ、０．２４ミリモル）を加える。得られる混合物を８０℃にて１６時間加熱する。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈する。有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出する。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。残渣をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃが５％のヘキサン溶液）で精製すると、標題の化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ７Ｏとして、
計算値：４７７．１３（３５Ｃｌ）、４７９．１３（３７Ｃｌ）；
実測値：４７８．１９（ＭＨ＋）、４８０．１６（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、内部標準としてＣＤＣｌ３）：８．６０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、５．５４（ｍ、１Ｈ）、４．７５〜４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．１８〜４．１１（ｍ、２Ｈ），２．６７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．
４−［６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びその誘導体の合成
工程１． ５−ブロモ−６−クロロ−ピラジン−２−イルアミン
Figure 2008536950
ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中の６−クロロ−２−アミノピラジン（２１．６ｇ、１６６．７ミリモル）を０℃で、ＮＢＳ（３０ｇ、１６８．４ミリモル）で少量ずつ１．５時間かけて処理する。反応混合物を更に２時間撹拌して、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチする。水層をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を飽和の食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムで精製すると、標題の化合物が得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ７．６８（ｓ、１Ｈ）、４．７８（２Ｈ、ｂ）；
ＬＣ−ＭＳ：計算値：２０８．４４（３５Ｃｌ）、実測値：２０９．３（ＭＨ＋）
工程２． ５−ブロモ−６−クロロ−ピラジン−２−オール
Figure 2008536950
５−ブロモ−６−クロロ−２−アミノピラジン（２．０８ｇ、１０ミリモル）を、濃Ｈ２ＳＯ４液（１６ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム（７００ｍｇ、１０ミリモル）を反応混合物に３０分かけて少量ずつ加え、撹拌を更に１５分間続ける。粘着性のある反応混合物を、１００ｇの氷にゆっくり加える。沈殿物をろ過して採取し、洗浄し、酸を除去すると、標題の化合物が灰色がかった白色の固体として得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ １１．８（ｂ、１Ｈ）、７．８０（１Ｈ、ｓ）；
ＬＣ−ＭＳ：計算値：２０９．４３（３５Ｃｌ）、実測値：２１０．３（ＭＨ＋）
工程３． ４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピラジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008536950
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、５−ブロモ−６−クロロ−ピラジン−２−オール（１．４ｇ、７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２．２ｇ、８．４ミリモル）及び１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（１．７ｇ、８．４ミリモル）の混合物に、ＤＥＡＤ（３．６６ｍＬ，８．４ミリモル、４０％のトルエン溶液）を１５分かけて滴下して処理する。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ７．８０（１Ｈ、ｓ）、５．１５（１Ｈ、ｍ）、３．７４（２Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ、ｍ）、１．９７（２Ｈ、ｍ）、１．７３（２Ｈ、ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）；
ＬＣ−ＭＳ：計算値：３９２．６８、実測値：２９３．７（ＭＨ＋）
工程４． ４−［６−クロロ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008536950
４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピラジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、２．８ミリモル）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．４７ｇ、３．３６ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６４ｍｇ、２モル％）を、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中で、２ＭのＫ２ＣＯ３（４．２ｍＬ、８．４ミリモル）で処理する。反応混合物を２時間加熱還流する。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を飽和の食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ７．８０（１Ｈ、ｓ）、５．１５（１Ｈ、ｍ）、３．７４（２Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ、ｍ）、１．９７（２Ｈ、ｍ）、１．７３（２Ｈ、ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）；
ＬＣ−ＭＳ：計算値：３９２．６８、実測値：２９３．７（ＭＨ＋）
工程５． ４−［６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008536950
４−［６−クロロ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、２．５ミリモル）、３−クロロ−ピリジル−４−ボロン酸（１．３ｇ、７．５ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６４ｍｇ、２モル％）を、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中で、２ＭのＫ２ＣＯ３（６．５ｍＬ，１２．５ミリモル）で処理する。反応混合物を封管中で、１３５℃にて一晩加熱する。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈する。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を飽和の食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：計算値：５３４．９６（３５Ｃｌ）、実測値：５３５．３（ＭＨ＋）
このＢｏｃ基を、例えば実施例６及び７に記載の方法を用いて、様々な残基に置き換えることができる。
３−［６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イルオキシ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びその誘導体の合成
工程１． ６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン
Figure 2008536950
６−クロロ−２−アミノピラジン（７．８ｇ、６０ミリモル）、３−クロロ−ピリジル−４−ボロン酸（１４ｇ、０．１８ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２ｇ、５モル％）を、１，４−ジオキサン（１８０ｍＬ）中で、２ＭのＫ２ＣＯ３（１５０ｍＬ，０．３モル）で処理する。反応混合物を封管中で、１３５℃にて一晩加熱する。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈する。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を飽和の食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４ＨＺ）、８．３４（１Ｈ，ｓ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）、７．５３（１Ｈ、ｍ）、４．７２（２Ｈ、ｂ）；
ＬＣ−ＭＳ：計算値：２０６．６３（３５Ｃｌ）、実測値：２０７．３（ＭＨ＋）
工程２． ５−ブロモ−６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン
Figure 2008536950
ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の、６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン（４．５ｇ、２１．８ミリモル）を０℃で、１５分かけて少しずつＮＢＳ（３．９ｇ、２２ミリモル）で処理する。反応混合物を更に２時間撹拌して、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチする。水層をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を飽和の食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４ＨＺ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ、ｍ）、４．７２（２Ｈ、ｂ）；
ＬＣ−ＭＳ：計算値：２８５．５３（３５Ｃｌ）、実測値：２８６．３（ＭＨ＋）
工程３． ６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン
Figure 2008536950
５−ブロモ−６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン（１．２ｇ、４．２ミリモル）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．７７ｇ、４．６２ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９７ｍｇ、２モル％）を、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中で、２ＭのＫ２ＣＯ３（５ｍＬ，１０ミリモル）で処理する。反応混合物を２時間加熱還流する。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈する。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を飽和の食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４ＨＺ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）、７．２６（２Ｈ、ｍ）、６．９２（２Ｈ、ｍ）、４．７１（２Ｈ、ｂ）；
ＬＣ−ＭＳ：計算値：３５０．７３（３５Ｃｌ）、実測値：３５１．３（ＭＨ＋）
工程４． ５−クロロ−３−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン
Figure 2008536950
６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（１ｇ、２．８５ミリモル）及び濃ＨＣｌ液（８ｍＬ）中の塩化銅（Ｉ）を、０℃で３０分かけて少しずつ亜硝酸ナトリウム（０．２４ｇ、３．４２ミリモル）で処理する。反応混合物を更に０℃で１時間、そして室温で２時間撹拌する。氷水（２５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、２ＮのＮａＯＨでｐＨを８に調節する。水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４ＨＺ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．０（２Ｈ、ｍ）；
ＬＣ−ＭＳ：計算値：３７０．１６（３５Ｃｌ）、実測値：３７１．３（ＭＨ＋）．
工程５． ３−［６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イルオキシ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008536950
１−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジン（０．２１ｇ、１．２ミリモル）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で、ＮａＨ（６０ｍｇ、１．５ミリモル、６０％）で処理する。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで５−クロロ−３−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン（０．３７ｇ、１ミリモル）を加える。反応混合物を一晩撹拌して、飽和のＮＨ４Ｃｌ溶液を加えてクエンチする。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：計算値：５０６．９３（３５Ｃｌ）、実測値：５０６．９（ＭＨ＋）
このＢｏｃ基を、例えば実施例６及び７に記載の方法を用いて、様々な残基に置き換えることができる。
３−［５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び関連化合物の合成
工程１． ３−クロロ−４−メチルピリジン
Figure 2008536950
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２５ｍＬ，１８５ミリモル）を、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７８ｍＬ、２０２．４ミリモル）で処理する。反応混合物を更に３０分間撹拌する。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−クロロピリジン（２０ｇ、１７６ミリモル）を１．５時間かけて反応混合物に加え、続いてＴＨＦ（８０ｍＬ）中のヨードメタン（２５ｍＬ）を加える。反応混合物をさらに１時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ）を加えてクエンチする。水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムで精製すると、標題の化合物が油状物として得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）；
ＬＣ−ＭＳ：計算値：１２７．５７（３５Ｃｌ）、１２９．５７（３７Ｃｌ）、
実測値：１２８．３（ＭＨ＋）、１３０．３（ＭＨ＋）．
工程２． １−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン
Figure 2008536950
３−クロロ−４−メチルピリジン（８ｇ、６．２７ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０．５Ｍのカリウムヘキサメチルジシリコン（１３８ｍＬ，６９ミリモル）を、−５０℃で１０分間かけて加える。反応混合物を更に３０分間撹拌する。ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のトリフルオロメチル安息香酸エチル（１４ｇ、６９ミリモル）を反応混合物に加える。反応混合物を一晩撹拌して、１ＭのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を加えてクエンチする。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムで精製すると、標題の化合物が油状物として得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２ＨＺ）、８．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、４．４６（２Ｈ、ｓ）；
ＬＣ−ＭＳ：計算値：２９９．６８（３５Ｃｌ）、実測値：３００．３（ＭＨ＋）
工程３． ４−（３−クロロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酪酸エチル
Figure 2008536950
ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の１−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（４．７ｇ、１５．７２ミリモル）を、０℃でＮａＨ（８８０ｍｇ、６０％、２２．５ミリモル）で処理する。反応混合物を室温で１時間撹拌して、ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ（２．２６ｍＬ、２０ミリモル）をゆっくり加える。反応混合物を更に５時間撹拌して、１ＭのＨＣＬ（１００ｍＬ）を加えてクエンチする。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムで精製すると、標題の化合物が油状物として得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、８．０４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４、１２Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ、ｍ）、３．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２、２０Ｈｚ）、２．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４、１２Ｈｚ）；
ＬＣ−ＭＳ：計算値：３８５．７６（３５Ｃｌ）、実測値：３８６．３（ＭＨ＋）
工程４． ５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2008536950
ｔｅｒｔ−アミルアルコール（１０ｍＬ）中の４−（３−クロロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）酪酸エチルエステル（３．６ｇ、９．３５ミリモル）を、９０℃で無水ヒドラジン（０．３ｍＬ、９．３５ミリモル）で処理する。反応混合物を２４時間攪拌して、真空下１８０℃で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和のＮＨ４Ｃｌ次いで飽和の食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムで精製すると、標題の化合物が油状物として得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．６９（１Ｈ、ｓ）、８．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、４．４８（１Ｈ、ｍ）、３．０４（１Ｈ、ｍ）、２．８８（１Ｈ、ｍ）；
ＬＣ−ＭＳ：計算値：３５３．７３（３５Ｃｌ）、実測値：３５４．３（ＭＨ＋）．
工程５． ５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−オール
Figure 2008536950
５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．６ｇ、４．５２ミリモル）を酢酸（２０ｍＬ）中で７０℃に加熱して、臭素（０．４６５ｍＬ、９．０４ミリモル）で処理する。反応混合物を２４時間撹拌し、真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和のＮａ２ＣＯ３次いで飽和の食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムで精製すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ：計算値：３５３．７３（３５Ｃｌ）、実測値：３５４．３（ＭＨ＋）．
工程６． ６−クロロ−４−（３−クロロピリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン
Figure 2008536950
５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−オール（１．５ｇ、４．２６ミリモル）をトリクロロホスフィンオキシド（１５ｍＬ）に溶解して、一晩加熱還流する。反応混合物を濃縮し、残渣を水に溶解する。５ＮのＮａＯＨを加えてｐＨを７に調節する。水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：計算値：３７０．１６（３５Ｃｌ）、実測値：３７１．３（ＭＨ＋）
工程７Ａ． ４−［５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008536950
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（２ｍＬ）中の、６−クロロ−４−（３−クロロピリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン（０．３７ｇ、１ミリモル）及びＮ−ｂｏｃ−ピペラジン（０．１９ｇ、１．０２ミリモル）を、８５℃でＫＦ（０．１１ｇ、２ミリモル）で処理する。反応混合物を１６時間撹拌する。次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和のＮａ２ＣＯ３次いで飽和の食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：計算値：５１９．９３（３５Ｃｌ）、実測値：５２１．３（ＭＨ＋）．
工程７Ｂ． ｛１−［５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008536950
本実施例の化合物を、６−クロロ−４−（３−クロロピリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン及びｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イルカルバメートから、工程７Ａに記載のようにして、製造する。
ＬＣ−ＭＳ：計算値：５３３．９３（３５Ｃｌ）、実測値：５３５．１（ＭＨ＋）
工程７Ｃ． ３−［５−（３−クロロピリジン−４−イル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008536950
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジン（０．２１ｇ、１．２ミリモル）を、ＮａＨ（６０ｍｇ、１．５ミリモル、６０％）で処理する。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて６−クロロ−４−（３−クロロピリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン（０．３７ｇ、１ミリモル）を加える。反応混合物を一晩撹拌して、飽和のＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えてクエンチする。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムで精製すると、標題の化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：計算値：５０６．９（３５Ｃｌ）、実測値：５０７．３（ＭＨ＋）
３’−クロロ−６−（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−［２，４’］ビピリジンの合成
Figure 2008536950
工程１． ４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
２，６−ジブロモ−ピリジン（１．０ｇ、４．２ミリモル）、４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート−ピペラジン（０．７８ｇ、４．２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（０．６９ｇ、５．０ミリモル）の混合物を、ＤＭＡ（２０ｍＬ）中で１２０℃にて１４時間撹拌する。反応混合物を冷却して、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＨを加える。有機層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で蒸発する。粗製の生成物を更に精製せずに、次の工程で使用する。
工程２． ４−（３’−クロロ−［２，４］−ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４４ｇ、４．２ミリモル）、３−クロロ−４−ピリジンボロン酸（２．０ｇ、１２．６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．２ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５００ｍｇ、２ミリモル％）の混合物を、脱ガスしたジオキサン（２５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）に溶解して、１３５℃にて１６時間加熱する。反応混合物を冷却する。粗製の生成物を、フラッシュカラムで１％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製すると、標題の化合物が得られる。
工程３． ４−（３−ブロモ−３’−クロロ−［２，４’］−ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
４−（３’−クロロ−［２，４］−ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９８ｇ、２．６１ミリモル）をＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却する。ＮＢＳ（４４５ｍｇ、２．５ミリモル）を滴下して、混合物を室温に温めて、１４時間撹拌する。粗製の生成物をフラッシュカラムで、１％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製すると、標題の化合物が得られる。
工程４． ４−［３’−クロロ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［２，４’］−ビピリジン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
４−（３−ブロモ−３’−クロロ−［２，４’］−ビピリジニル−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．１ミリモル）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２２８ｍｇ、１．２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（３４６ｍｇ、２．５ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、５ミリモル％）の混合物を、脱ガスしたジオキサン（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１．３ｍＬ）に溶解して、１００℃にて１４時間加熱する。反応混合物を冷却する。粗製の生成物を、ＰＴＬＣで１％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製すると、標題の化合物が得られる。
工程５． ３’−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［２，４’］−ビピリジンの製造
４−［３’−クロロ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［２，４’］−ビピリジン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７０ｍｇ、０．９ミリモル）を、室温でＤＣＭ（７．５ｍＬ）に溶解する。ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下して、混合物を６時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。ＥｔＯＡｃを加えて、溶液をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧下で除去すると、標題の化合物が得られ、これを更に精製せずに次の工程で使用する。
工程６． ３’−クロロ−６−（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−［２，４’］ビピリジンの製造
３’−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［２，４’］−ビピリジン（１０ｍｇ、０．０２４ミリモル）を室温でＤＣＭに溶解する。ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、過剰量）を加えて反応混合物を５分間撹拌する。塩化プロピオニル（２滴）を加えて、反応混合物を室温で１時間撹拌して、ＰＴＬＣで０．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製すると、標題の化合物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４２〜８．４０（ｄ、１Ｈ）、７．６５〜７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４７〜７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．１８〜７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．８３〜６．８０（ｄ、１Ｈ）、３．７９〜３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．６２〜３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．４１〜２．３９（ｑ、２Ｈ）、１．２１〜１．１５（ｔ、３Ｈ）．
ｍ／ｚ：４７４．０．
３’−クロロ−２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４’−ビピリジンの合成
Figure 2008536950
工程１． ２，３’−ジクロロ−４，４’−ビピリジンの製造
２−クロロ−４−ヨード−ピリジン（１．０ｇ、４．２ミリモル）、３−クロロピリジン−４−ボロン酸（２．０ｇ、１２．７ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（２．７ｇ、２５ミリモル、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（ ０．２ｇ）、ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の混合物を、封管中でアルゴンガスで１５分間パージして、１３０℃で一晩撹拌する。混合物を冷却し、水及び１ＮのＮａＯＨで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を水で１回洗浄して、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨが５％のＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製すると、標題の化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８分 質量の計算値：（２２５．０８）；質量の実測値：（２２６．９３、ＭＨ＋）．
工程２． ３’−クロロ−２−チオモルホリン−４−イル−４，４’−ビピリジンの製造
２，３’−ジクロロ−４，４’−ビピリジン（１．２ｇ、５．３ミリモル）、チオモルホリン（１．１ｇ、１０．６ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．６ミリモル）の混合物を、ＤＭＡ（１５ｍＬ）中、１４０℃で一晩撹拌する。混合物を冷却して、水で希釈する。生成物をろ過して採取し、乾燥する。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．４９分 質量の計算値：（２９１．８０）；質量の実測値：（２９２．４３、ＭＨ＋）．
工程３． ５−ブロモ−３’−クロロ−２−チオモルホリン−４−イル−４，４’−ビピリジンの製造
３’−クロロ−２−チオモルホリン−４−イル−４，４’−ビピリジン（１．３ｇ、４．５ミリモル）及びＮＢＳ（４７８ｍｇ、２．７ミリモル）の混合物を、ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）中、室温で一晩撹拌する。反応混合物をＮａ２ＣＯ３の希水溶液及び食塩水で希釈し、乾燥し、真空下で濃縮し、そしてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、４Ｈ）、２．６７（ｍ、４Ｈ）．
工程４． ５−ブロモ−３’−クロロ−２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−４，４’−ビピリジンの製造
５−ブロモ−３’−クロロ−２−チオモルホリン−４−イル−４，４’−ビピリジン（３２０ｍｇ、０．８６ミリモル）及びｍ−ＣＰＢＡ（７７％、３８６ｍｇ、１．７２ミリモル）の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、室温で一晩撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び水で洗浄して、濃縮すると、標題の化合物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）．
工程５． ３’−クロロ−２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４’−ビピリジンの製造
５−ブロモ−３’−クロロ−２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−４，４’−ビピリジン（３０ｍｇ、０．７４ミリモル）、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（１４ｍｇ、０．７４ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．１５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ）ジオキサン（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）の混合物を、封管中アルゴンガスで１０分間パージして、９０℃で一晩撹拌する。混合物を冷却し、水及び１ＮのＮａＯＨで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を水で１回洗浄して、真空下で濃縮する。残渣をＰＴＬＣ（ＭｅＯＨが５％のＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製すると、標題の化合物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３２分 質量の計算値：（４６７．０７）；質量の実測値：（４６８．２９、Ｍ＋１）．
Ｎ−｛１−［６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド及び関連化合物の合成
工程１． １−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペラジン−４−オールの合成
Figure 2008536950
２，６−ジクロロ−ピラジン（５ｇ、０．０３３６モル）、４−ヒドロキシピペラジン（３．４ｇ、０．０３３６モル）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（８．６７ｇ、０．０６７２モル）の混合物を、ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中、窒素雰囲気下で５時間撹拌して、濃縮乾固する。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解する。この溶液を飽和のＮａ２ＣＯ３、次いで食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を除去すると標題の化合物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ７．９８９（１Ｈ、ｓ）、７．７６９（１Ｈ、ｓ）、３．９９８〜４．０５７（３Ｈ、ｍ）、３．２７８〜３．３４３（２Ｈ、ｍ）、１．９５５〜２．０３９（２Ｈ、ｍ）、１．５８１〜１．６４６（３Ｈ、ｍ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：２１３．０７；実測値：２１３．９７（ＭＨ＋）．
工程２． ２−［１−（６−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−４−イル］−イソインドール−１，３−ジオンの合成
Figure 2008536950
１−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−オール（１４．５ｇ、０．０６７９モル）、フタルイミド（１０ｇ、０．０６７９モル）及びトリフェニルホスフィン（２１．３ｇ、０．０８１４モル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、氷／水浴槽で冷却しながら１０分間かけて、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加える。混合物を、０℃から室温で２時間撹拌する。固体をろ過すると生成物の最初の収量が白色の固体として得られる。母液を最初の量の半分まで濃縮して、氷／水浴中で３０分間撹拌する。沈殿物を採取すると、生成物の２番目の収量が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ８．０３１（１Ｈ、ｓ）、７．８１２〜７．８４３（２Ｈ、ｍ）、７．７１０〜７．７３１（２Ｈ、ｍ）、７．２５８（１Ｈ、ｓ）、４．４９３〜４．５３２（２Ｈ、ｍ）、４．４０（１Ｈ、ｍ）、３．０１３（２Ｈ、ｍ）、２．５０〜２．５５（２Ｈ、ｍ）、１．８２６〜１．８５６（２Ｈ、ｍ）
工程３． ２−｛１−［６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−イソインドール−１，３−ジオンの合成
Figure 2008536950
３−クロロピリジン（２．６２ｇ、０．０２３モル）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（１４ｍＬ、１．８ＭのＴＨＦ溶液、０．０２５２モル）を加える。この溶液を同じ温度で１時間撹拌する。塩化亜鉛のＴＨＦ溶液（５０．４ｍＬ、０．５Ｍ、０．０２５２モル）をこのフラスコに加える。冷却浴槽をはずして温度を室温まで温める。２−［１−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−イソインドール−１，３−ジオン（３．２ｇ、０．００９３モル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２ｇ、０．００１０５モル）をフラスコに加える。得られる混合物を一晩還流下に撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌでクエンチする。２つの層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。カラムで精製すると、生成物が灰色がかった白色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ８．７０（１Ｈ、ｓ）、８．５７１〜８．５８４（１Ｈ、ｍ）、８．２９３（１Ｈ、ｓ）、８．２４８（１Ｈ、ｓ）、７．８２４〜７．８４８（２Ｈ、ｍ）、７．７１０〜７．７３２（２Ｈ、ｍ）、７．５７７（１Ｈ、ｄ）、４．６０５〜４．６３９（２Ｈ、ｍ）、４．４４０（１Ｈ，ｍ）、３．０〜３．０５（２Ｈ、ｍ）、２．５０〜２．６０（２Ｈ、ｍ）、１．８４〜１．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４ＭＨｚ）
工程４． ２−｛１−［５−ブロモ−６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−イソインドール−１，３−ジオンの合成
２−｛１−［６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−イソインドール−１，３−ジオン（３．２ｇ、７．６２ミリモル）及びＮＢＳ（１．４２ｇ、８．０ミリモル）の混合物を、ＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）中で、−１０℃〜０℃で３時間撹拌する。反応混合物をＮａ２ＣＯ３の希水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃが１０〜２５％のヘキサン溶液を用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：４９９．０２；実測値：４９９．８６（ＭＨ＋）．
工程５． ２−｛１−［６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−イソインドール−１，３−ジオンの合成
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２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（１．６０ｇ、８．８ミリモル）、ヘキサメチル二スズ （２．８８ｇ、８．８ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２５５ｇ、０．２２ミリモル）のメシチレン（８０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で１１０℃にて３時間加熱し、次いで冷却する。２−｛１−［５−ブロモ−６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−イソインドール−１，３−ジオン（２．２ｇ、４．４ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５１ｇ、０．４４ミリモル）を加える。得られる混合物を１４０℃で一晩撹拌する。高真空下で揮発物質を除去すると残渣が得られ、これをカラムで精製すると、標題の化合物が淡黄色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ８．５３〜８．５４４（２Ｈ、ｍ）、８．４４（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）、８．０６７〜８．０８８（１Ｈ、ｄ）、７．８９０〜７．９１７（１Ｈ、ｍ）、７．８１９〜７．８３９（２Ｈ、ｍ）、７．７０３〜７．７２５（２Ｈ、ｍ）、７．５３２〜７．３６３（１Ｈ、ｄ）、４．２５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．４５０（１Ｈ、ｍ）、３．０５４〜３．１１５（２Ｈ、ｍ）、２．５４３〜２．５８６（２Ｈ、ｍ）、１．８５８〜１．８８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４ＭＨｚ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：５６４．１３；実測値：５６４．９８（ＭＨ＋）
工程６． １−［６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルアミンの合成
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２−｛１−［６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−イソインドール−１，３−ジオン（０．６ｇ、１．０６ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２（０．０６８ｇ、２．１２ミリモル）を１度に加える。得られる混合物を室温で１．５時間撹拌する。溶液を半量まで濃縮する。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温まで冷却して、ろ過する。母液をほぼ乾固するまで濃縮して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を再度加える。濁った混合物を再度ろ過する。母液を濃縮乾固すると、標題の化合物が灰色がかった白色の固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：４３４．１２；実測値：４３５．０２（ＭＨ＋）
工程７． Ｎ−｛１−［６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミドの合成
Figure 2008536950
１−［６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルアミン（４４ｍｇ、０．１ミリモル）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２０ｍｇ、０．２ミリモル）、次いで無水酢酸（１５．３ｍｇ、０．１５ミリモル）を加える。混合物を室温に一晩放置する。ＰＴＬＣで精製すると、白色固体の生成物が得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：４７６．１３；実測値：４７７．０３（ＭＨ＋）

Ｎ−｛１−［６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
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Ｎ−｛１−［６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−イソブチルアミド（１５ｍｇ、０．０３ミリモル、明らかに用意できる出発物質を用いて、実質的に上記の工程１〜７に記載のようにして製造される）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（６．４ｍｇ、０．０４５ミリモル）及びｔ−ＢｕＯＫ（０．０４５ｍＬ、０．０４５ミリモル、１．０ＭのＴＨＦ溶液）を加える。混合物を室温で１時間撹拌する。ＰＴＬＣで精製すると、白色固体の生成物が得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ 計算値：５１７．９７；実測値：５１８．１０（ＭＨ＋）
追加の代表的なＣＢ１拮抗薬
本明細書で提供されるその他の化合物を生成するために、通常の改変を用いて、出発物質を変えたり、また追加の工程を採用することができる。表Ｉ〜ＩＶに記載の化合物を、このような方法を用いて製造する。表Ｉ〜ＩＩＩにおいて、「ＩＣ５０」の見出しのある欄の「＊」は、ＣＢ１におけるＩＣ５０値が、本明細書の実施例６４に記載のようにして測定すると、２マイクロ以下であることを示している。「Ｒｅｔ」は、保持時間（分）であり、そして上記のようにして得た質量分析の値を、「ＭＳ］の見出しのある欄に示してある。全ての質量分析値は、他に特に規定がなければ、Ｍ＋１として示されている。
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ＣＢ１発現のためのバキュロウィルスの調製
本実施例は、ＣＢ１発現の昆虫細胞の創製に用いるための、組み換えバキュロウィルスの調製を説明する。
ヒトＣＢ１配列は、「GenBank Accession Number HSU73304」を有しており、そして「Hoeche et al. (1991) New Biol. 3(9) 880-85」に報告されている。ヒトＣＢ１（ｈＣＢ１）ｃＤＮＡは、ヒト脳ｃＤＮＡライブラリー（Gibco BRL, Gaitherburg MD）からＰＣＲを用いて増幅され、その５’プライマーは、最適なコザック配列ＣＣＡＣＣを含有している。得られるＰＣＲ生成物を、複数のクローニングサイトを用いて、ｐｃＤＮＡ３．１／Ｖ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯ（Invitrogen Corp, Carlsbad CA）にクローンし、次いでＢａｍ／Ｘｈｏ部位で、ｐＢＡＣＰＡＫ８（BD Biosciences, Palo Alto, CA）にサブクローンして、ｈＣＢ１バキュロウィルス発現ベクターを得る。
ｈＣＢ１バキュロウィルス発現ベクターを、ＢＡＣＵＬＯＧＯＬＤ ＤＮＡ（BD PharMingen, San Diego, CA）と一緒に、Ｓｆ９細胞に共トランスフェクトする。このＳｆ９細胞の培養上清液を、トランスフェクト３日後に採取する。組み換え型ウィルスを含有する上清液を、グレース塩（Grace's salt）及びＬ−Ｇｌｎ（４．１ｍＭ）、ＬＡＨ（３．３ｇ／ｌ）、超ろ過イーストレート（ultrafiltered yeastolate；３．３ｇ／Ｌ）及び熱不活性化ウシ胎仔血清（１０％）を補完したヒンクＴＮＭ−ＦＨ昆虫培地（JRH Biosciences, Kansas City, MO；以下「昆虫培地」と言う）中に連続的に希釈して、組み換え型プラークについてプラークアッセイを行う。４日後、組み換え型プラークを選択して、増幅するために昆虫培地（１ｍＬ）中に回収する。
各１ｍｌ容量の組み換え型バキュロウィルス（０継代）を、５ｍｌの昆虫培地中に２×１０６個のＳｆ９細胞を含有する別々のＴ２５フラスコを感染するために使用する。２７℃で５日間培養した後、第１継代種菌として使用するために、各々のＴ２５感染物から培養上清液を採取する。
７つの組み換え型バキュロウィルスのクローンのうちの２つを、２回目の増幅のために選択し、２つのＴ１７５フラスコに分けた昆虫培地中（１００ｍｌ）に１×１０８個の細胞を感染させるために、第１継代株の１ｍｌを用いる。感染４８時間後に、第２継代培地を各々の１００ｍｌ調合液から採取して、プラークアッセイを行って力価を測定する。第２回増幅で得られる細胞ペレットを、下記のように結合親和性をアッセイして、組み換え型受容体の発現を確認する。Ｓｆ９細胞の０．１〜１リットルの感染多重を用いて、第３回目の増幅を開始する。感染７２時間後に、培養上清液を採取すると、第３継代株が得られる。
残存する細胞ペレットを、結合親和性についてアッセイする。放射性リガンドは、飽和結合に対して２．５ｐＭ〜５．０ｎＭの［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０であり、競合結合に対しては、０．５ｎＭである（New England Nuclear Corp. Boston, MA）；ｈＣＢ１発現のバキュロウィルス細胞を用いる；アッセイ緩衝液は、トリス（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＮａＣｌ（１２０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（５ｍＭ）、ＢＳＡ（０．５％）及びバシトラシン（０．２ｍｇ／ｍｌ）を含有する；ろ過は、ＧＦ／Ｃワットマンフィルター（使用する２時間前に、０．３％の脱脂粉乳（Ｈ２Ｏ）に前もって浸しておく）を用いて実施する；そして、ろ液を５ｍＬの冷却したトリス（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）で洗浄する。
第３継代のバキュロウイルス株の力価を、プラークアッセイで確認して、感染の多重度、培養の経時変化、結合アッセイ実験を、最適な受容体発現のための条件を決定するために実施する。
バキュロウィルス感染
対数増殖期のＳｆ９細胞（Invitrogee Corp, Carlsbad, CA）を、組み換え型バキュロウィルスの１つ又はそれ以上の株で感染し、続いて昆虫培地で２７℃で培養する。感染は、ｈＣＢ１の発現を指向するウィルスのみを用いるか、又はこのウィルスを、３つのＧタンパク質サブユニットを発現するウィルス株：１）ラットＧα２ Ｇタンパク質をコードするウィルス株、２）ウシβ１ Ｇタンパク質をコードするウィルス株、及び３）ヒトγ２ Ｇタンパク質をコードするウィルス株（これらは全て「Biosignal Inc., Montreal, Canada」から入手する）と組み合わせて用いるか、の何れかで実施する。
一般的なｈＣＢ１感染は、上記のように、熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ；１０％）を補完した昆虫培地中で培養したＳｆ９細胞を用いて実施する。Ｓｆ９細胞を５％ＦＢＳ及び５％ギブコ無血清培地（Invitrogen Corp.; Carlsbad, CA）を用いる昆虫培地で培養するならば、受容体及びＧタンパク質（Ｇα、Ｇβ、Ｇγ）のより高い発現が得られる。Ｓｆ９細胞をＦＢＳを用いず、そして１０％ギブコ無血清培地を用いる昆虫培地で培養するならば、最大のＣＢ１発現及び機能活性が得られる。感染は、０．１：１．０：０．５：０．５の感染多重で実施する。感染７２時間後に、細胞懸濁液のサンプルを、トリパンブルー染色排除による生存性分析を行って、残存するＳｆ９細胞を遠心分離（３０００ｒｐｍ／１０分／４℃）によって採取する。
精製した組み換え型昆虫細胞膜
Ｓｆ９細胞ペレットを、均質化緩衝液（ＨＥＲＰＥＳ（１０ｍＭ）、ショ糖（２５０ｍＭ）、ロイペプチン（０．５μｇ／ｍＬ）、アプロチニン（２μｇ／ｍＬ）、ＰＭＳＦ（２００μＭ）及びＥＤＴＡ（２．５ｍＭ）、ｐＨ７．４）に再懸濁して、ＰＯＬＹＴＲＯＮホモゲナイザーを用いて（５にセットして３０秒）ホモジナイズする。ホモジネートを遠心分離（５３６×ｇ／１０分／４℃）して、ペレット核にする。単離された膜を含有する上清液を、無菌の遠心管にデカントし、遠心分離（４８，０００Ｘｇ／３０分／４℃）して、得られたペレットを均質化緩衝液（３０ｍＬ）に再懸濁する。遠心分離及び再懸濁を２回繰り返す。最終のペレットを、５ｍＭのＥＤＴＡを含有する氷冷したダルベッコの（Dulbecco's）ＰＢＳに再懸濁して、必要になるまで−８０℃で、冷凍のアリコートで保存する。得られる細胞膜調製物（以下、「Ｐ２膜」と言う）のタンパク質濃度を、ブラッドフォード（Bradford）タンパク質アッセイ（Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA）で測定する。この測定により、細胞の１リットル培養は一般に、１００〜１５０ｍｇの総膜タンパク質を生ずる。
放射性リガンド結合アッセイ
Ｐ２膜を結合緩衝剤（トリス（ｐＨ７．４、５０ｍＭ）、ＮａＣｌ（１２０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（５ｍＭ）、ＢＳＡ（０．５％）及びバシトラシン（０．２ｍｇ／ｍＬ））に、ダウンスホモジナイザー（Dounce homogenization）（気密性の内筒(tight pestle)）によって、再懸濁する。
飽和の結合アッセイのために、膜（１０μｇ）を、２５ｐＭ〜０．５ｎＭの［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０（New England Nuclear Corp., Boston, MA）を含有するポリプロピレン管に加える。非特異的な結合を、１０μＭのＣＰ５５，９４０（Tocris Cookson Inc., Ellisville, MO）の存在下で測定すると、総結合の１０％以下の割合であった。受容体親和性におけるグアニンヌクレオチド効果を評価するために、ＧＴＰγＳを２つの管に最終濃度が５０μＭになるように加える。
競合アッセイのために、膜（１０μｇ）を、０．５ｎＭの［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０を含有するポリプロピレン管に加える。非放射性標識の置換体を別のアッセイ系に、濃度範囲１０−１０Ｍ〜１０−５Ｍで加えて最終容量を０．２５０ｍＬとする。非特異的な結合を、１０μＭのＣＰ５５，９４０の存在下で測定すると、総結合の１０％以下の割合である。室温で１時間培養した後、反応を高速真空ろ過によって停止する。サンプルを前もって浸した（０．３％の脱脂粉乳に使用の２時間前から）ＶＦ／Ｃワットマンフィルターでろ過して、５ｍＬの冷トリス（ｐＨ７．４、５ｍＬ）で２回洗浄する。残存する結合の放射能をガンマーカウンティングで定量する。Ｋｉ値及びヒル係数（Hill coefficient；「ｎＨ」）を、ＳＩＧＭＡＰＬＯＴソフトウエア（SPSS Inc., Chicago, IL）を用いて、ヒルの式に測定値を当てはめて求める。
作動薬誘発性ＧＴＰ結合
本実施例は、ＣＢ１作動薬及び拮抗薬を同定するため、及び逆作動薬（inverse agonist）活性を有するものから中性拮抗薬（neutral antagonist）を区別するための、作動薬誘発のＧＴＰγ３５Ｓ結合（「ＧＴＰ結合」）活性の使用を説明する。本実施例のアッセイは、拮抗薬化合物によって媒介される部分作動性を検出するためにも使用することができる。本アッセイで分析される化合物を、本明細書では「テスト化合物」と言う。作動薬誘導のＧＴＰ活性は、以下のようにして測定する：４つの独立したバキュロウィルス株（１つは、ｈＣＢ１を発現するように指向されていて、３つはヘテロ三量体のＧ−タンパク質のそれぞれ３つのサブユニットを発現するように指向されている）を、実施例６１に記載のようにＳｆ９細胞の培養物を感染するために用いる。
精製した膜（実施例６２に記載のようにして調製する）に対する作動薬誘導のＧＴＰ結合を、受容体／Ｇ−タンパク質−α−β−γの組み合わせが、ＧＴＰ結合によって測定されるような機能的な応答を生ずることを確認するために、カンナビノイド作動薬ＣＰ５５，９４０を用いて、最初に評価する。
Ｐ２膜を、ＧＴＰ結合アッセイ緩衝剤（トリス（ｐＨ７．４、５０ｍＭ）、ＮａＣｌ（１２０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（５ｍＭ）、ＥＧＴＡ（２ｍＭ）、ＢＳＡ（０．１％）、バシトラシン（０．１ｍＭ）、アプロチニン（１００ＫＩＵ／ｍＬ）、ＧＤＰ（５μＭ））に、ダウンスホモジナイザー（気密性の内筒）によって、再懸濁して、１０μｇのタンパク質／反応管の濃度で、反応管に入れる。濃度範囲１０−１２Ｍ〜１０−６Ｍで、作動薬ＣＰ５５，９４０の漸増用量での添加後に、１００ｐＭのＧＴＰγ３５Ｓを加えて反応を開始する。競合実験においては、非放射性標識のテスト化合物を、濃度範囲１０−１０Ｍ〜１０−５Ｍで、別のアッセイに１ｎＭのＣＰ５５，９４０と一緒に、最終容量が０．２５ｍＬになるように加える。
室温で６０分間培養した後、ＣＦ／Ｃフィルター（洗浄用緩衝液、０．１％のＢＳＡに予め浸漬した）で真空ろ過して反応を終了させ、次いで氷冷洗浄用緩衝液（トリス（ｐＨ７．０、５０ｍＭ）、ＮａＣｌ（１２０ｍＭ））で洗浄する。受容体に結合した（そしてそれにより膜に結合した）ＧＴＰγ３５Ｓの量を、結合した放射能を測定して、好ましくは、洗浄ろ液の液体シンチレーション分光により、測定する。非特異的な結合は、１０ｍＭのＧＴＰγ３５Ｓを用いて測定され、一般的には総結合の５％以下を示す。データは、基礎値（ベースライン）から上方への程度をパーセントで示す。これらＧＴＰ結合実験の結果を、ＳＩＧＭＡＰＬＯＴソフトウエア及び測定されたＩＣ５０値を用いて分析する。ＩＣ５０値は次いで、「Cheng and Prusoff(1973) Biochem Pharmacol. 22(23):3099-108」に記載のように、Ｋｉ値を作成するために用いることができる。
中性拮抗薬は、ＣＰ５５，９４０が誘導するＧＴＰ結合活性をベースライン（ＣＰ５５，９４０又は他の作動薬の添加無しで、且つ更に何れのテスト化合物の非存在下での、本アッセイにおける膜によるＧＴＰ結合のレベル）に向かって減少させるがそれ以下にしないような、テスト化合物である。
一方、ＣＰ５５，９４０の添加無しで、ＣＢ１逆作動薬は、受容体含有膜のＧＴＰ結合活性をベースライン以下に減少させる。拮抗薬活性を示すテスト化合物が、ＣＢ１作動薬の非存在下で、ＧＴＰ結合活性をベースライン以下に減少させないならば、これは中性拮抗薬と特定化される。
本ＧＴＰ結合アッセイにおいて、ＣＰ５５，９４０の添加無しでＧＴＰ結合活性をベースラインより上に上昇させる拮抗薬テスト化合物は、部分作動薬活性を有していると特定化される。好ましいＣＢ１拮抗薬は、このような条件下でＧＴＰ結合活性を１０％以上上昇させない、そして、より好ましくは作動薬ＣＰ５５，９４０によって誘発される最大応答は５％以下、最も好ましくは２％以下である。
本ＧＴＰ結合アッセイは、ＣＢ２を越えるＣＢ１への拮抗薬選択性を確認するためにも用いることができる。ＣＢ２における作動薬誘発ＧＴＰ結合活性は、Ｓｆ９細胞をｈＣＢ２の発現を指向されている１つのバキュロウィルス株、及びヘテロ三量体のＧ−タンパク質のそれぞれ３つのサブユニットを発現するように指向されている３つで感染させる以外は、ＣＢ１に対する上記のようにして測定する。ＩＣ５０値及びＫｉ値を、ＣＢ１に対する上に記載のようにして作成する。
克服可能性アッセイ（Surmoutability Assay）
ある特定のＣＢ１拮抗薬は、作動薬誘導のＧＴＰγ３５Ｓ結合効果に対して克服できない。克服能を評価するために、Ｐ２膜をＧＴＰ結合アッセイの緩衝剤（トリス（ｐＨ７．４、５０ｍＭ）、ＮａＣｌ（１２０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（５ｍＭ）、ＥＧＴＡ（２ｍＭ）、サポニン（１０μｇ／ｍＬ）、ＢＳＡ（０．１％）、バシトラシン（０．１ｍＭ）、アプロチニン（１００ＫＩＵ／ｍＬ）、ＧＤＰ（５μＭ））に、ダウンスホモジナイザー（気密性の内筒）によって再懸濁して、反応管当たり１０μｇタンパク質の濃度で反応管に加える。テスト化合物の非存在下、又は競合ＧＴＰγ３５Ｓ結合で測定したようなテスト化合物のＩＣ５０値の最大１００倍までのうちの幾つかの用量でのテスト化合物の存在下において、１０−１２Ｍ〜１０−５Ｍの濃度範囲での作動薬用量の応答曲線（一般に、ＣＰ５５，９４０を使用）を作成する。最終容量０．２５ｍＬとなるように、１００ｐＭのＧＴＰγ３５Ｓを添加することによって反応を開始する。室温で９０分間培養した後、ＧＦ／Ｃフィルター（洗浄緩衝液である０．１％のＢＳＡに前もって浸しておく）でろ過して反応を停止し、次いで氷冷した洗浄緩衝液（トリス（ｐＨ７．０、５０ｍＭ）、ＮａＣｌ（１２０ｍＭ））で洗浄する。受容体に結合の（そして、それによって膜に結合した）ＧＴＰγ３５Ｓの量を結合した放射能を測定して、好ましくは、洗浄ろ液の液体シンチレーション分光分析により、測定する。非特異的な結合は、１０μＭのＧＴＰγ３５Ｓを用いて測定され、一般的には総結合の５％以下を示す。データは、基礎値（ベースライン）から上方への程度をパーセントで示す。これらＧＴＰ結合実験の結果を、ＳＩＧＭＡＰＬＯＴソフトウエアーを用いて便利に分析することができる。克服可能なテスト化合物は、、作動薬の最大機能応答に影響せずに、作動薬のＥＣ５０値を右へ（弱い方へ）移動するようなものである。克服不可能なテスト化合物は、ＩＣ５０値の１００倍の濃度でも、ｈＣＢ１作動薬のＥＣ５０値に対する有意な作用を有しないが、受容体の作動薬誘導のＧＴＰγ３５Ｓ結合の応答を有意に減少又は消去する。
ＭＤＣＫ細胞毒性アッセイ
本実施例は、Ｍａｄｉｎ Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞の細胞毒性アッセイを用いて、化合物の毒性の評価を説明する。
１μＬのテスト化合物を、透明な底の９６ウェルプレート（Packard, Meriden, CT）の各々のウェルに加えて、テスト化合物の最終濃度を１０μＭ、１００μＭ又は２００μＭとする。テスト化合物を含有していない溶媒を対照ウェルに加える。
ＭＤＣＫ細胞である、ＡＴＣＣ ｎｏ．ＣＣＬ−３４（American Type Culture Collection, Manassas, VA）を、ＡＴＣＣ製品情報シートの指示に従って無菌条件下で保管する。密集ＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、採取して、３７℃に温めた培地（ＶＩＴＡＣＥＬＬ最小必須培地イーグル、ＡＴＣＣカタログ番号３０−２００３）で０．１×１０６細胞／ｍＬの濃度に希釈する。１００μＬの希釈細胞を、細胞を含まない１００μＬの温培地を含有する５つを除いた、各ウェルに加える。次いでプレートを、９５％のＯ２及び５％のＣＯ２雰囲気下、３７℃で２時間、均等に振盪して培養する。培養後、哺乳類細胞溶解液（Ｐａｃｋａｒｄ (Merdien, CT) のＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍルミネッセンス発光のＡＴＰ検出キット）をウェル当たり５０μＬ加え、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆って、プレートを約７００ｒｐｍで、適当な振盪器上で２分間振盪する。
毒性を引き起こす化合物は、非処理細胞と比べて、ＡＴＰの産生を減少させるであろう。ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍルミネッセンス発光のＡＴＰ検出キットは、処理及び非処理のＭＤＣＫ細胞中でのＡＴＰ産生を測定するために、製造会社の説明書に従って一般に用いられる。ＰＡＣＫＡＲＤのＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ試薬は、室温に平衡化させておく。１度平衡化させて、凍結乾燥した基質溶液を、５．５ｍＬの基質緩衝溶液（キットの）中でもどす。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液を、脱イオン水でもどして１０ｍＭのストックを得る。５つの対照ウェルに対しては、各ウェル中で２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭの最終濃度になるように、１０μＬの連続希釈ＰＡＣＫＡＲＤ標準を、標準曲線の対照ウェルのそれぞれに加える。ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μＬ）を全てのウェルに加え、次いでこれを覆って、プレートを約７００ｒｐｍで、適当な振盪器上で２分間振盪する。白色のＰＡＣＫＡＲＤステッカーを各プレートの底に貼り、プレートをホイルで包んでサンプルを暗順応させて、１０分間暗所に置く。ルミネッセンスカウンター（例えば、ＰＡＣＫＡＲＤ ＴＯＰＣＯＵＮＴ マイクロプレート・シンチレーション及びルミネッセンスカウンター又はＴＥＣＡＮ ＳＰＥＣＴＲＡＦＬＵＯＲ ＰＬＵＳ）を用いて、ルミネッセンスを２２℃で測定して、ＡＴＰ濃度を標準曲線から計算する。テスト化合物で処理した細胞中のＡＴＰ濃度を、非処理細胞について測定した濃度と比較する。好ましいテスト化合物１０μＭで処理した細胞は、非処理細胞の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％であるＡＴＰ濃度を示す。テスト化合物の１００μＭ濃度を用いると、好ましいテスト化合物で処理した細胞は、非処理細胞の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％であるＡＴＰ濃度を示す。

Claims (150)

  1. 式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Ａは、ＣＲ１又はＮであり；
    Ａｒ１及びＡｒ２は、ＲＡからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、５〜１０員の炭素環及び複素環からそれぞれ独立して選ばれ（但し、Ａｒ１及びＡｒ２のうちの少なくとも１つは、置換されていてもよい５又は６員の複素環である）；
    Ｘは、Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）又はＳＯｍＮ（Ｒ２）であり；
    Ｙは、非置換であるか、又はＲＢからそれぞれ独立して選ばれる１個又は２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
    Ｚは、Ｏ（Ｒ３）、Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）又はＣ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）であり（ここにおいて、ｍは、０、１又は２である）；
    各々のＲＡは、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれるか；
    （ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル及び−ＣＯＯＨであり；そして
    （ｉｉ）は、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル及び（４〜８員の複素環）Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり；
    又は、隣接している環員炭素原子に結合している２つのＲＡ基は、一緒になって、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、５〜７員の縮合の炭素環又は複素環を形成し；
    各々のＲＢは、
    （ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり；又は
    （ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４又はＲ６と一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員のヘテロシクロアルキルを形成し（但し、ＲＢがとＲ３共にヘテロシクロアルキルを形成する場合は、当該ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボルで置換されていない）；
    又は、２つのＲＢは一緒になって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
    各々のＲＤは、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれ；
    （ｉ）は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル及びアミノスルホニルであり；そして
    （ｉｉ）は、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル及びフェニルＣ０−Ｃ４アルキルであり；
    各々のＲＥは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルからそれぞれ独立して選ばれ；
    Ｒ１は、
    （ｉ）水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ又はアミノスルホニルであるか；
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ２又はＲ９と一緒になって、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、５〜８員の縮合の複素環を形成し；
    Ｒ２は、
    （ｉ）水素又はアミノカルボニルであるか；
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；
    （ｉｉｉ）Ｒ３、Ｒ４又はＲ６と一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成するか；又は
    （ｉｖ）Ｒ１と一緒になって、置換されていてもよい５〜８員の縮合の複素環を形成し；
    Ｒ３は、
    （ｉ）水素であるか；
    （ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（５〜７員の複素環）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ９又はＲＢと一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成し；
    Ｒ４は、
    （ｉ）水素であるか；
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ５、Ｒ９又はＲＢと一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成し；
    Ｒ５は、
    （ｉ）水素、シアノ又はアミノカルボニルであるか；
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、４〜７員の複素環及びフェニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ４と一緒になって、置換されていてもよい４〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ６は、
    （ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル又は−ＣＯＯＨであるか；
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９又はＲＢのうちの１つ又は２つと一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員の炭素環又は複素環を形成し；
    Ｒ７は、
    （ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル又は−ＣＯＯＨであるか；
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであるか（但し、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルではない）；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ６又はＲ８と一緒になって、置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成し；
    Ｒ８は、
    （ｉ）ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノスルホニル又は−ＣＯＯＨであるか；
    （ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ６又はＲ７と一緒になって、置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成し；
    Ｒ９は、
    （ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ又はアミノであるか；
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルであるか；
    （ｉｉｉ）Ｒ３、Ｒ４又はＲ６と一緒になって、置換されていてもよい４〜１０員の炭素環又は複素環を形成するか；又は
    （ｉｖ）Ｒ１と一緒になって、置換されていてもよい５〜８員の縮合の炭素環又は複素環を形成し；そして
    Ｒ１０は、
    （ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ又はアミノであるか；又は
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ａが、ＣＲ１である、請求項１に記載の化合物又は塩。
  3. Ａが、Ｎである、請求項１に記載の化合物又は塩。
  4. Ｘが、Ｎ（Ｒ２）である、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  5. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    各々のｎは、それぞれ独立して、０、１又は２であり（但し、少なくとも１つのｎは、０ではない）；
    Ｑは、ＮＲ５、Ｏ又はＳＯｍ（ここにおいて、ｍは、０、１又は２である）であり；そして
    Ｒ１１は、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、及びＲ５と一緒になって、５〜８員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれる０、１又は２個の置換基を示すか；又は
    Ｒ１１は、一緒になってＣ１−Ｃ２アルキレン架橋を形成する２つの置換基を示す）
    で表される、請求項４に記載の化合物又は塩。
  6. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Ｒ１１は、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０、１又は２個の置換基を示し；そして
    Ｑは、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、Ｏ又はＮＨである）
    で表される、請求項５に記載の化合物又は塩。
  7. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中のＲ５は、
    （ｉ）水素又はシアノであるか；又は
    （ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又は（５若しくは６員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキルである）
    で表される、請求項５に記載の化合物又は塩。
  8. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中のＲ２０及びＲ２１のうちの１つは、Ｒ２２又はＲ２３と一緒になって、メチレン又はエチレン架橋を形成し、そして架橋を形成しないＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素である）
    で表される、請求項７に記載の化合物又は塩。
  9. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Ｒ５は、
    （ｉ）水素又はシアノであるか；又は
    （ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又は（５若しくは６員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；そして
    Ｒ１１は、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、及びＲ５と一緒になって、５〜８員のヘテロシクロアルキルを形成する基から、それぞれ独立して選ばれる、０、１又は２個の置換基を示す）
    で表される、請求項４に記載の化合物又は塩。
  10. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    各々のｎは、それぞれ独立して０、１又は２であり；
    Ｒ１２は、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ又は（５〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ２アルキルであり；そして
    Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル及びＣ１−Ｃ４アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基を示すか；又は
    Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になって、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、５〜７員のスピロ又は縮合の複素環を形成する）
    で表される、請求項４に記載の化合物又は塩。
  11. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     で表される、請求項４に記載の化合物又は塩。
  12. Ｒ７が、水素又はアミノカルボニルであり、そして
    Ｒ８が、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ又はＣ１−Ｃ６アルカノイルアミノである、請求項１１に記載の化合物又は塩。
  13. Ｒ７及びＲ８が一緒になって、置換されていてもよい５〜７員の複素環を形成する、請求項１１に記載の化合物又は塩。
  14. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     で表される、請求項４に記載の化合物又は塩。
  15. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     で表される、請求項４に記載の化合物又は塩。
  16. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル又はＣ１−Ｃ６アルカノイルであり；
    Ｚは、Ｏ（Ｒ３）又はＮ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；
    Ｒ３は、
    （ｉ）水素であるか；又は
    （ｉｉ）ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル又は（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ４は、
    （ｉ）水素であるか；又は
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；そして
    Ｒ５は、
    （ｉ）水素、シアノ又はアミノカルボニルであるか；又は
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである）
    で表される、請求項４に記載の化合物又は塩。
  17. Ｘが、Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）である、請求項１に記載の化合物又は塩。
  18. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Figure 2008536950
     で表される結合は、一重結合又は二重結合を示し；
    Ｑは、ＮＲ５又はＳＯｍ（ここにおいて、ｍは、０、１又は２である）であり；
    Ｒ１１は、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、及びＲ５と一緒になって、５〜８員のヘテロシクロアルキルを形成する基から、それぞれ独立して選ばれる、０、１又は２個の置換基を示すか；又は
    Ｒ１１は、一緒になって、Ｃ１−Ｃ２アルキレン架橋を形成する２つの置換基を示す）
    で表される、請求項１７に記載の化合物又は塩。
  19. 式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Ａｒ１及びＡｒ２は、ＲＡからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、５〜１０員の炭素環及び複素環からそれぞれ独立して選ばれ（但し、Ａｒ１及びＡｒ２のうちの少なくとも１つは、置換されていてもよい５又は６員の複素環である）；
    Ａｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、及び（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている５員のヘテロアリールであり；
    各々のＲＡは、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれるか；
    （ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、及び−ＣＯＯＨであり；そして
    （ｉｉ）は、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、及び（４〜８員の複素環）Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり；
    又は隣接する環員炭素原子に結合している２つのＲＡ基は、一緒になって、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、５〜７員の縮合の炭素環又は複素環を形成し；
    各々のＲＥは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルからそれぞれ独立して選ばれ；そして
    Ｒ１は、
    （ｉ）水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ又はアミノスルホニルであるか；又は
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ１が、水素、ブロモ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、メチルアミノ又はエチルアミノである、請求項１〜１９の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  21. Ａｒ１が、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ４アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、フェニル又はピリジルである、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  22. Ａｒ１が、１又は２個の置換基で置換されている、ピリジン−４−イルである、請求項２１に記載の化合物又は塩。
  23. Ａｒ１が、１又は２個のハロゲンで置換されている、請求項２１又は２２に記載の化合物又は塩。
  24. Ａｒ１が、２−クロロ−ピリジン−４−イル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、又は２，４−ジクロロフェニルである、請求項２３に記載の化合物又は塩。
  25. Ａｒ１が、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ４アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、シクロヘキシル又は６員のヘテロシクロアルキルである、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  26. Ａｒ１が、モルホリニル又はチオモルホリニルである、請求項２５に記載の化合物又は塩。
  27. Ａｒ２が、
    （ｉ）クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ４アルカノイル；及び
    （ｉｉ）非置換、又はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ又は４〜７員のヘテロシクロアルキルで置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；
    からそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、フェニル、ピロリル又はピリジルである、請求項１〜２６の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  28. Ａｒ２が、１又は２個の置換基で置換されている、請求項２７に記載の化合物又は塩。
  29. Ａｒ２が、
    （ｉ）クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ４アルカノイル；及び
    （ｉｉ）非置換、又はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ又は４〜７員のヘテロシクロアルキルで置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；
    からそれぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、シクロヘキシル又は６員のヘテロシクロアルキルである、請求項１〜２６の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  30. Ａｒ２が、モルホリニル又はチオモルホリニルである、請求項２９に記載の化合物又は塩。
  31. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Ｒ１６は、クロロ、フルオロ又はメチルであり；
    Ｒ１７は、
    （ｉ）クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル又はＣ１−Ｃ４アルカノイル；又は
    （ｉｉ）非置換、又はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ又は４〜７員のヘテロシクロアルキルで置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり；そして
    Ｒ１８は、存在しないか、又はクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシを示す）
    で表される、請求項５に記載の化合物又は塩。
  32. 式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Ａｒ１及びＡｒ２は、ＲＡからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、５〜１０員の炭素環及び複素環から、それぞれ独立して選ばれ；
    Ｘは、Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）又はＳＯｍＮ（Ｒ２）であり；
    Ｙは、非置換であるか、又はＲＢからそれぞれ独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
    Ｚは、Ｏ（Ｒ３）、Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）又はＣ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）であり（ここにおいて、ｍは、０、１又は２である。但し、Ｘ及びＹの両方が−（ＣＨ２）−である場合は、Ｚは、アミノ及びジメチルアミノではない）
    各々のＲＡは、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれるか；
    （ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル及び−ＣＯＯＨであり；そして
    （ｉｉ）は、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル及び（４〜８員の複素環）Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり；
    又は、隣接している環員炭素原子に結合している２つのＲＡ基は、一緒になって、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、５〜７員の縮合の炭素環又は複素環を形成し；
    各々のＲＢは、
    （ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであるか；又は
    （ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４又はＲ６と一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員のヘテロシクロアルキルを形成するか（但し、ＲＢが、Ｒ３共にヘテロシクロアルキルを形成するならば、当該ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボルで置換されていない）
    又は２つのＲＢは一緒になって、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
    各々のＲＤは、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれ；
    （ｉ）は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル及びアミノスルホニルであり；そして
    （ｉｉ）は、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル及びフェニルＣ０−Ｃ４アルキルであり；
    各々のＲＥは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルからそれぞれ独立して選ばれ；
    Ｒ１は、
    （ｉ）水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル又はアミノスルホニル；又は
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ２又はＲ９と一緒になって、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、５〜８員の縮合の複素環を形成し；
    Ｒ２は、
    （ｉ）水素又はアミノカルボニルであるか；
    （ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくはＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；
    （ｉｉｉ）Ｒ３、Ｒ４又はＲ６と一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成するか；又は
    （ｉｖ）Ｒ１と一緒になって、置換されていてもよい５〜８員の縮合の複素環を形成し；
    Ｒ３は、
    （ｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（５〜７員の複素環）−Ｃ（＝Ｏ）−、又はフェニルＣ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉ）Ｒ２、Ｒ９又はＲＢと一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成し；
    Ｒ４は、
    （ｉ）水素であるか；
    （ｉｉ）ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか（但し、Ｒ４は、ＣＯＯＨ又はＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されているＣ１−Ｃ８アルキルではない）；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ５、Ｒ９又はＲＢと一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成し；
    Ｒ５は、
    （ｉ）水素、シアノ又はアミノカルボニルであるか；
    （ｉｉ）ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、４〜７員の複素環及びフェニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか（但し、Ｒ５は、ＣＯＯＨ又はＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されているＣ１−Ｃ８アルキルではない）；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ４又はＲＢと一緒になって、置換されていてもよい４〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ６は、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９又はＲＢのうちの１つ又は２つと一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員のシクロアルキル又は複素環を形成し；
    Ｒ７は、
    （ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、又は−ＣＯＯＨであるか；
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであるか（但し、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルではない）；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ６又はＲ８と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル又は複素環を形成し；
    Ｒ８は、
    （ｉ）ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノスルホニル又は−ＣＯＯＨであるか；
    （ｉｉ）ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル又は（５〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ２アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ６又はＲ７と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル又は複素環を形成し；
    Ｒ９は、
    （ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ又はアミノであるか；
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルであるか；
    （ｉｉｉ）Ｒ３、Ｒ４又はＲ６と一緒になって、置換されていてもよい４〜１０員の炭素環又は複素環を形成するか；又は
    （ｉｖ）Ｒ１と一緒になって、置換されていてもよい５〜８員の縮合の炭素環又は複素環を形成し；そして
    Ｒ１０は、
    （ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ又はアミノ；又は
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ｘが、Ｎ（Ｒ２）である、請求項３２に記載の化合物又は塩。
  34. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    各々のｎは、それぞれ独立して、０、１又は２であり（但し、ｎのうちの少なくとも１つは、０ではない）；
    Ｑは、ＮＲ５、Ｏ又はＳＯｍ（ここにおいて、ｍは、０、１又は２である）であり；そして
    Ｒ１１は、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、及びＲ５と一緒になって５〜８員のヘテロシクロアルキルを形成する基から、それぞれ独立して選ばれる０、１又は２個の置換基を示すか；又は
    Ｒ１１は、一緒になって、Ｃ１−Ｃ２アルキレン架橋を形成する２個の置換基を示す）
    で表される、請求項３３に記載の化合物又は塩。
  35. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Ｒ１１は、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０、１又は２個の置換基を示し；そして
    Ｑは、ＳＯ２、ＳＯ、Ｏ又はＮである）
    で表される、請求項３４に記載の化合物又は塩。
  36. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中のＲ５は、
    （ｉ）水素又はシアノであるか；又は
    （ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキルである）
    で表される、請求項３４に記載の化合物又は塩。
  37. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中のＲ２０及びＲ２１のうちの１つは、Ｒ２２又はＲ２３と一緒になって、メチレン又はエチレン架橋を形成し、そして架橋を形成しないＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素である）
    で表される、請求項３６に記載の化合物又は塩。
  38. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Ｒ５は、
    （ｉ）水素又はシアノであるか；又は
    （ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；そして
    Ｒ１１は、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、及びＲ５と一緒になって、５〜８員のヘテロシクロアルキルを形成する基から、それぞれ独立して選ばれる０、１又は２個の置換基を示す）
    で表される、請求項３３に記載の化合物又は塩。
  39. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    ｎは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
    Ｒ１２は、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルカノル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、又は（５〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ２アルキルであり；そして
    Ｒ１３は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、及びＣ１−Ｃ４アルカノルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基であるか；又は
    Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になって、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、５〜７員の縮合又はスピロの複素環を形成する）
    で表される、請求項３３に記載の化合物又は塩。
  40. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     で表される、請求項３３に記載の化合物又は塩。
  41. Ｒ７が、水素又はアミノカルボニルであり、そしてＲ８が、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ又はＣ１−Ｃ６アルカノイルアミノである、請求項４０に記載の化合物又は塩。
  42. Ｒ７及びＲ８が一緒になって、置換されていてもよい５〜７員の複素環を形成する、請求項４０に記載の化合物又は塩。
  43. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     で表される、請求項３３に記載の化合物又は塩。
  44. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     で表される、請求項３３に記載の化合物又は塩。
  45. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル又はＣ１−Ｃ６アルカノイルであり；
    Ｚは、Ｏ（Ｒ３）又はＮ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；
    Ｒ３は、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル又は（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ４は、
    （ｉ）水素であるか；又は
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；そして
    Ｒ５は、
    （ｉ）水素又はアミノカルボニルであるか；又は
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである）
    で表される、請求項３２に記載の化合物又は塩。
  46. Ｙが、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
    Ｚが、ＯＲ３であり（ここにおいてＲ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである）；そして
    Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルカノイルである、
    請求項４５に記載の化合物又は塩。
  47. Ｘが、Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）である、請求項３２に記載の化合物又は塩。
  48. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Figure 2008536950
     で表される結合が、一重結合又は二重結合を示し；
    各々のｎは、それぞれ独立して、０、１又は２であり（但し、ｎのうちの少なくとも１つは、０ではない）；
    Ｑは、ＮＲ５、Ｏ又はＳＯｍであり（ここにおいて、ｍは、０、１又は２である）；そして
    Ｒ１１は、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、及びＲ５と一緒になって、５〜８員のヘテロシクロアルキルを形成する基から、それぞれ独立して選ばれる０、１又は２個の置換基を示すか；又は
    Ｒ１１は、一緒になってＣ１−Ｃ２アルキレン架橋を形成する２個の置換基を示す）
    で表される、請求項４７に記載の化合物又は塩。
  49. 式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Ａｒ１及びＡｒ２は、ＲＡからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、５〜１０員の炭素環及び複素環からそれぞれ独立して選ばれ；
    Ａｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、及び（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、５員のヘテロアリールであり；
    各々のＲＡは、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれるか；
    （ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル及び−ＣＯＯＨであり；そして
    （ｉｉ）は、それぞれがＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル及び（４〜８員の複素環）Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり；
    又は、隣接している環員炭素原子に結合している２つのＲＡ基は、一緒になって、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、５〜７員の縮合の炭素環又は複素環を形成し；
    各々のＲＥは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルからそれぞれ独立して選ばれ；そして
    Ｒ１は、
    （ｉ）水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであるか；又は
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  50. Ｒ１が、水素、ブロモ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、メチルアミノ又はエチルアミノである、請求項３２〜４９の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  51. Ａｒ１が、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ４アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、フェニル又はピリジルである、請求項３２〜５０の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  52. Ａｒ１が、１又は２個の置換基で置換されている、ピリジン−４−イルである、請求項５１に記載の化合物又は塩。
  53. Ａｒ１が、１又は２個のハロゲンで置換されている、請求項５１又は５２に記載の化合物又は塩。
  54. Ａｒ１が、２−クロロ−ピリジン−４−イル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、又は２，４−ジクロロフェニルである、請求項５３に記載の化合物又は塩。
  55. Ａｒ１が、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、及びＣ１−Ｃ４アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、シクロヘキシル又は６員のヘテロシクロアルキルである、請求項３２〜５０の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  56. Ａｒ１が、モルホリニル又はチオモルホリニルである、請求項５５に記載の化合物又は塩。
  57. Ａｒ２が、
    （ｉ）クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ４アルカノイル；及び
    （ｉｉ）非置換、又はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ又は４〜７員のヘテロシクロアルキルで置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；
    からそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、フェニル、ピロリル又はピリジルである、請求項３２〜５６の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  58. Ａｒ２が、１又は２個の置換基で置換されている、請求項５７に記載の化合物又は塩。
  59. Ａｒ１及びＡｒ２が、共に、４−フルオロフェニル又は４−クロロフェニルである、請求項５７に記載の化合物又は塩。
  60. Ａｒ２が、
    （ｉ）クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ４アルカノイル；及び
    （ｉｉ）非置換、又はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ又は４〜７員のヘテロシクロアルキルで置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；
    からそれぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、シクロヘキシル又は６員のヘテロシクロアルキルである、請求項３２〜５６の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  61. Ａｒ２が、モルホリニル又はチオモルホリニルである、請求項６０に記載の化合物又は塩。
  62. 式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Ａは、ＣＲ１又はＮであり；
    Ａｒ１及びＡｒ２は、ＲＡからそれぞれ独立して選ばれる１〜６個の置換基で置換されている、５〜１０員の炭素環及び複素環から、それぞれ独立して選ばれ（但し、Ａｒ１及びＡｒ２のうちの少なくとも１つは、置換アリール又は置換ヘテロアリールである）；
    Ａｒ４は、ＲＡからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、５又は６員の芳香族複素環であり（但し、Ａｒ１、Ａｒ２及びＡｒ４のうちの少なくとも１つは、複素環である）；
    Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）又はＳＯｍＮ（Ｒ２）であり；
    各々のＲＡは、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれるか；
    （ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル及び−ＣＯＯＨであり；そして
    （ｉｉ）は、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル及び（４〜８員の複素環）Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり；
    又は、隣接している環員炭素原子に結合している２つのＲＡ基は、一緒になって、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、５〜７員の縮合の炭素環又は複素環を形成し；
    各々のＲＥは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれ；
    Ｒ１は、
    （ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであるか；
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ２と一緒になって、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、５〜８員の縮合の複素環を形成し；
    Ｒ２は、
    （ｉ）水素又はアミノカルボニルであるか；
    （ｉｉ）置換していてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ１と一緒になって、置換されていてもよい５〜８員の縮合の複素環を形成し；そして
    ｎは、１，２又は３である）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  63. 式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Ａｒ２は、ＲＡからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、５〜１０員の炭素環及び複素環であり；
    Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）又はＳＯｍＮ（Ｒ２）であり；
    Ｙは、非置換であるか、又はＲＢからそれぞれ独立して選ばれる１個又は２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
    Ｚは、Ｏ（Ｒ３）、Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ４）（Ｒ５）又はＣ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）であり（ここにおいて、ｍは、０、１又は２である）；
    各々のＲＡは、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれるか；
    （ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル及び−ＣＯＯＨであり；そして
    （ｉｉ）は、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル及び（４〜８員の複素環）Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり；
    又は、隣接している環員炭素原子に結合している２つのＲＡ基は、一緒になって、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、５〜７員の縮合の炭素環又は複素環を形成し；
    各々のＲＢは、
    （ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであるか；又は
    （ｉｉ）Ｒ３又はＲ４と一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員のヘテロシクロアルキルを形成し（但し、ＲＢが、Ｒ３共にヘテロシクロアルキルを形成するならば、当該ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボルで置換されていない）；
    各々のＲＤは、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれ；
    （ｉ）は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル及びアミノスルホニルであり；
    （ｉｉ）は、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル及びフェニルＣ０−Ｃ４アルキルであり；そして
    （ｉｉｉ）Ｒ５と一緒になって、４〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
    各々のＲＥは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれ；
    Ｒ１は、
    （ｉ）水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであるか；又は
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ２は、もし存在するなら、Ｒ３、Ｒ４又はＲ６と一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成し；
    Ｒ３は、
    （ｉ）水素であるか；
    （ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、又は（４〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ２又はＲＢと一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜８員の複素環を形成し；
    Ｒ４は、
    （ｉ）水素又はアミノカルボニルであるか；
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ５又はＲＢと一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成し；
    Ｒ５は、
    （ｉ）水素又はアミノカルボニルであるか；
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル及びフェニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ４又はＲＤと一緒になって、置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成し；
    Ｒ６は、
    （ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル又は−ＣＯＯＨであるか；
    （ｉｉ）置換されていてもよい、そして好ましくは、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８又はＲＢのうちの１つ又は２つと一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員の炭素環又は複素環を形成し；
    Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、
    （ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル又は−ＣＯＯＨであるか；
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであるか；
    （ｉｉｉ）Ｒ６と一緒になって、置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成するか；又は
    （ｉｖ）Ｒ７及びＲ８は一緒になって、置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成し；そして
    Ｒ１６は、クロロ、フルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルである）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  64. Ｘが、Ｎ（Ｒ２）である、請求項６３に記載の化合物又は塩。
  65. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    各々のｎは、それぞれ独立して、０、１又は２であり（但し、少なくとも１つのｎは、０ではない）；
    Ｑは、ＮＲ５、Ｏ又はＳＯｍであり（ここにおいて、ｍは０、１又は２である）；そして
    Ｒ１１は、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、及びＲ５と一緒になって５〜８員のヘテロシクロアルキルを形成する基から、それぞれ独立して選ばれる、０、１又は２個の置換基を示すか；又は
    Ｒ１１は、一緒になってＣ１−Ｃ２アルキレン架橋を形成する２つの置換基を示す）
    で表される、請求項６４に記載の化合物又は塩。
  66. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Ｒ１１は、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる、０、１又は２個の置換基を示し；そして
    Ｑは、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、Ｏ又はＮＨである）
    で表される、請求項６５に記載の化合物又は塩。
  67. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中のＲ５は、
    （ｉ）水素又はシアノであるか；又は
    （ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又は（５若しくは６員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキルである）
    で表される、請求項６５に記載の化合物又は塩。
  68. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中のＲ２０及びＲ２１のうちの１つは、Ｒ２２又はＲ２３と一緒になって、メチレン又はエチレン架橋を形成し、そして架橋を形成しないＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素である）
    で表される、請求項６７に記載の化合物又は塩。
  69. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Ｒ５は、
    （ｉ）水素であるか；又は
    （ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又は（５若しくは６員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；そして
    Ｒ１１は、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、及びＲ５と一緒になって５〜８員のヘテロシクロアルキルを形成する基から、それぞれ独立して選ばれる０、１又は２個の置換基を示す）
    で表される、請求項６４に記載の化合物又は塩。
  70. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    各々のｎは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
    Ｒ１２は、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルカノル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、又は（５〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ２アルキルであり；そして
    Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、及びＣ１−Ｃ４アルカノルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基であるか；又は
    Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になって、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、５〜７員の縮合又はスピロの複素環を形成する）
    で表される、請求項６５に記載の化合物又は塩。
  71. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     で表される、請求項６４に記載の化合物又は塩。
  72. Ｒ７が、水素又はアミノカルボニルであり、そしてＲ８が、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ又はＣ１−Ｃ６アルカノイルアミノである、請求項７１に記載の化合物又は塩。
  73. Ｒ７及びＲ８が、一緒になって、置換されていてもよい５〜７員の複素環を形成する、請求項７１に記載の化合物又は塩。
  74. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     で表される、請求項６４に記載の化合物又は塩。
  75. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     で表される、請求項６４に記載の化合物又は塩。
  76. Ｘが、Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）である、請求項６３に記載の化合物又は塩。
  77. Ｒ１が、水素、ブロモ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、メチルアミノ又はエチルアミノである、請求項６３〜６５及び７６の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  78. Ａｒ１が、２−クロロ−ピリジン−４−イルである、請求項６３〜７７の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  79. Ａｒ２が、
    （ｉ）クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ４アルカノイル；及び
    （ｉｉ）非置換、又はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１−Ｃ４アルコキシ；
    からそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、フェニル、ピロリル又はピリジルである、請求項６３〜７８の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  80. Ａｒ２が、１又は２個の置換基で置換されている、請求項７９に記載の化合物又は塩。
  81. Ａｒ２が、
    （ｉ）クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ４アルカノイル；及び
    （ｉｉ）非置換、又はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１−Ｃ４アルコキシ；
    からそれぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、シクロヘキシル又は６員のヘテロシクロアルキルである、請求項６３〜７８の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  82. Ａｒ２が、モルホリニル又はチオモルホルニルである、請求項８１に記載の化合物又は塩。
  83. 式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Ａ、Ｂ及びＣは、窒素及びＣＲ１からそれぞれ独立して選ばれ（但し、Ａ、Ｂ及びＣのうちの厳密に１つが、窒素である）；
    Ａｒ１は、ＲＡからそれぞれ独立して選ばれる１〜６個の置換基で置換されている、５〜１０員の複素環であり；
    Ａｒ２は、ＲＡからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、５〜１０員の炭素環又は複素環であり；
    Ｙは、非置換、又はＲＢからそれぞれ独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
    Ｚは、水素、Ｏ（Ｒ３）、Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、又はＣ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）であり（ここにおいて、ｍは、０、１又は２である）；
    各々のＲＡは、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれるか；
    （ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル及び−ＣＯＯＨであり；そして
    （ｉｉ）は、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル及び（４〜８員の複素環）Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり；
    又は、隣接している環員炭素原子に結合している２つのＲＡ基は、一緒になって、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、５〜７員の縮合の炭素環又は複素環を形成し；
    各々のＲＢは、
    （ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであるか；又は
    （ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４又はＲ６と一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員の炭素環又は複素環を形成するか；
    又は２つのＲＢは一緒になって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
    各々のＲＤは、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれ；
    （ｉ）は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル及びアミノスルホニルであり；そして
    （ｉｉ）は、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル及びフェニルＣ０−Ｃ４アルキルであり；
    各々のＲＥは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれ；
    各々のＲ１は、それぞれ独立して、
    （ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであるか；
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ａ又はＣに位置するならば、Ｒ２と一緒になって、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、５〜８員の縮合の炭素環又は複素環を形成し；
    Ｒ２は、
    （ｉ）水素又はアミノカルボニルであるか；
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；
    （ｉｉｉ）Ｒ３、Ｒ４又はＲ６と一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成するか；又は
    （ｉｖ）Ａに位置するＲ１と一緒になって、置換されていてもよい５〜８員の縮合の複素環を形成し；
    Ｒ３は、
    （ｉ）水素であるか；
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（５〜７員の複素環）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ２又はＲＢと一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成し；
    Ｒ４は、
    （ｉ）水素であるか；
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ５又はＲＢと一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成し；
    Ｒ５は、
    （ｉ）水素、シアノ又はアミノカルボニルであるか；
    （ｉｉ）フェニル及びＲＥから、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ４又はＲＤと一緒になって、置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ６は、
    （ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル又は−ＣＯＯＨであるか；
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８又はＲＢのうちの１つ又は２つと一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員の炭素環又は複素環を形成し；そして
    Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、
    （ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル又は−ＣＯＯＨであるか；
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ６と一緒になって、置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成するか；
    又は、Ｒ７及びＲ８は一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜８員の炭素環又は複素環を形成する）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  84. Ｃが、窒素であり、そしてＢが、ＣＨ、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されている炭素である、請求項８３に記載の化合物又は塩。
  85. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    各々のｎは、それぞれ独立して、０、１又は２であり（但し、少なくとも１つのｎは、０ではない）；
    Ｑは、ＮＲ５、Ｏ又はＳＯｍであり（ここにおいて、ｍは、０、１又は２である）；そして
    Ｒ１１は、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、及びＲ５と一緒になって、５〜８員のヘテロシクロアルキルを形成する基から、それぞれ独立して選ばれる０、１又は２個の置換基を示すか；又は
    Ｒ１１は、一緒になって、Ｃ１−Ｃ２アルキレン架橋を形成する２つの置換基を示す）
    で表される、請求項８３又は請求項８４に記載の化合物又は塩。
  86. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中のＲ５は、
    （ｉ）水素又はシアノであるか；又は
    （ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又は（５若しくは６員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキルである）
    で表される、請求項８５に記載の化合物又は塩。
  87. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中のＲ２０及びＲ２１のうちの１つは、Ｒ２２又はＲ２３と一緒になって、メチレン又はエチレン架橋を形成し、そして架橋を形成しないＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素である）
    で表される、請求項８６に記載の化合物又は塩。
  88. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Ｒ５は、
    （ｉ）水素又はシアノであるか；又は
    （ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；そして
    Ｒ１１は、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、及びＲ５と一緒になって５〜８員のヘテロシクロアルキルを形成する基から、それぞれ独立して選ばれる０、１又は２個の置換基を示す）
    で表される、請求項８３又は請求項８４に記載の化合物又は塩。
  89. 各々のｎが、１であり；
    Ｒ１１が、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０、１又は２個の置換基を示し；そして
    Ｑが、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、Ｏ又はＮＨである、
    請求項８５に記載の化合物又は塩。
  90. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    各々のｎは、それぞれ独立して０、１又は２であり；
    Ｒ１２は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルカノル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、又は５〜７員の複素環であり；そして
    Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、及びＣ１−Ｃ４アルカノルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基であるか；又は
    Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になって、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、５〜７員の縮合又はスピロの複素環を形成する）
    で表される、請求項８３又は請求項８４に記載の化合物又は塩。
  91. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     で表される、請求項９０に記載の化合物又は塩。
  92. Ｒ７が、水素又はアミノカルボニルであり、そしてＲ８が、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ又はＣ１−Ｃ６アルカノイルアミノである、請求項９１に記載の化合物又は塩。
  93. Ｒ７及びＲ８が、一緒になって、置換されていてもよい５〜７員の複素環を形成する、請求項９１に記載の化合物又は塩。
  94. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     で表される、請求項９０に記載の化合物又は塩。
  95. Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル又はＣ１−Ｃ６アルカノイルであり；
    Ｚが、水素、Ｏ（Ｒ３）又はＮ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；
    Ｒ３が、
    （ｉ）水素であるか；又は
    （ｉｉ）ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、又は（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ４が、
    （ｉ）水素であるか；又は
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；そして
    Ｒ５が、
    （ｉ）水素又はアミノカルボニルであるか；又は
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである、
    請求項８３に記載の化合物又は塩。
  96. Ｙが、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
    Ｚが、水素又はＯＲ３であり（ここで、Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである）；そして
    Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルカノイルである、
    請求項９５に記載の化合物又は塩。
  97. Ａｒ１が、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ４アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されている、ピリジルである、請求項８３〜９６の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  98. Ａｒ１が、１又は２個のハロゲンで置換されている、請求項９７に記載の化合物又は塩。
  99. Ａｒ１が、２−クロロ−ピリジン−４−イル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル又は２，４−ジクロロフェニルである、請求項９７に記載の化合物又は塩。
  100. Ａｒ１が、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ４アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されている、６員のヘテロシクロアルキルである、請求項８３〜９６の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  101. Ａｒ１が、モルホリニル又はチオモルホリニルである、請求項１００に記載の化合物又は塩。
  102. Ａｒ２が、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ４アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、フェニル、ピロリル又はピリジルである、請求項８３〜１０１の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  103. Ａｒ２が、１又は２個の置換基で置換されている、請求項１０２に記載の化合物又は塩。
  104. Ａｒ１及びＡｒ２の両方が、４−フルオロフェニル又は４−クロロフェニルである、請求項１０２に記載の化合物又は塩。
  105. Ａｒ２が、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ４アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、シクロヘキシル又は６員のヘテロシクロアルキルである、請求項８３〜１０１の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  106. Ａｒ２が、モルホリニル又はチオモルホリニルである、請求項１０５に記載の化合物又は塩。
  107. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Ｒ１１は、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、及びＲ５と一緒になって５〜８員のヘテロシクロアルキルを形成する基から、それぞれ独立して選ばれる０、１又は２個の置換基を示し；
    Ｒ１６は、クロロ、フルオロ又はメチルであり；
    Ｒ１７は、
    （ｉ）クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル又はＣ１−Ｃ４アルカノイルであるか；又は
    （ｉｉ）非置換、又はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１−Ｃ４アルコキシであり；そして
    Ｒ１８は、存在しないか、又はクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシを示す）
    で表される、請求項８５に記載の化合物又は塩。
  108. 式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Ａｒ１及びＡｒ２は、ＲＡからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、５〜１０員の炭素環又は複素環から、それぞれ独立して選ばれ（但し、Ａｒ１及びＡｒ２のうちの少なくとも１つは、置換された５〜６員の複素環である）；
    Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）又はＳＯｍＮ（Ｒ２）であり；
    Ｙは、非置換であるか、又はＲＢからそれぞれ独立して選ばれる１個又は２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
    Ｚは、水素、Ｏ（Ｒ３）、Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、又はＣ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）であり（ここにおいて、ｍは、０、１又は２である）；
    各々のＲＡは、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれるか；
    （ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル及び−ＣＯＯＨであり；そして
    （ｉｉ）は、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル及び（４〜８員の複素環）Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり；
    又は、隣接している環員炭素原子に結合している２つのＲＡ基は、一緒になって、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、５〜７員の縮合の炭素環又は複素環を形成し；
    各々のＲＢは、
    （ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであるか；又は
    （ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４又はＲ６と一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員の炭素環又は複素環を形成するか；
    又は２つのＲＢは一緒になって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
    各々のＲＤは、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれ；
    （ｉ）は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル及びアミノスルホニルであり；そして
    （ｉｉ）は、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル及びフェニルＣ０−Ｃ４アルキルであり；
    各々のＲＥは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれ；
    Ｒ１は、
    （ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであるか；
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ２又はＲ９と一緒になって、ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、５〜８員の縮合の炭素環又は複素環を形成し；
    Ｒ２は、
    （ｉ）水素又はアミノカルボニルであるか；
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；
    （ｉｉｉ）Ｒ３、Ｒ４又はＲ６と一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成するか；又は
    （ｉｖ）Ｒ１と一緒になって、置換されていてもよい５〜８員の縮合の複素環を形成し；
    Ｒ３は、
    （ｉ）水素であるか；
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（５〜７員の複素環）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（４〜８員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ９又はＲＢと一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成し；
    Ｒ４は、
    （ｉ）水素であるか；
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ５、Ｒ９又はＲＢのうちの１つ又は２つと一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員の複素環を形成し；
    Ｒ５は、
    （ｉ）水素、シアノ又はアミノカルボニルであるか；
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ４と一緒になって、置換されていてもよい４〜１０員のヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ６は、
    （ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル又は−ＣＯＯＨであるか；
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９又はＲＢのうちの１つ又は２つと一緒になって、ＲＤからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜１０員の炭素環又は複素環を形成し；
    Ｒ７は、
    （ｉ）水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル又は−ＣＯＯＨであるか；
    （ｉｉ）ＲＥからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであるか（但し、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルではない）；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ６又はＲ８と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル又は複素環を形成し；そして
    Ｒ８は、
    （ｉ）ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノスルホニル又は−ＣＯＯＨであるか；
    （ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ６又はＲ７と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル又は複素環を形成する）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  109. Ｘが、Ｎ（Ｒ２）である、請求項１０８に記載の化合物又は塩。
  110. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    各々のｎは、それぞれ独立して、０、１又は２であり（但し、ｎのうちの少なくとも１つは、０ではない）；
    Ｑは、ＮＲ５、Ｏ又はＳＯｍであり（ここにおいて、ｍは、０、１又は２である）；そして
    Ｒ１１は、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、及びＲ５と一緒になって５〜８員のヘテロシクロアルキルを形成する基から、それぞれ独立して選ばれる０、１又は２個の置換基を示すか；又は
    Ｒ１１は、一緒になってＣ１−Ｃ２アルキレン架橋を形成する２個の置換基を示す）
    で表される、請求項１０９に記載の化合物又は塩。
  111. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中のＲ５は、
    （ｉ）水素又はシアノであるか；又は
    （ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又は（５若しくは６員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキルである）
    で表される、請求項１１０に記載の化合物又は塩。
  112. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中のＲ２０及びＲ２１のうちの１つは、Ｒ２２又はＲ２３と一緒になって、メチレン又はエチレン架橋を形成し、そして架橋を形成しないＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は水素である）
    で表される、請求項１１０に記載の化合物又は塩。
  113. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Ｒ５は、
    （ｉ）水素又はシアノであるか；又は
    （ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；そして
    Ｒ１１は、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、及びＲ５と一緒になって５〜８員のヘテロシクロアルキルを形成する基から、それぞれ独立して選ばれる０、１又は２個の置換基を示す）
    で表される、請求項１０８に記載の化合物又は塩。
  114. 各々のｎが、１であり；
    Ｒ１１が、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０、１又は２個の置換基を示し；そして
    Ｑが、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、Ｏ又はＮＨである、
    請求項１１０に記載の化合物又は塩。
  115. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    各々のｎは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
    Ｒ１２は、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルカノル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、又は（５〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ２アルキルであり；そして
    Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、及びＣ１−Ｃ４アルカノルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基であるか；又は
    Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になって、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、５〜７員の縮合又はスピロの複素環を形成する）
    で表される、請求項１０９に記載の化合物又は塩。
  116. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     で表される、請求項１０９に記載の化合物又は塩。
  117. Ｒ７が、水素又はアミノカルボニルであり、そしてＲ８が、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ又はＣ１−Ｃ６アルカノイルアミノである、請求項１１６に記載の化合物又は塩。
  118. Ｒ７及びＲ８が一緒になって、置換されていてもよい５〜７員の複素環を形成する、請求項１１６に記載の化合物又は塩。
  119. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     で表される、請求項１０９に記載の化合物又は塩。
  120. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル又はＣ１−Ｃ６アルカノイルであり；
    Ｚは、Ｏ（Ｒ３）又はＮ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；
    Ｒ３は、
    （ｉ）水素であるか；又は
    （ｉｉ）ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、又は（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ４は、
    （ｉ）水素であるか；又は
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；そして
    Ｒ５が、
    （ｉ）水素、シアノ又はアミノカルボニルであるか；又は
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、又は（５若しくは６員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである）
    で表される、請求項１０９に記載の化合物又は塩。
  121. Ｙが、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
    Ｚが、水素又はＯＲ３であり（ここで、Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである）；そして
    Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルカノイルである、
    請求項１２０に記載の化合物又は塩。
  122. Ａｒ１が、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ４アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されている、ピリジルである、請求項１０９〜１２１の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  123. Ａｒ１が、１又は２個のハロゲンで置換されている、請求項１２２に記載の化合物又は塩。
  124. Ａｒ１が、２−クロロ−ピリジン−４−イル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル又は２，４−ジクロロフェニルである、請求項１２２に記載の化合物又は塩。
  125. Ａｒ１が、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ４アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されている、６員のヘテロシクロアルキルである、請求項１０９〜１２１の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  126. Ａｒ１が、モルホリニル又はチオモルホリニルである、請求項１２５に記載の化合物又は塩。
  127. Ａｒ２が、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ４アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、フェニル、ピロリル又はピリジルである、請求項１０９〜１２６の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  128. Ａｒ２が、１又は２個の置換基で置換されている、請求項１２７に記載の化合物又は塩。
  129. Ａｒ２が、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ４アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、シクロヘキシル又は６員のヘテロシクロアルキルである、請求項１０９〜１２６の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  130. Ａｒ２が、モルホリニル又はチオモルホリニルである、請求項１２９に記載の化合物又は塩。
  131. 化合物が、式：
    Figure 2008536950
     （式中、
    Ｒ１１は、オキソ、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、及びＲ５と一緒になって５〜８員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれる、０、１又は２個の置換基を示し；
    Ｒ１６は、クロロ、フルオロ又はメチルであり；
    Ｒ１７は、
    （ｉ）クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル又はＣ１−Ｃ４アルカノイルであるか；又は
    （ｉｉ）非置換、又はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルで置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり；そして
    Ｒ１８は、存在しないか、又はクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシを示す）
    で表される、請求項１１０に記載の化合物又は塩。
  132. 請求項１〜１３１の何れか一項に記載の化合物又は塩の少なくとも１つを、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有する、医薬組成物。
  133. 組成物が、注射用液、エアロゾル、クリーム、ゲル、錠剤（ピル）、カプセル、シロップ又は経皮パッチとして製剤化されている、請求項１３２に記載の医薬組成物。
  134. （ｉ）請求項１〜１３１の何れか一項に記載の化合物又は塩である、第１薬剤；
    （ｉｉ）食欲障害、肥満、嗜癖障害、喘息、肝硬変、敗血症、過敏性大腸疾患、クローン病、うつ病、統合失調症、記憶障害、認知障害、運動障害、代謝障害又は骨粗しょう症の治療に適している第２薬剤；及び
    （ｉｉｉ）生理学的に許容される担体又は賦形剤
    を含んでなる、医薬組成物。
  135. 前記第２薬剤が、ＭＣＨ受容体拮抗薬、アポＢ／ＭＴＰ阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６又はその類縁体、ＭＣＲ−４作動薬、ＣＣＫ−Ａ作動薬、モノアミン再摂取阻害剤、交感神経様作動薬、β３アドレナリン受容体作動薬、ドーパミン作動薬、メラニン細胞刺激のホルモン受容体類縁体、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬、レプチン又はその類縁体、レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤、ボンベシン作動薬、神経ペプチド−Ｙ受容体拮抗薬、サイロミメティック（thyromimetic）薬、デヒドロエピアンドロステロン又はその類縁体、グルココルチコイド受容体拮抗薬、オレキシン（orexin）受容体拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１受容体作動薬、毛様体神経栄養因子、ヒト−アグーチ関連タンパク質拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン３受容体拮抗薬、又はニューロメジンＵ受容体作動薬から、選ばれる抗肥満薬である、請求項１３４に記載の医薬組成物。
  136. 抗肥満薬が、フェンテルミン、オーリスタット（orlistat）又はシブトラミン（sibutramine）である、請求項１３５に記載の医薬組成物。
  137. 第２薬剤が、ニコチン受容体部分作動薬、オピオイド拮抗薬又はドーパミン作動薬である、請求項１３４に記載の医薬組成物。
  138. 第２薬剤が、嗜癖障害を治療するのに適している薬剤であり、そしてその薬剤がメタドン、ＬＡＡＭ、ナルトレキソン（naltrexone）、オンダンセトロン（ondansetron）、セルトラリン、フルオキセチン、ジアゼパム、クロロジアゼポキシド、バレニクリン（varenicline）及びブプロプリオン（buproprion）から選ばれる、請求項１３４に記載の医薬組成物。
  139. （ａ）容器に入っている請求項１３２に記載の医薬組成物；及び
    （ｂ）この組成物を、食欲障害、肥満、嗜癖障害、喘息、肝硬変、敗血症、過敏性大腸疾患、クローン病、うつ病、統合失調症、記憶障害、認知障害、運動障害、代謝障害又は骨粗しょう症の治療に使用するための使用説明書；
    を含んでなる、包装された医薬製剤。
  140. 請求項１〜１３１の何れか一項に記載の化合物又は塩の、少なくとも１つの治療有効量を患者に投与することを含んでなる、患者において、患者のＣＢ１調節に応答する疾患を治療する方法。
  141. 前記疾患が、食欲障害、肥満、嗜癖障害、喘息、肝硬変、敗血症、過敏性大腸疾患、代謝障害又はクローン病である、請求項１４０に記載の方法。
  142. 前記疾患が、肥満、過食症、アルコール依存症又はニコチン依存症である、請求項１４０に記載の方法。
  143. 前記疾患が、肥満である、請求項１４２に記載の方法。
  144. 前記疾患が、うつ病、統合失調症、記憶障害、認知障害、運動障害、又は骨粗しょう症である、請求項１４０に記載の方法。
  145. 請求項１〜１３１の何れか一項に記載の化合物又は塩の、少なくとも１つの食欲を低減させる量を患者に投与し、それにより患者における食欲を抑制することを含んでなる、患者の食欲を抑制する方法。
  146. 前記化合物又は塩が、放射性標識されている、請求項１〜１３１の何れか一項に記載の化合物又は塩。
  147. （ａ）当該化合物がＣＢ１に結合する条件下で、サンプルに請求項１〜１３１の何れか一項に記載の化合物又は塩を接触させること；そして
    （ｂ）前記化合物がＣＢ１に結合するレベルを示すシグナルを検出して、サンプル中にＣＢ１が存在するか又は存在しないかを確認すること；
    の工程を含んでなる、サンプル中にＣＢ１が存在するか又は存在しないかを確認する方法。
  148. 前記化合物が、請求項１４６に記載の放射線標識化合物であり、そして検出の工程が、
    （ｉ）結合化合物から非結合化合物を分離すること；そして
    （ｉｉ）サンプル中に結合の放射線標識が、存在するか又は存在しないかを確認すること
    を含んでなる、請求項１４７に記載の方法。
  149. ＣＢ１調節に応答する疾患を治療するための医薬を製造するための、請求項１〜１３１の何れか一項に記載の化合物又は塩の使用。
  150. 前記疾患が、食欲障害、肥満、嗜癖障害、喘息、肝硬変、敗血症、過敏性大腸疾患、クローン病、うつ病、統合失調症、記憶障害、認知障害、運動障害、代謝障害又は骨粗しょう症である、請求項１４９に記載の使用。
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