DE60107835T2

DE60107835T2 - Medizinische zusammensetzungen zur förderung der aktivierung der eingeweide

Info

Publication number: DE60107835T2
Application number: DE60107835T
Authority: DE
Inventors: Masahiro Yasuda; Hitoshi Harada; Shuhei Miyazawa; Seiichi Kobayashi; Kokichi Harada; Takayuki Hida; Hisashi Shibata; Nobuyuki Yasuda; Osamu Asano; Yoshihiko Kotake
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2000-04-26
Filing date: 2001-04-26
Publication date: 2005-12-22
Anticipated expiration: 2021-04-27
Also published as: KR20020089495A; US20070054876A1; US20060270674A1; US7189717B2; NZ521633A; RU2002131637A; EP1283056B1; EP1283056A4; EP1510222A2; HUP0300927A2; RU2005127415A; ATE284712T1; IL152023A0; AU5260601A; JP4128360B2; CN1426310A; WO2001080893A1; NO20025116L; EP1283056A1; AU2001252606B2

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zusammensetzung und eine neue Pyrimidinverbindung oder ein Salz davon sowie auch Verwendungen dieser Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Förderung des Stuhlgangs und zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung von Verstopfung.
Stand der Technik
Verstopfung bezeichnet einen Zustand, in dem Stuhlgang schwierig oder selten ist, und sie ist eine gut bekannte Krankheit. Die bekannte Verstopfung wird hauptsächlich eingeteilt in z. B. funktionelle Verstopfung (akute Verstopfung und verschiedene Arten chronischer Verstopfung (beispielsweise atonische Verstopfung, spastische Verstopfung, Dyschezie, Rektalverstopfung, chemisch induzierbare Verstopfung usw.)), organische Verstopfung, enteroparalytischen Ileus, IBS, Verstopfung, die IBS begleitet, Verstopfung, die kongenitale Verdauungstraktdysfunktion begleitet, Verstopfung, die Ileus begleitet, usw. Bei Stuhlgang im Normalzustand wird die Stimulation der Rektalschleimhaut mit dem zum Rektum transportierten Darminhalt dem Zentralnerv übermittelt und induziert so eine Neigung für den Kot, während die reflexartige Relaxation und Kontraktion der Eingeweide und Muskel (Defäkationsreflex) verursacht werden, wohingegen Verstopfung auftritt infolge von Defäkationsfunktionen, die ruiniert sind durch autonome Nervendysfunktion, die im Verdauungstrakt aufgetreten ist, Hyperabsorption von Wasser in den Darmtrakt, eine Reduktion der Sekretion von Darmschleim, Motilitätsbehinderung, psychosomatische Verdauungskrankheiten in Verdauungsorganen (beispielsweise Reizkolon (irritable bowel syndrome, IBS), eine Verringerung der Reflexfunktionen beim Stuhlgang usw.). Viele dieser Hindernisse werden verursacht durch Essgewohnheiten, Lebensstil, körperliche Aktivität, psychogenen Hintergrund, (mentaler Stress, emotionale Instabilität usw.). Seit kurzem ist solche Verstopfung ein ernsthaftes Problem im Gebiet der Krankenpflege und Klinik- und Heilaufenthalten. Als einer der Faktoren gibt es in den vergangenen Jahren eine rasch zunehmende Zahl alter Menschen in der Gesellschaft und eine Zunahme alter Menschen, die der Krankenpflege bedürfen. Patienten mit Verstopfung (beispielsweise atonischer Verstopfung), die autonomer Nervendysfunktion zuzuschreiben ist, nehmen rasch zu. Ein weiterer Faktor ist eine Zunahme bei Krankheiten, die leicht eine Verringerung der Motilitätsfunktion des Verdauungstrakts verursachen. Insbesondere Diabetes ist eine der ernsthaften Krankheiten und ist problematisch, weil Komplikationen eine rasche Zunahme von Patienten mit Verstopfung verursachen. Diese wird als symptomatische Verstopfung bezeichnet und ebenso bei Schilddrüsenunterfunktion, Sclerodermia, zerebrovaskulären Störungen, Depression, Rückgratstörungen, Elektrolytabnormalitäten, Harnvergiftung, interstitieller Lungenkrankheit, Lungenemphysem und verschiedenen Nervenkrankheiten beobachtet. Zusätzlich zu diesen gibt es viele Berichte über Patienten mit spastischer Verstopfung, die IBS begleitet und oft bei Jugendlichen beobachtet wird, über Patienten mit chemisch induzierbarer Verstopfung, die induziert wurde durch Verwendung von Morphin bei Krebspatienten usw.
Verschreibungen, wie Abführmittel und Einlauf werden herkömmlich bei grundlegenden therapeutischen Verfahren verwendet. Diese chemischen Substanzen verursachen jedoch bei ihrer Verabreichung leicht Durchfall, erzeugen bei den Patienten und Pflegern körperliche und mentale Leiden und erfordern üblicherweise eine lange Zeit, bis ihre Wirkung auftritt, und ihre Wirkung hält lange an. Es besteht ebenso ein Problem, dass der zu häufige Gebrauch eines Einlaufs auch das Verschwinden der Neigung für den Stuhlgang verursacht. Ferner gibt es, wenn der Patient hohen Blutdruck oder möglicherweise Hirnschlag, Hirninfarkt, Herzinfarkt usw. hat, auch die Situation, wo ein Einlauf unvermeidlich verwendet werden sollte, um solche Krankheiten zu verhindern. Folglich kann, wenn es eine Arznei gibt, die sanft den Stuhlgang fördert, ohne Durchfall zu erzeugen, die Arznei als sehr nützlich und vorteilhaft für viele Patienten und Pfleger erwartet werden und es gibt Bedarf, dass das Medikament zur Verfügung gestellt wird. Eine Arznei, die in diesen Aspekten zufriedenstellend ist, wurde bisher noch nicht gefunden.
Als ein Stuhlgang förderndes Mittel, das nicht Durchfall verursacht, haben auf der einen Seite WO94/16702 und Jpn. J. Pharmacol. (68, 119–123 (1995)) berichtet über "An agent for treating abnormal dejection comprising as an active ingredient a xanthine derivative which selectively and antagonistically inhibits adenosine A₁ receptor or a pharmacologically acceptable salt thereof." (Ein Mittel zur Behandlung anormaler Defäkation, das als Wirkstoff ein Xanthinderivat, welches selektiv und antagonistisch den Adenosin A₁-Rezeptor inhibiert, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon umfasst.)
Adenosin ist ein wichtiger Regelfaktor, der in viele intrazelluläre Stoffwechselwege, wie beispielsweise die Regulierung des Energielevels und cAMP-Levels im lebenden Körper, das Öffnen und Schließen von Calciumkanälen und das Einfließen von Calciumionen in Zellen involviert ist und seine Interaktion mit Adenosinrezeptoren an der Oberfläche einer Zelle ist essenziell, damit sich diese physiologischen Aktivitäten zeigen. Vier Arten von Rezeptorsubtypen (A₁, A_2a, A_2b, A₃) wurden bisher identifiziert. Diese Subtypen unterscheiden sich voneinander in ihrer Verteilung im Gewebe; d. h. der A₁-Rezeptor tritt relativ reichlich in Herz, Aorta, Blase usw. auf, tritt jedoch kaum im Jejunum und im proximalen Kolon auf, der A_2a-Rezeptor ist relativ reichlich in den Augäpfeln, Skelettmuskeln usw. verteilt, der A_2b-Rezeptor im proximalen Kolon, Augäpfeln, Lunge usw. und der A₃-Rezeptor in Milz, Gebärmutter, Prostata usw. (Br. J. Pharmacol., 118, 1461–1468 (1996)). Adenosin ist in unterschiedliche physiologische Funktionen involviert, wie beispielsweise Plättchenagglutination, Herzschlag, Kontraktion von glatten Muskeln, Entzündungen, Freisetzung von Neurotransmittern, Neurotransmission, Freisetzung von Hormonen, Zelldifferenzierung, Zellwachstum, Zelltod, Biosynthese von DNA usw. und legt somit seine Beziehung mit Zentralnervenkrankheiten, kardiovaskulären Krankheiten, Entzündungskrankheiten, Atmungskrankheiten, Immunkrankheiten usw. nahe und so wird die Nützlichkeit von Adenosin-Rezeptoragonisten/Antagonisten gegen diese Krankheiten erwartet. Zusätzlich zur obigen WO94/16702 wurde die Beziehung zwischen den Adenosinrezeptoren und dem Darmtrakt in z. B. den folgenden 1) bis 5) berichtet:

1) Ein Mittel zur Behandlung anormaler Beschleunigung der Darmmotilität, welches ein Adenosinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon als Wirkstoff umfasst (JP-A 6-211669);
2) Ein selektiver Antagonist für den Adenosin-A₁-Rezeptor besitzt eine stuhlgangfördernde Wirkung, indem die Motilität des Verdauungstrakts durch Freisetzung von Acetylcholin in Nervenden, die im Darmtrakt verteilt sind, verbessert wird (Eur. J. Pharmacol., 264, 91 (1994), Gastroenterology, 104, 1420 (1993), Neuroscience, 67, 159 (1995));
3) Ein selektiver Adenosin-A₂-Rezeptorantagonist hatte keine. Stuhlgang fördernde Wirkung (Jpn. J. Pharmacol., 68, 119–123 (1995), Eur. J. Pharmacol., 64, 91 (1994));
4) Die Adenosinagonisten NECA und CPA wurden zu 0,1 bis 30 μM zu Längsmuskeln des distalen Kolons von Ratten gegeben, die durch Stimulierung mit Karbachol kontrahiert waren, wobei Relaxation beobachtet wurde, und diese Wirkung zeigte sich stärker durch NECA als CPA und wurde durch 1 μM DPCPX als Adenosinantagonist antagonisiert. Der pA2-Wert (NECA, 6,15 bis 6,66; CPA, 6,45 bis 6,55) der antagonistischen Wirkung von DPCPX legte nahe, dass diese Relaxationswirkung durch den A₂-Rezeptor vermittelt wird, und diese Wirkung wurde nicht durch 10 μM CGS21680 antagonisiert (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 359, 140–146 (1999)); und
5) Durch Zusatz des Adenosin-A₁/A₂-Agonisten NECA oder des A₁-Agonisten CPA zu Längsmuskeln des distalen Kolons von Meerschweinchen, die durch elektrische Stimulierung kontrahiert waren, wurde Relaxation beobachtet, während die Wirkung des A_2a-Agonisten CGS21680 sehr schwach war. Ferner wurde die relaxierende Wirkung von NECA durch DPCPX als A₁-Antagonist und 8-PT als A₁/A₂-Antagonist antagonisiert, und der pA2-Wert der antagonistischen Wirkung der beiden und ihr Verhältnis (DPCPX, 8,8; 8-PT, 6,5) legte nahe, dass diese relaxierende Wirkung durch den A₁-Rezeptor vermittelt wird. Ferner zeigten NECA oder CPA bei einer Konzentration (100 nM) groß genug, um die Kontraktion von Meerschweinchen-Kolon-Längsmuskeln durch elektrische Stimulierung zu relaxieren, keine relaxierende Wirkung auf die kontrahierende Wirkung von durch Acetylcholin stimulierten Muskeln. Auf Basis des Vorgesagten wurde vorgeschlagen, dass der A₁-Rezeptor, über den die relaxierende Wirkung von Adenosin auf die durch elektrische Stimulierung stimulierte Kontraktion von Längsmuskeln des distalen Kolons von Meerschweinchen vermittelt wird, in Präsynapsen an Nervenenden auftritt und an der Unterdrückung und Freisetzung von Acetylcholin beteiligt ist. NECA zeigte eine relaxierende Wirkung (EC₅₀; 10,4 μM) auf die kontrahierende Wirkung von Längsmuskeln des distalen Kolons von Meerschweinchen, die durch KCl in Gegenwart von Tetrodotoxin simuliert waren, während 1 μM CGS21680 nicht darauf wirkte und CPA darauf bei höherer Konzentration (EC₅₀; 12,6 μM) wirkte. Ferner zeigte DPCPX bei einer Konzentration (1 nM), die hoch genug war, um den A₁-Rezeptor selektiv zu inhibieren, keine antagonistische Wirkung und zeigte so, dass diese relaxierende Wirkung nicht über den A₁-Rezeptor vermittelt wird. Ferner inhibierte DPCPX bei einer Konzentration (10 nM), die hoch genug war, um den A_2b-Rezeptor zu inhibieren, die relaxierende Wirkung von NECA und CPR, und der Vergleich zwischen dem pA2-Wert (NECA; 6,6, CPA; 7, 0) in jedem Fall und der Fall (6,6) von DPCPX mit dem pA2-Wert (5,7) bei Inhibierung der Wirkung von NECA durch 10 μM 8-PT an, dass diese inhibitorische Wirkung über den A_2b-Rezeptor vermittelt wird. Diese Resultate zeigten an, dass die relaxierende Wirkung von Adenosin auf die Kontraktion von mit KCl in Gegenwart von Tetrodotoxin stimulierten Längsmuskeln des distalen Kolons von Meerschweinchen über den A_2b-Rezeptor vermittelt wird, der in den Längsmuskeln vorliegt. Auf Basis dieser experimentellen Resultate wurde vorgeschlagen, dass Adenosin über die zwei unterschiedlichen Rezeptoren eine relaxierende Wirkung ausübt, d. h. den A₁-Rezeptor in Präsynapsen und A_2b-Rezeptor in Postsynapsen in Längsmuskeln des distalen Kolons von Meerschweinchen (Br. J. Pharmacol., 129, 871–876 (2000)).

Wie berichtet wird, zeigt das in WO94/16702 beschriebene Xanthinderivat, das keinen Durchfall verursacht, eine stuhlgangfördernde Wirkung auf Basis eines Adenosin A₁-Rezeptorantagonismus über cholinerge Nerven (Eur. J. Pharmacol., 264, 91 (1994)). Entsprechend wird es als klinisch signifikant angesehen, wenn eine starke stuhlgangfördernde Wirkung über direkte Wirkung auf den Verdauungstrakt gezeigt werden kann. Das Xanthinderivat zeigt jedoch eine diuretische Wirkung auf Basis eines Adenosin-A₁-Rezeptorantagonismus (JP-A 3-173889) und so sollte seine Verwendung als stuhlgangförderndes Mittel signifikant begrenzt sein. Dies ist deswegen der Fall, weil unter der Annahme seiner Verwendung bei Patienten mit Komplikationen mit Nierenkrankheiten oder alten Leuten, die der Krankenpflege bedürfen, es erwünscht ist, dass das Gleichgewicht zwischen der diuretischen Wirkung und der stuhlgangfördernden Wirkung in Richtung der stuhlgangfördernden Wirkung verschoben wird. Im Hinblick auf das zuvor Gesagte können bei der Behandlung von Verstopfung pharmazeutische Zubereitungen, die den Stuhlgang sanft, jedoch stark fördern, ohne Durchfall zu verursachen, sehr nützlich bei Patienten und Pflegern angesehen werden. Demnach ist es das Ziel der vorliegenden Erfindung, nach solchen Medikamenten zu suchen und sie zu finden.
Offenbarung der Erfindung
Die Erfinder haben intensive Studien durchgeführt im Hinblick auf die zuvor beschriebenen Umstände und auf Basis der Literatur über die Verteilung von Adenosinrezeptoren im Darmtrakt bei Menschen und Ratten, bei denen, wie berichtet wird, der A_2b-Rezeptor, der zu einem Subtyp des A₂-Rezeptors gehört, besonders reichlich im Kolon auftritt (Mol. Endocrinol., 6, 384 (1992), Mol. Pharmacol., 47, 1126 (1995), Br. J. Pharmacol., 118, 1461 (1996)), haben sie die folgenden neuen Konzepte (I) und (II) etabliert.

(I) Der Unterschied der Verteilung von Adenosinrezeptoren im Kolon steht in Beziehung zu den Funktionen des Kolons. Das heißt, der A₂-Rezeptor, insbesondere A_2b-Rezeptor, ist eng in die Regulierung der Funktionen des Kolons involviert.
(II) Was die Kolon-Motilität angeht, die am Stuhlgang beteiligt ist, bewirkt eine Verbindung mit Adenosin-A₂-Rezeptorantagonismus, insbesondere eine Verbindung mit A_2b-Rezeptorantagonismus, die Wirkung der Regulation der Kolon-Motilität über einen Mechanismus, der sich von demjenigen des zuvor erwähnten Xanthinderivats (A₁-Antagonist) unterscheidet.

Dann haben die Erfinder weitere ausführliche Studien durchgeführt und im Ergebnis eine Verbindung mit A₂-Rezeptorantagonismus, insbesondere eine Verbindung mit A_2b-Rezeptorantagonismus gefunden, die eine sanfte, jedoch starke stuhlgangfördernde Wirkung besitzt, ohne Durchfall zu verursachen, und die vorliegende Erfindung beruht auf diesem Befund.
Das heißt, die vorliegende Erfindung betrifft (14) eine Verbindung mit der Formel:
(worin A eine Phenylgruppe, Pyridylgruppe, Thienylgruppe oder Furylgruppe bedeutet, die substituiert sein kann mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxygruppe und einer C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe;
B bezeichnet eine Pyridylgruppe, die substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C_1-6-Alkylgruppe und einer Aminogruppe;
R¹ bezeichnet ein Wasserstoffatom, eine Morpholinylgruppe oder eine Gruppe mit der Formel -NR^1aR^1b (worin R^1a und R^1b gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Acylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine C_1-6-Alkylsulfonylgruppe bedeuten); und
R² bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe mit der Formel -NR^2aR^2b (worin R^2a und R^2b gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe bedeuten),
mit der Maßgabe, dass in der obigen Definition die Fälle, wo (i) A eine 4-Fluorphenylgruppe; B eine 4-Pyridylgruppe; R¹ eine Aminogruppe ist; und R² ein Wasserstoffatom ist, und (ii), A eine 4-Fluorphenylgruppe; B eine 4-Pyridylgruppe; R¹ eine Acetamidgruppe und R² ein Wasserstoffatom ist,
ausgenommen sind) oder ein Salz davon, (15) eine Verbindung mit der Formel:
(worin A, R¹ und R² dieselben Bedeutungen wie im oben erwähnten (16) haben; und B' eine 1,2-Dihydro-2-pyridinon-4-yl-Gruppe ist, die substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C_1-6-Alkylgruppe und einer Aminogruppe) oder ein Salz davon, (16) eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche die unter (14) oder (15) oben beschriebene Verbindung oder ein Salz von dieser umfasst, (17) die Zusammensetzung gemäß (16) oben, welche ein Adenosin-A_2b-Rezeptorantagonist ist, (18) die Zusammensetzung gemäß (16) von oben, welche ein stuhlgangförderndes Mittel ist, (19) die Zusammensetzung gemäß (16) von oben, welche ein Mittel zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung von Verstopfung ist, (20) die Zusammensetzung gemäß dem zuvor erwähnten (16), welche ein Mittel zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung von funktioneller Verstopfung ist, (21) die Zusammensetzung gemäß (20) von oben, wobei die funktionelle Verstopfung spastische Verstopfung oder atonische Verstopfung ist, (22) die Zusammensetzung gemäß (16) von oben, welche ein Mittel zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung von Reizkolon oder Verstopfung, welche Reizkolon begleitet, ist, (23) die Zusammensetzung gemäß (16) von oben, welche ein Mittel zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung von organischer Verstopfung, Verstopfung, die enteroparalytischen Ileus begleitet, Verstopfung, die kongenitale Verdauungstraktdysfunktion begleitet oder Verstopfung, die Ileus begleitet, ist, sowie (24) die Zusammensetzung gemäß (16) von oben, welche zur Entleerung des Darmtrakts zum Zeitpunkt der Untersuchung des Verdauungstrakts oder vor und nach einer Operation dient.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I) oder (II) oder ein Salz von diesen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Stuhlgangförderung, sowie die Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I) oder (II) oder ein Salz von diesen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung von Verstopfung.
Nachfolgend werden die Bedeutungen der Symbole, Bezeichnungen usw., die in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, erläutert, und die vorliegende Erfindung wird ausführlich beschrieben.
In dieser Beschreibung bezeichnet das "stuhlgangfördernde Mittel" eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche den physiologischen Stuhlgang fördert.
In dieser Beschreibung bezeichnet "Verstopfung" Zustände, wo Stuhlgang als schwierig empfunden wird oder selten ist und schließt unterschiedliche Arten von Verstopfung, wie funktionelle Verstopfung, organische Verstopfung, enteroparalytischen Ileus, IBS, Verstopfung, die IBS begleitet, Verstopfung, die kongenitale Verdauungstraktdysfunktionen begleitet, und Verstopfung, die Ileus begleitet, ein. Ferner schließt "Verstopfung" auch Zustände mit einigen Leiden und Schwierigkeiten selbst bei einer geringen Menge Stuhlgang ein. Hierin betrifft die funktionelle Verstopfung akute Verstopfung und verschiedene Arten chronischer Verstopfung (beispielsweise atonische Verstopfung, spastische Verstopfung, Dyschezie, rektale Verstopfung, chemisch induzierbare Verstopfung usw.).
In dieser Anmeldung bezeichnet die "Verbindung" sowohl Nicht-Peptidverbindung, als auch Peptidverbindung. Die "Verbindung" kann ein Salz bilden oder kann entweder ein Anhydrid oder ein Hydrat bilden.
In dieser Anmeldung ist das "Salz" nicht besonders beschränkt, solange es ein pharmakologisch akzeptables Salz der Verbindung mit A2-Rezeptorantagonismus oder der Verbindung mit A2b-Rezeptorantagonismus ist, und bevorzugte Beispiele davon schließen ein: 1) Hydrohalogensäuresalze (z. B. Hydrofluorid, Hydrochlorid, Hydrobromid und Hydroiodid; 2) anorganische Säuresalze (beispielsweise Sulfat, Nitrat, Perchlorat, Phosphat, Carbonat und Bicarbonat); 3) organische Carbonsäuresalze (beispielsweise Acetat, Oxalat, Maleat, Tartrat und Fumarat); 4) organische Sulfonsäuresalze (beispielsweise Methansulfonat, Trifluormethansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und Kampfersulfonat); 5) Aminosäuresalze (beispielsweise Aspartat und Glutamat); 6) quaternäre Aminsalze; 7) Alkalimetallsalze (beispielsweise Natriumsalz und Kaliumsalz); und 8) Erdalkalimetallsalze (beispielsweise Magnesiumsalz und Calciumsalz).
In dieser Anmeldung bezeichnet "Antagonismus" die Inaktivierungswirkung durch Blockierung der Interaktion des Adenosinrezeptors mit seinem Liganden (Adenosin), d. h. durch Blockierung der Bindung des Liganden zum Rezeptor. Die "Verbindung mit einem Antagonismus" bezeichnet eine Verbindung mit der Inaktivierungswirkung durch Blockierung der Bindung des Liganden (Adenosin) an den Adenosin Rezeptor.
Nachfolgend werden Testbeispiele beschrieben, um zu zeigen, dass die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung nützlich ist als pharmazeutische Zusammensetzung (nachfolgend als "stuhlgangförderndes Mittel"), die Stuhlgang fördert (Testbeispiele 1 bis 3). Die in dem Test verwendeten Verbindungen sind Verbindungen, die durch die nachfolgenden Formeln wiedergegeben werden:
Verbindung I: 2-Amino-4-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-pyrimidin
Verbindung I ist ein neuer A_2b-Rezeptorantagonist (Beispiel Nr. 3), der von den Erfindern gefunden wurde. Andererseits sind KF20274 und KW3902 als selektive A₁-Rezeptorantagonisten bekannt, während KW6002 als selektiver A_2a-Rezeptorantagonist bekannt ist. Die Fähigkeit dieser Verbindungen, an Adenosinrezeptor-Subtypen zu binden und ihre Inhibierungsfähigkeit sind nachstehend gezeigt (Tabelle 6). KF20274 wurde mit einem Verfahren hergestellt, das beschrieben ist in J. Med. Chem., Band 35, Nr. 19, 3578–3581 (1992), KW3902 mit einem Verfahren in J. Med. Chem., Band 35, Nr. 5, 924–930 (1992) und KW6002 mit einem Verfahren in Bioorg. & Med. Chem. Lett., Band 7, Nr. 18, 2349–2352 (1997).
Testbeispiel 1 Hemmeffekt des Adenosin-A_2b-Rezeptorantagonisten auf die unterdrückende Wirkung von NECA auf die Karbachol-stimulierte Kontraktion des Kolons
(1) Exzision des Kolons
Das Abdomen einer Ratte unter Betäubung mit Ether wurde geöffnet und vom Rektum zum Cecum wurde daraus herausgeschnitten und in eiskalter Tyrode-Lösung (enthaltend 136 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 0,4 mM NaH₂PO₄·2H₂O, 5,6 mM Glucose, 11,9 mM NaHCO₃, 1 mM MgCl₂·6H₂O, 1,8 mM CaCl₂) getränkt. Umgebende Bindegewebe wurden entfernt und der Darmtrakt an Stellen 1,5 cm vom Rektum und 3 cm vom Cecum entfernt geschnitten und so ein Kolontrakt von etwa 3 cm Gesamtlänge erhalten. Beide Enden des Kolontrakts wurden jeweils mit Serrefines (Handelsname) abgeklemmt, mit denen ein Bindfaden verbunden worden war, und der Kolontrakt mit der Seite des Cecums nach oben zeigend wurde sofort in einem Magnus-Rohr (Magnus tube), gefüllt mit vorher auf 37°C erwärmter Tyrode-Lösung aufgehängt, und dann äquilibriert, indem man ein Gas (O₂/CO₂ = 95/5) hindurchperlen ließ. Der mit den Serrefinen (Handelsname) verbundene Bindfaden an der Seite des Cecums wurde aufgehängt und die Änderung der Länge des Darmtrakts wurde mit einem Verstärker für den Beanspruchungsdruck (strain pressure) (Nikon Kohden Corporation) detektiert.
(2) Kontraktion des Kolontrakts mit Karbachol
Karbachol (Sigma) bei jeder Konzentration 100fach verdünnt, wurde kumulativ in einem Volumen von 1/100 zum Magnus-Rohr gegeben und die Änderung der Länge des Kolontrakts wurde gemessen, und seine Länge in Abwesenheit von Karbachol wurde als 0% Kontraktion betrachtet und seine Länge in Gegenwart von 1,44 μM Karbachol wurde als 100% Kontraktion betrachtet. Beim Experiment wurden 3 Proben verwendet.
(3) Hemmeffekt von NECA auf Karbachol-stimulierte Kontraktion des Kolontrakts
Zu dem Kolontrakt in Gegenwart von 1,44 μM Karbachol in dem Magnus-Rohr wurde kumulativ ein Volumen von 1/100 NECA (Sigma), 100fach verdünnt, hinzugefügt und die Änderung der Länge des Kolontrakts wurde bestimmt. Unter der Annahme, dass seine Länge in Abwesenheit von Karbachol als 0% Kontraktion angesehen wurde, während seine Länge in Gegenwart von 1,44 μM Karbachol als 100% Kontraktion angesehen wurde, wurde seine Kontraktion in Gegenwart von NECA bestimmt. In dem Experiment wurden 3 Proben verwendet.
(4) Hemmeffekt von Adenosin-Rezeptorantagonist auf die unterdrückende Wirkung von NECA auf Karbachol-stimulierte Kontraktion des Kolontrakts
0,3 μM Karbachol und 1 μM NECA wurden nacheinander zum Kolontrakt gegeben und Verbindung I, KF20274 oder KW6002, 100fach verdünnt, wurden kumulativ in einem Volumen von 1/100 zu dem Magnus-Rohr gegeben und die Änderung der Länge des Kolontrakts wurde bestimmt. Unter der Annahme, dass seine Länge in Gegenwart von 0,3 μM Karbachol und 1 μM NECA als 0% Kontraktion betrachtet wurde, während seine Länge nur in Gegenwart von 0,3 μM Karbachol als 100% Kontraktion angesehen wurde, wurde die Kontraktion in Gegenwart jedes der Adenosin-Rezeptorantagonisten bestimmt. In dem Experiment wurden 3 Proben verwendet.
Durch Stimulierung mit Karbachol (Operation 2 von oben) zeigte der Kolontrakt Kontraktion in einer von der Konzentration des Karbachols abhängigen Weise (Tabelle 1). Wenn der Adenosin-Rezeptoragonist NECA hinzugefügt wurde (Operation 3 von oben) wurde sein Hemmeffekt auf die Kontraktion beobachtet, der von der Konzentration des NECA abhängig war (Tabelle 2). Karbachol hat nikotinartige bzw. muskarinartige Acetylcholinrezeptor-stimulierende Wirkungen in autonomen Ganglien bzw. glatten Muskeln, so dass der Hemmeffekt von NECA auf die Kontraktion nicht nur durch seine Wirkung, die über in glatten Muskeln verteilte Nerven läuft erklärt werden konnte, was somit die Möglichkeit seiner direkten Wirkung auf glatte Muskeln nahelegt. Ferner hemmte, wenn der jeweilige Antagonist für den Adenosinrezeptor zu diesem System gegeben wurde (Operation 4 von oben), Verbindung I den unterdrückenden Effekt von NECA auf die Kontraktion in einer Weise, die abhing von der Konzentration der Verbindung I (Tabelle 3). Einerseits zeigten der A₁-selektive Antagonist KF20724 und A_2a-selektive Antagonist KW6002 überhaupt keinen Hemmeffekt. Dies zeigt, dass der die Kontraktion unterdrückende Effekt von NECA keine Wirkung ist, die über A₁- und A_2a-Rezeptoren vermittelt wird, was somit die Beteiligung des A_2b-Rezeptors nahelegt. Es wurde somit vorgeschlagen, dass Adenosin die Kontraktion des Kolons direkt über den A_2b-Rezeptor in glatten Kolonmuskeln unterdrücken könnte, und die Erfinder haben erfolgreich direkt gezeigt, dass der A_2b-Rezeptorantagonist antagonisieren konnte, um Kontraktion des Kolons zu fördern. Tabelle 1
Tabelle 2
Karbachol 1,44 μM (einzeln hinzugefügt) = 100% Tabelle 3
Karbachol 0,3 μM + NECA 1 μM = 0%
Karbachol 0,3 μM (einzeln hinzugefügt) = 100%
Testbeispiel 2 Stuhlgangfördernde Wirkung des Adenosin-A_2b-Rezeptorantagonisten in Ratten
Die Erfinder untersuchten und verglichen die Wirkung des A_2b-Rezeptorantagonisten (Verbindung I), des A₁-selektiven Antagonisten oder des A_2a-selektiven Antagonisten auf den Stuhlgang in Ratten.
SD IGS-Ratten (6 Wochen alt, von Charles River) wurden in Käfige (3 Tiere/Käfig) gesetzt und man gab ihnen vorläufig beliebig Futter und Wasser und zog sie für 1 Woche groß. Am Tag des Experiments wurde ihr Gewicht bestimmt, ein Wasser absorbierendes Blatt unter jeden Käfig gelegt und man gab den Tieren keine Nahrung, erlaubte ihnen jedoch beliebig Wasser im Verlauf des Experiments. Drei Stunden nach Beginn des Nahrungsentzugs wurden die Kotkügelchen von jedem Käfig gesammelt und vor dem Experiment auf Abnormalitäten hin untersucht, und dann wurde die in 0,5% (G/V) Methylcellulose (MC) suspendierte oder aufgelöste Verbindung jeder Ratte in einer Dosis von 5 ml/kg oral verabreicht. Auf der anderen Seite wurde nur 0,5% (G/V) MC der Kontrollgruppe oral gegeben. Nach Verabreichung der Verbindung wurden die Ratten wieder in den Käfig gesetzt, der mit einem neuen Wasser absorbierenden Blatt mit bekanntem Gewicht versehen war, und 180 Minuten nach der Verabreichung wurden die Kotkügelchen vom Wasser absorbierenden Blatt von jedem Käfig gesammelt und das äußere Aussehen beobachtet, sowie die Zahl der Kotkügelchen gezählt. Die Zahl der Kotkügelchen wird für jeden Käfig angegeben (Tabelle 4). Nach Sammeln der Kotkügelchen wurde das Wasser absorbierende Blatt gewogen und das Gewicht, das bestimmt wurde durch Subtraktion des Anfangsgewichts des Wasser absorbierenden Blatts vom Gewicht nach dem Experiment, wurde als Urinvolumen betrachtet und als Volumen von Urin pro 100 g Körpergewicht angegeben (Tabelle 4).
Tabelle 4
Wie in Tabelle 4 gezeigt ist, zeigt der A1-selektive Rezeptorantagonist KW3902 eine stuhlgangfördernde Wirkung, diese Wirkung reicht jedoch, wie zu sehen ist, das Maximum bei einer Dosis von 1 mg/kg. Darüber hinaus besaß der A_2a-selektive Rezeptorantagonist KW6002 eine geringe stuhlgangfördernde Wirkung. Einerseits verursachte der A_2b-Rezeptorantagonist Verbindung I keinen Durchfall und zeigte eine evident stärkere stuhlgangfördernde Wirkung als der A₁-selektive Antagonist KW3902 oder der A_2a-selektive Antagonist KW6002. Verbindung I ist eine Verbindung, die auch eine antagonistische Hemmwirkung auf den A₁-Rezeptor besitzt, diese starke stuhlgangfördernde Wirkung kann jedoch nicht im Hinblick auf die Absorption oder unterschiedliche Dosis der Verbindung mit einer antagonistischen Hemmwirkung auf den A₁-Rezeptor erklärt werden. Dies ist deswegen der Fall, weil Verbindungen mit einer antagonistischen Hemmwirkung auf den A₁-Rezeptor, wie gut bekannt ist, eine diuretische Wirkung haben (J. Pharmacol. Exp. Ther., 266, 200 (1993)), der A₁-selektive Antagonist KW3902 weist jedoch eine stärker diuretische Wirkung als Verbindung I auf, während ihre stuhlgangfördernde Wirkung schwächer ist als die von Verbindung I. Andererseits besitzt Verbindung I eine schwächere diuretische Wirkung als der A₁-selektive Antagonist KW3902, während seine stuhlgangfördernde Wirkung stärker ist.
Somit zeigt Tabelle 4, dass die Wirkung der Verbindung I nicht nur durch die antagonistische Wirkung auf den A₁-Rezeptor erklärt werden kann, und dass die stärkere Stuhlgangswirkung bewirkt wurde durch Hinzufügung der antagonistischen Hemmwirkung auf den A_2b-Rezeptor.
Testbeispiel 3 Beitrag der Hemmung des Adenosin-A_2b-Rezeptors auf die stuhlgangfördernde Wirkung
Zum Zweck der weiteren Untersuchung des Beitrags der antagonistischen Hemmwirkung von Verbindung I auf den A_2b-Rezeptor auf ihre starke stuhlgangfördernde Wirkung, wurde eine Kombination des A₁-selektiven Antagonisten KW3902 und des A_2a-selektiven Antagonisten KW6002 verabreicht und mit Verbindung I verglichen. Testratten und Verbindungen wurden aufgezogen und hergestellt in derselben Weise wie in Test 1. Nach Verabreichung der Verbindungen wurden die Ratten in den Käfig zurückgesetzt, unter den ein neues, Wasser absorbierendes Blatt gelegt worden war, und nach 180 Minuten wurden die Kotkügelchen auf dem Wasser absorbierenden Blatt von jedem Käfig gesammelt und das äußere Aussehen beobachtet, sowie die Zahl von Kotkügelchen gezählt. Die Zahl von Kotkügelchen ist pro Käfig angegeben (Tabelle 5).
Tabelle 5
In Testbeispiel 3 wurde der A₁-selektive Antagonist KW3902 in einer Dosis verabreicht, die ausreichte, um eine diuretische Wirkung zu zeigen. Wie in Tabelle 5 gezeigt ist, wurden, wenn der A₁-selektive Antagonist KW3902 und der A_2a-selektive Antagonist KW6002 gleichzeitig verabreicht wurden, beide ihre entsprechenden stuhlgangfördernden Wirkungen bewirkt. Entsprechend wird angenommen, dass eine Verbindung mit sowohl einer antagonistischen Wirkung auf den A₁-Rezeptor als auch einer antagonistischen Wirkung auf den A_2a-Rezeptor eine stärkere stuhlgangfördernde Wirkung zeigt als ein einzelner A₁-selektiver Antagonist. Ihre Wirkung erreichte jedoch die stuhlgangfördernde Wirkung der Verbindung I als A_2b-Rezeptorantagonist nicht. Das heißt, das Resultat in Tabelle 5 zeigt, dass der Beitrag des A_2b-Rezeptorantagonismus sehr wichtig ist für die Förderung des Stuhlgangs.
Umfassende Diskussion
Der Test machte deutlich, dass die Verbindung, die antagonistisch den A_2b-Rezeptor hemmt, eine starke stuhlgangfördernde Wirkung zeigt, ohne Durchfall zu verursachen, und ihre Wirkung ist darüber hinaus stärker als diejenige des A₁-selektiven Antagonisten. Entsprechend ist eine pharmazeutische Zubereitung, welche die Verbindung mit einem A_2b-Rezeptorantagonismus oder ein Salz davon umfasst, nützlich als stuhlgangförderndes Mittel, und insbesondere eine pharmazeutische Zubereitung, welche den A_2b-Rezeptorantagonisten umfasst, ist sehr nützlich. Es ist folglich offensichtlich, dass das erfindungsgemäße stuhlgangfördernde Mittel nützlich ist als Mittel zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung unterschiedlicher Arten von Verstopfung und einen ausgezeichneten Effekt als Mittel zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung von beispielsweise funktioneller Verstopfung (akute Verstopfung und unterschiedliche Arten von chronischer Verstopfung (beispielsweise atonische Verstopfung, spastische Verstopfung, Dyschezie, rektale Verstopfung, chemisch induzierbare Verstopfung usw.)), organischer Verstopfung, enteroparalytischem Ileus, IBS, IBS begleitender Verstopfung, kongenitale Verdauungstraktdysfunktion begleitender Verstopfung, Ileus begleitender Verstopfung usw. zeigen kann. Darüber hinaus ist die Verwendung des erfindungsgemäßen stuhlgangfördernden Mittels als pharmazeutische Zubereitung sehr nützlich nicht nur zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung unterschiedlicher Arten von Verstopfung, sondern auch als chemische Substanz zur Entleerung des Darmtrakts bei Untersuchungen des Verdauungstrakts oder vor und nach einer Operation, als Mittel für Stuhlgang nach einer Operation und als chemische Substanz zur Förderung von Stuhlgang nach Verabreichung eines Kontrastmediums.
Messung der Fähigkeit der Verbindung, an die Rezeptoren zu binden und diese zu hemmen
Die Fähigkeit der Verbindung, an den jeweiligen Subtyp von Adenosinrezeptor zu binden und ihre Fähigkeit, diesen zu hemmen, wurde in einem bekannten, nachstehend beschriebenen Verfahren gemessen.
1) Messung der Fähigkeit, an einen Adenosin-A₁-Rezeptor zu binden
Eine humane Adenosin-A₁-Rezeptor-cDNA wurde im Überschuss in CHOK1-Zellen exprimiert und diese Membranprobe wurde bei einer Proteinkonzentration von 66,7 μg/ml zu 20 mM HEPES-Puffer, pH 7,4 (10 mM MgCl₂, 100 mM NaCl) gegeben und darin suspendiert. Zu 0,45 ml dieser Membranprobensuspension wurden 0,025 ml 60 nM Tritium-gelabeltes Chlorocyclopentyladenosin (³H-CCPA von NEN Ltd.) und 0,025 ml Testverbindung gegeben. Diese Mischung wurde bei 30°C für 120 Minuten belassen, schnell durch einen Glasfaserfilter (GF/B von Whatman) abgesaugt und sofort zweimal mit 5 ml 50 mM Wasser-gekühltem Tris-HCl-Puffer gewaschen. Anschließend wurde der Glasfaserfilter in ein Glasfläschchen überführt, ein Szintillator angebracht und die Radioaktivität auf dem Filter wurde mit einem Flüssig-Szintillationszähler bestimmt. Die Inhibierung der Bindung von ³H-CCPA an den A₁-Rezeptor durch die Testverbindung wurde bestimmt unter Verwendung der nachstehenden Formel, und aus dieser Hemmung wurde die 50% Hemmkonzentration (IC₅₀) berechnet (die folgende Gleichung). Inhibierung (%) = [1-{Bindung in Gegenwart der Testverbindung Verbindung – unspezifische Bindung)/(Gesamtbindung – unspezifische Bindung)}] × 100
In der Formel von oben bedeutet die Gesamtbindung die ³H-CCPA-gebundene Radioaktivität in Abwesenheit der Testverbindung; die unspezifische Bindung bedeutet die ³H-CCPA-gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 100 μM RPIA ([R]-[1-Methyl-2-phenylethyl]-Adenosin); und die Bindung in Gegenwart der Testverbindung bedeutet die ³H-CCPA-gebundene Radioaktivität in Abwesenheit der Testverbindung bei vorgegebenen Konzentrationen. Die Konstante (Ki-Wert) in der Tabelle wurde aus der Formel von Cheng-Prusoff bestimmt.
2) Messung der Fähigkeit, an den Adenosin-A_2a-Rezeptor zu binden
Ein Experiment der Bindungshemmung an den Adenosin-A_2a-Rezeptor wurde durchgeführt unter Verwendung einer Membranprobe (Receptor Biology Inc.), wo eine Adenosin-A_2a-Rezeptor-cDNA im Überschuss exprimiert war. Diese Membranprobe wurde bei einer Proteinkonzentration von 22,2 μg/ml zu 20 mM HEPES-Puffer, pH 7,4 (10 mM MgCl₂ und 100 mM NaCl) gegeben und darin suspendiert. Zu 0,45 ml dieser Membranprobensuspension wurden 0,025 ml 500 nM Tritium-gelabeltes 2-p-[2-Carboxyethyl]phenetylamin-5'-N-ethylarboxyamid-adenosin (³H-CGS21680, von NEN) und 0,025 ml Testverbindung gegeben. Diese Mischung wurde bei 25°C für 90 Minuten belassen, rasch durch einen Glasfaserfilter (GF/B von Whatman) abgesaugt und sofort zweimal mit 5 ml 50 mM wassergekühltem Tris-HCl-Puffer gewaschen. Anschließend wurde der Glasfaserfilter in ein Glasfläschchen überführt, ein Szintillator angebracht und die Radioaktivität auf dem Filter durch einen Flüssig-Szintillationszähler gemessen. Die Hemmung der Bindung von ³H-CGS21680 an den A_2a-Rezeptor durch die Testverbindung wurde unter Verwendung der nachstehenden Formel bestimmt, und aus dieser Hemmung wurde die 50% Hemmkonzentration (IC₅₀) berechnet. Hemmung (%) = [1-{Bindung in Gegenwart der Testverbindung – unspezifische Bindung)/(Gesamtbindung – unspezifische Bindung)}] × 100
In der obigen Formel meint die Gesamtbindung die ³H-CGS21680-gebundene Radioaktivität in Abwesenheit der Testverbindung; die unspezifische Bindung meint die ³H-CGS21680-gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 100 μM RPIA; und die Bindung in Gegenwart der Testverbindung meint ³H-CGS21680-gebundene Radioaktivität in Abwesenheit der Testverbindung bei vorgegebenen Konzentrationen. Die Hemmkonstante (Ki-Wert) in der Tabelle wurde bestimmt aus der Formel von Cheng-Prusoff.
3) Experiment der Hemmung von NECA-stimulierter Produktion von cAMP in Adenosin-A_2b-Rezeptor exprimierenden Zellen
CHOK1-Zellen, in denen ein humaner Adenosin-A_2b-Rezeptor im Überschuss exprimiert worden war, wurden auf eine Platte mit 24 Vertiefungen bei einer Dichte von 1,5 × 10⁵ Zellen/Vertiefung plattiert, über Nacht kultiviert und im Experiment verwendet. Der Grad des Hemmeffekts der Testverbindung auf die Menge von cAMP, die durch Stimulation mit 30 nM 5'-N-Ethylcarboxyamid-adenosin (NECA von Sigma) hergestellt worden war, wurde in Einheiten der Affinität für den A_2b-Rezeptor bewertet. Das heißt, die anhaftenden Zellen wurden zweimal mit 2 ml/Vertiefung Krebs-Ringer-Pufferlösung (enthaltend 0,1% BSA; pH 7,4) gewaschen und für 30 Minuten in einem Volumen von 0,5 ml/Vertiefung vorinkubiert. Dann wurde eine gemischte Lösung, die NECA und die Testverbindung enthielt, in einem Volumen von 0,1 ml/Vertiefung in Gegenwart von Phosphodiesteraseinhibitor Ro-20-1724 (ein Produkt von RBI) hinzugefügt. Nach Vorinkubierung für 15 Minuten wurde die Reaktion mit 0,1 N HCl in einem Volumen von 300 μl/Vertiefung beendet. Die Messung des intrazellulären cAMP wurde durchgeführt unter Verwendung eines cAMP-Enzym-Immunoassaykits, hergestellt von Amersham. Die Hemmung der NECA-simulierten Produktion von cAMP durch die Testverbindung wurde bestimmt unter Verwendung der folgenden Gleichung: Hemmung (%) = [1-{(Menge von cAMP in Koexistenz von NECA und der Testverbindung – Menge von cAMP in nur der Krebs-Ringer-Pufferlösung)/(Menge von cAMP bei Stimulierung nur mit NECA – Menge von cAMP nur in der Krebs-Ringer-Pufferlösung)}] × 100
Aus der so bestimmten Hemmung wurde die 50% Hemmkonzentration (IC₅₀) bestimmt.
Die Resultate des Experiments zur Messung der Fähigkeit, an den jeweiligen Rezeptor zu binden, und die Fähigkeit, diesen zu hemmen, sind wie folgt (Tabelle 6).
Tabelle 6
Beispielsweise waren die stuhlgangfördernden Wirkungen von 8-Phenyltheophyllin ("8-PT" in der Tabelle unten) und 5-[6-Amino-8-(3-fluorophenyl)-9H-9-purinyl]-1-methyl-1,2- dihydro-2-pyridinon (Verbindung II in der unteren Tabelle), offenbart in Beispiel Nummer 5, das in WO 2001/2004 beschrieben ist, wie unten gezeigt. 8-PT kann leicht hergestellt werden nach der Vorschrift von Drug Development Research 47: 45–53 (1999) oder ist leicht erhältlich als Handelsprodukt (in diesem Test wurde es von Sigma erworben). Tabelle 8

NS: nicht signifikant, Dunnett-Test

Zahl von Käfigen; n = 4 Käfige/Gruppe (12 Ratten/Gruppe)
Zahl von Käfigen; n = 4 Käfige/Gruppe (12 Ratten/Gruppe)
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung mit Formel (I) oder (II) von oben oder ein Salz dieser. Die Verbindung ist eine neue Pyrimidinverbindung, die im Prozess der Suche nach der erfindungsgemäßen stuhlgangfördernden pharmazeutischen Zusammensetzung aufgefunden wurde. Die Verbindung ist eine Verbindung, die eine ausgezeichnete antagonistische Wirkung auf den Adenosin-A₂-Rezeptor, insbesondere auf den Adenosin-A_2b-Rezeptor besitzt und eine hervorragende stuhlgangfördernde Wirkung besitzt.
Die Strukturformeln der erfindungsgemäßen, durch Formel (I) oder (II) wiedergegebenen Verbindungen oder ein Salz davon können der Bequemlichkeit halber ein bestimmtes Isomer anzeigen, diese Erfindung schließt jedoch alle möglichen Isomere ein, die bei den Strukturen der Verbindungen auftreten können, beispielsweise geometrische Isomere, optische Isomere auf Basis eines asymmetrischen Kohlenstoffs, Stereoisomere und Tautomere, sowie auch Mischungen solcher Isomere und so kann die erfindungsgemäße Verbindung ein beliebiges Isomer oder eine Mischung davon sein ohne Beschränkung auf die der Einfachheit halber gezeigten Formeln. Verbindung (I) oder (II) kann ein intramolekulares asymmetrisches Kohlenstoffatom haben, und so als optisch aktive Isomere oder razemische Mischungen auftreten, und solche Verbindungen sind sämtlich ohne Einschränkung in diese Erfindung eingeschlossen. Wenn es Kristallpolymorphismus gibt, kann die erfindungsgemäße Verbindung ohne Einschränkung eine einzelne Kristallform oder eine gemischte Kristallform sein. Die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder (II) oder Salze davon können Anhydride oder Hydrate sein, die jeweils unter die Patentansprüche in dieser Anmeldung fallen. Ferner fallen auch durch Zersetzung der Verbindung (I) oder (II) im lebenden Körper gebildete Metabolite, sowie auch Prodrugs der Verbindung (I) oder (II) oder Salze davon unter die Patentansprüche in dieser Anmeldung.
Das in dieser Anmeldung verwendete "Halogenatom" bezeichnet ein Atom, wie beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, mehr bevorzugt ein Fluor- oder ein Chloratom, noch mehr bevorzugt ein Fluoratom.
Die in dieser Anmeldung verwendete "C_1-6-Alkylgruppe" bezeichnet eine Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und Beispiele schließen ein: lineare oder verzweigte Alkylgruppen, bevorzugt eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, iso-Propylgruppe, n-Butylgruppe, iso-Butylgruppe, sek-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, n-Pentylgruppe, 1,1-Dimethylpropylgruppe, 1,2-Dimethylpropylgruppe, 2,2-Dimethylpropylgruppe, 1-Ethylpropylgruppe, 2-Ethylpropylgruppe, n-Hexylgruppe, 1-Methyl-2-ethylpropylgruppe, 1-Ethyl-2-methylpropylgruppe, 1,1,2-Trimethylpropylgruppe, 1-Propylpropylgruppe, 1-Methylbutylgruppe, 2-Methylbutylgruppe, 1,1-Dimethylbutylgruppe, 1,2-Dimethylbutylgruppe, 2,2-Dimethylbutylgruppe, 1,3-Dimethylbutylgruppe, 2,3-Dimethylbutylgruppe, 2-Ethylbutylgruppe, 2-Methylpentylgruppe, 3-Methylpentylgruppe usw., mehr bevorzugt eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, iso-Propylgruppe, n-Butylgruppe, iso-Butylgruppe, sek-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, n-Pentylgruppe usw.
Die in dieser Anmeldung verwendete "C_1-6-Alkoxygruppe" bezeichnet eine Alkoxygruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und bevorzugte Beispiele schließen z. B. ein: Methoxygruppe, Ethoxygruppe, n-Propoxygruppe, iso-Propoxygruppe, sek-Propoxygruppe, n-Butoxygruppe, iso-Butoxygruppe, sek-Butoxygruppe, tert-Butoxygruppe, n-Pentyloxygruppe, iso-Pentyloxygruppe, sek-Pentyloxygruppe, n-Hexoxygruppe, iso-Hexoxygruppe, 1,1-Dimethylpropyloxygruppe, 1,2-Dimethylpropoxygruppe, 2,2-Dimethylpropyloxygruppe, 2-Ethylpropoxygruppe, 1-Methyl-2-ethylpropoxygruppe, 1-Ethyl-2-methylpropoxygruppe, 1,1,2-Trimethylpropoxygruppe, 1,1,2-Trimethylpropoxygruppe, 1,1-Dimethylbutoxygruppe, 1,2-Dimethylbutoxygruppe, 2,2-Dimethylbutoxygruppe, 2,3-Dimethylbutyloxygruppe, 1,3-Dimethylbutyloxygruppe, 2-Ethylbutoxygruppe, 1,3-Dimethylbutoxygruppe, 2-Methylpentoxygruppe, 3-Methylpentoxygruppe, Hexyloxygruppe usw.
Die in dieser Anmeldung verwendete "C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe" bezeichnet eine Carbonylgruppe, an die eine C_1-6-Alkoxygruppe gebunden wurde, und Beispiele dafür schließen ein: eine Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, n-Propoxycarbonylgruppe, Isopropoxycarbonylgruppe, sek-Propoxycarbonylgruppe, n-Butoxycarbonylgruppe, iso-Butoxycarbonylgruppe, sek-Butoxycarbonylgruppe, tert-Butoxycarbonylgruppe, n-Pentyloxycarbonylgruppe, iso-Pentyloxycarbonylgruppe, sek-Pentyloxycarbonylgruppe, n-Hexoxycarbonylgruppe, iso-Hexoxycarbonylgruppe, 1,1-Dimethylpropyloxycarbonylgruppe, 1,2-Dimethylpropoxycarbonylgruppe, 2,2-Dimethylpropoxycarbonylgruppe, 2-Ethylpropoxycarbonylgruppe, 1-Methyl-2-ethylpropoxycarbonylgruppe, 1-Ethyl-2-methylpropoxycarbonylgruppe, 1,1,2-Trimethylpropoxycarbonylgruppe, 1,1,2-Trimethylpropoxycarbonylgruppe, 1,1-Dimethylbutoxycarbonylgruppe, 1,2-Dimethylbutoxycarbonylgruppe, 2,2-Dimethylbutoxycarbonylgruppe, 2,3-Dimethylbutyloxycarbonylgruppe, 1,3-Dimethylbutyloxycarbonylgruppe, 2-Ethylbutoxycarbonylgruppe, 1,3-Dimethylbutoxycarbonylgruppe, 2-Methylpentoxycarbonylgruppe, 3-Methylpentoxycarbonylgruppe, Hexyloxycarbonylgruppe usw.
Die in dieser Anmeldung verwendete "Acylgruppe" bezeichnet eine Atomgruppe, die von einer C_1-7-Fettsäurecarboxylgruppe abgeleitet ist durch Entfernung von deren OH-Gruppe und bevorzugte Gruppen schließen z. B. eine Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butyroylgruppe usw. ein.
Die in dieser Anmeldung verwendete "C_1-6-Alkylsulfonylgruppe" bezeichnet eine Sulfonylgruppe, an die eine C_1-6-Alkylgruppe gebunden wurde, und bevorzugte Gruppen schließen ein: Methylsulfonylgruppe, Ethylsulfonylgruppe, n-Propylsulfonylgruppe, Isopropylsulfonylgruppe, n-Butylsulfonylgruppe, iso-Butylsulfonylgruppe, sek-Butylsulfonylgruppe, tert-Butylsulfonylgruppe, n-Pentylsulfonylgruppe, n-Hexylsulfonylgruppe usw.
In Formel (I) oder (II) bezeichnet A eine Phenylgruppe, Pyridylgruppe, Thienylgruppe oder Furylgruppe, die mit einer oder zwei Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxygruppe und einer C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, und bevorzugte Beispiele der Gruppe A sind nicht besonders beschränkt. Mehrere bevorzugte Beispiele der Gruppe A schließen eine Phenylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Thienylgruppe und eine Furylgruppe ein, von denen jede mit 1 bis 3 Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus einem Fluoratom, einem Chloratom, einer Hydroxylgruppe, einer Methylgruppe, einer Ethylgruppe, einer Methoxygruppe und einer Ethoxygruppe. Noch mehr bevorzugte Gruppen schließen ein: 1) eine Phenylgruppe, 2-Pyridylgruppe, 3-Pyridylgruppe, 4-Pyridylgruppe, 2-Furylgruppe, 3-Furylgruppe, 2-Thienylgruppe und 3-Thienylgruppe, die jeweils unsubstituiert sind, und 2) eine Phenylgruppe, 2-Pyridylgruppe, 3-Pyridylgruppe, 4-Pyridylgruppe, 2-Furylgruppe, 3-Furylgruppe, 2-Thienylgruppe, 3-Thienylgruppe usw., die jeweils substituiert sind mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus einem Fluoratom, einem Chloratom, einer Hydroxyl-, Methyl-, Ethyl-, Methoxy- und Ethoxygruppe.
In der Formel (I) bezeichnet B eine Pyridylgruppe, die substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C_1-6-Alkylgruppe und einer Aminogruppe, und bevorzugte Beispiele der Gruppe B sind nicht besonders beschränkt. Mehr bevorzugte Beispiele der Gruppe B sind 1) eine unsubstituierte 4-Pyridylgruppe oder 2) eine 4-Pyridylgruppe, welche substituiert ist mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus einem Fluoratom, einem Chloratom, einer Hydroxyl-, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl- und einer Aminogruppe.
In Formel (II) bezeichnet B' eine 1,2-Dihydro-2-pyridinon-4-yl-gruppe, die substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxyl-, C_1-6-Alkyl- und einer Aminogruppe, und bevorzugte Beispiele der Gruppe B' sind nicht besonders beschränkt, und mehr bevorzugte Beispiele schließen ein: 1) eine unsubstituierte 1,2-Dihydro-2-pyridinon-4-yl-gruppe, 2) eine 1,2-Dihydro-2-pyridinon-4-yl-gruppe, welche substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus einem Fluoratom, Chloratom, einer Hydroxyl-, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl- und Aminogruppe und eine noch mehr bevorzugte Gruppe ist eine unsubstituierte 1,2-Dihydro-2-pyridinon-4-yl-gruppe.
In Formel (I) oder (II) von oben bezeichnet R¹ ein Wasserstoffatom, eine Morpholinylgruppe oder eine Gruppe mit der Formel -NR^1aR^1b (worin R^1a und R^1b gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Acylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine C_1-6-Alkylsulfonylgruppe bedeuten), und 1) ein Wasserstoffatom, 2) eine 4-Morpholinylgruppe, 3) eine Aminogruppe, 4) eine C_1-6-Alkylaminogruppe (beispielsweise eine Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, iso-Propylamiogruppe usw.), 5) eine N,N-Di-C_1-6-alkylaminogruppe (beispielsweise eine Dimethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, usw.), 6) eine C_1-6-Acylaminogruppe (beispielsweise eine Acetamidgruppe, Propionylaminogruppe, usw.), 7) eine N,N-C_1-6-Alkyl-(C_1-6-acyl)-aminogruppe und 8) eine C_1-6-Alkylsulfonylaminogruppe (beispielsweise eine Methylsulfonylaminogruppe, eine Ethylsulfonylaminogruppe, eine n-Propylsulfonylaminogruppe, eine iso-Propylsulfonylaminogruppe, usw.) sind mehr bevorzugt.
In Formel (I) oder (II) bedeutet R² ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NR^2aR^2b (worin R^2a und R^2b gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe bedeuten, und mehr bevorzugte Gruppen schließen ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Methylaminogruppe, eine Ethylaminogruppe, eine N,N-Dimethylaminogruppe, eine N,N-Methylethylaminogruppe, usw. ein.
Bevorzugte Beispiele der Verbindung (I) oder (II) schließen die folgenden Verbindungen ein: 6-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2,4-pyrimidindiamin; 6-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)-2,4-pyrimidindiamin; 4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin; 4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin; 4-Phenyl-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin; 5-(4-Pyridyl)-4-(2-thienyl)-2-pyrimidinylamin; 4-(2-Pyridyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin; 4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)pyrimidin; 4-(3-Fluorphenyl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)pyrimidin; 4-(3-Fluorphenyl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin; N-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]-N,N-dimethylamin; N-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]-N-methylamin; 4-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]morpholin; N-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]-N-methylamin; 4-[4-(3-Fluorphenyl)-2-(methylamino)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon; N-Ethyl-N-[4-(3-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]amin; N1-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]acetamid; N1-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]-N1-methylacetamid; N1-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]propanamid; N1-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]butanamid; N1-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]-N1-methylpropanamid; 4-(3-Fluorphenyl)-5-(2-methyl-4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin; N1-Ethyl-N1-[4-(3-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]propanamid; N1-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]propanamid; N1-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(2-methyl-4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]propanamid; 4-[2-Amino-4-(3-fluorphenyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon; N-Ethyl-N-[4-(3-fluorphenyl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]amin; 4-[2-(Ethylamino)-4-(3-fluorphenyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon; N-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]-N-propylamin; N-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]-N-phenylamin; N-Ethyl-N-[4-(3-fluorphenyl)-5-(2-methyl-4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]amin; 5-(2,6-Dimethyl-4-pyridyl)-4-(3-fluorphenyl)-2-pyrimidinylamin; N-[5-(2,6-Dimethyl-4-pyridyl)-4-(3-fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-N-ethylamin; 4-(3-Fluorphenyl)-5-(3-methyl-4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin; 5-(3-Ethyl-4-pyridyl)-4-(3-fluorphenyl)-2-pyrimidinylamin; 5-(2-Amino-4-pyridyl)-4-(3-fluorphenyl)-2-pyrimidinylamin; N4-Methyl-6-(3-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2,4-pyrimidindiamin; N4,N4-Dimethyl-6-(3-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2,4-pyrimidindiamin; N-Ethyl-N-[4-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]amin; N-Ethyl-N-[4-(3-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]amin; N-Ethyl-N-[4-phenyl-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]amin; N-Ethyl-N-[5-(4-pyridyl)-4-(2-thienyl)-2-pyrimidinyl]amin; 5-(3-Ethyl-4-pyridyl)-4-(2-furyl)-2-pyrimidinylamin; N-Ethyl-N-[5-(3-ethyl-4-pyridyl)-4-(2-furyl)-2-pyrimidinyl]amin; 4-(2,5-Dimethyl-3-furyl)-5-(3-ethyl-4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin; N-[4-(2,5-Dimethyl-3-furyl)-5-(3-ethyl-4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]-N-ethylamin; 5-(2,6-Dimethyl-4-pyridyl)-6-(3-fluorphenyl)-2,4-pyrimidindiamin; 4-(3-Methyl-2-furyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin; N-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]methansulfonamid; 4,5-Di(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin; 4-(4-Methoxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin; 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin; 4-[2-Amino-5-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]phenol; Methyl-3-[2-amino-5-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]benzoat und N4,N4-Dimethyl-6-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-2,4-pyrimidindiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Formel (I) oder (II) können mit unterschiedlichen Verfahren hergestellt werden, typische Herstellungsverfahren sind jedoch wie folgt. In den folgenden Herstellungsverfahren bezeichnet "Raumtemperatur" gewöhnlich 10 bis 35°C. Herstellungsverfahren A
worin A eine Phenylgruppe, Pyridylgruppe, Thienylgruppe oder Furylgruppe bedeutet, die substituiert sein kann mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxyl-, einer C_1-6-Alkyl-, einer C_1-6-Alkoxy- und einer C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, B eine Pyridylgruppe bezeichnet, die substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C_1-6-Alkylgruppe und einer Aminogruppe, und X eine C_1-8-Alkylgruppe bezeichnet. Schritt A1 ist ein Schritt der Herstellung der 1,2-Biaryl-1-ethanon-Verbindung (3), welche eine Zwischenverbindung für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung mit (I) von oben ist. Verbindung (3) wird erhalten durch Kondensation über Alkoholeliminierung, indem ein aromatisches Carboxylat (1) mit 4-Methylpyridinderivat (2) in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt wird. Die verwendete Base wird abhängig von den verwendeten Ausgangsstoffen, Reagenzien, Lösungsmitteln usw. variiert und ist nicht besonders beschränkt, insoweit die Reaktion nicht gehemmt wird, und bevorzugte Beispiele der Base schließen sekundäre Aminmetallsalze, wie Lithium-bis(trimethylsilyl)amide und Lithiumdiisopropylamid ein. Das verwendete Lösungsmittel wird abhängig von den verwendeten Ausgangsstoffen und Reagenzien variiert und ist nicht besonders beschränkt insoweit, als die Reaktion nicht gehemmt wird und die Ausgangsstoffe in gewissem Maße aufgelöst werden, und bevorzugte Beispiele des Lösungsmittels schließen Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglykol usw. ein. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise –78°C bis Raumtemperatur, mehr bevorzugt in der Nähe von 0°C. Herstellungsverfahren H
worin A und der Ring B dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben; und Me eine Methylgruppe ist. Man läßt N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal auf das aktive Methylen der Verbindung (3), die in Herstellungsverfahren A hergestellt wurde, einwirken, wodurch 3-(Dimethylamino)-2-propen-1-on, Verbindung (4), als Zwischenverbindung für die erfindungsgemäße Verbindung mit der obigen Formel (I) hergestellt werden kann (Schritt B1). Diese Reaktion wird vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, die Reaktion kann jedoch nach Verdünnung mit einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das die Reaktion nicht hemmt und die Ausgangsstoffe in gewissem Maße auflöst, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, N-Methylpyrrolidon, Benzol, Toluol usw. Das hier verwendete Lösungsmittel wird abhängig von den verwendeten Ausgangsstoffen, Reagenzien usw. variiert und ist nicht besonders beschränkt. Üblicherweise ist die Reaktionstemperatur vorzugsweise Raumtemperatur bis 120°C, mehr bevorzugt etwa 100°C. Herstellungsverfahren C
worin A, B und Me dieselben Bedeutungen wie zuvor definiert haben und R¹ ein Wasserstoffatom, eine Morpholinylgruppe oder eine Gruppe mit der Formel -NR^1aR^1b bedeutet (worin R^1a und R^1b gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Acylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine C_1-6-Alkylsulfonylgruppe bedeuten). Das Formamidin- oder Guanidinderivat (5) wird in Gegenwart einer Base mit der 3-(Dimethylamino)-2-propen-1-on-Verbindung (4), die in Herstellungsverfahren B erhalten worden war, umgesetzt, wodurch die erfindungsgemäße Verbindung (6) hergestellt werden kann (Schritt C1). Das verwendete Guaninderivat (5) ist nicht nur ohne weiteres im Handel erhältlich, sondern kann auch hergestellt werden mit einem bekannten Verfahren, das z. B. beschrieben ist in J. Org. Chem., 57, 2497–2502 (1992), oder seinem analogen Verfahren. Die verwendete Base wird abhängig von den verwendeten Ausgangsstoffen, Reagenzien, Lösungsmitteln usw. variiert und ist nicht besonders beschränkt, insoweit die Reaktion nicht gehemmt wird, und bevorzugte Beispiele schließen Alkalimetallcarbonate (beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, usw.), Alkalimetallalkoxide (beispielsweise Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid usw.), usw. ein. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht hemmt und die Ausgangsstoffe und Base in gewissem Maße auflöst, beispielsweise in N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Methanol, Ethanol usw., jedoch variiert es abhängig von den verwendeten Ausgangsstoffen, Reagenzien usw. und ist nicht besonders beschränkt. Gewöhnlich ist die Reaktionstemperatur vorzugsweise Raumtemperatur bis 120°C, mehr bevorzugt etwa 70°C. Herstellungsverfahren D
worin A, Ring B und R¹ dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben. Verbindung (9) kann erfindungsgemäß erhalten werden durch Dehydratations-Kondensation von Arylaldehyd mit Arylacetonitril (7) in Gegenwart einer Base, um 2,3-Biaryl-2-propennitril (8) herzustellen (Schritt D1), indem man dann das Formamidin- oder Guanidin-Derivat mit der Nitrilverbindung (8) in Gegenwart einer Base reagieren läßt und das Produkt mit einem Oxidationsmittel in ein aromatisches Derivat überführt (Schritt D2).
Schritt D1: Die in Schritt D1 verwendete Base wird abhängig von den verwendeten Ausgangsstoffen, Reagenzien, Lösungsmitteln usw. variiert und ist nicht besonders beschränkt, insoweit die Reaktion nicht gehemmt wird, und bevorzugte Beispiele schließen Alkalimetallalkoxide (beispielsweise Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid usw.), Alkalimetalcarbonate (beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, usw.) ein. Das in der Reaktion verwendete Lösungsmittel wird abhängig von den verwendeten Ausgangsstoffen, Reagenzien usw. variiert und ist nicht besonders beschränkt, insoweit es die Ausgangsstoffe in gewissem Maße auflöst, ohne die Reaktion zu hemmen, und bevorzugte Beispiele schließen Ethanol, Methanol, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid und gemischte Lösungsmittel davon ein. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 120°C durchgeführt.
Schritt D2: Das in Schritt D2 verwendete Guanidinderivat ist nicht nur ohne weiteres im Handel erhältlich, sondern kann auch hergestellt werden mit einem bekannten Verfahren, das z. B. beschrieben ist in J. Org. Chem., 57, 2497–2502 (1992), oder seinem analogen Verfahren. Die verwendete Base wird abhängig von den verwendeten Ausgangsstoffen, Reagenzien, Lösungsmitteln usw. variiert und ist nicht besonders beschränkt, insoweit die Reaktion nicht gehemmt wird, und bevorzugte Beispiele schließen Alkalimetallalkoxide (beispielsweise Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, usw.), Alkalimetallcarbonate (beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, usw.) usw. ein. Das verwendete Oxidationsmittel wird ebenso abhängig von den verwendeten Ausgangsstoffen, Reagenzien, Lösungsmittel usw. variiert, und ist nicht besonders beschränkt, insoweit die Reaktion nicht gehemmt wird, und bevorzugte Beispiele schließen Manganverbindungen (beispielsweise aktiviertes Mangandioxid usw.), Chinone (beispielsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon, usw.), Schwefel usw. ein. Das verwendete Lösungsmittel wird abhängig von den verwendeten Ausgangsstoffen, Reagenzien usw. variiert und ist nicht besonders beschränkt, insoweit es die Ausgangsstoffe in gewissem Maße auflöst, ohne die Reaktion zu hemmen, und bevorzugte Beispiele schließen Ethanol, Methanol, Tetrahydrofuran, Dichloromethan, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid und gemischte Lösungsmittel davon ein. Die Reaktionstemperatur in Schritt D2 ist gewöhnlich 0 bis 120°C.
In Schritt D1 kann das Formamidin- oder Guanidinderivat vom Beginn der Reaktion an koexistieren, und das 2,3-Biaryl-2-propennitril (8) kann ohne Isolierung in seine korrespondierende aromatische Verbindung überführt werden mit einem Oxidationsmittel, und so erfindungsgemäß das Pyrimidinderivat (9) hergestellt werden. Herstellungsverfahren E
worin A und der Ring B dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben und R³ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe bedeutet. Schritt E1 ist ein Schritt, wo man ein Carbonsäureanhydrid auf Verbindung (10) unter sauren Bedingungen einwirken läßt, um ihre Aminogruppe zu acrylieren, wodurch das erfindungsgemäße Acylderivat (11) hergestellt wird. Die Ausgangsverbindung (10) kann im Herstellungsverfahren C von oben hergestellt werden und entspricht Verbindung (6), in der R¹ eine Aminogruppe ist. Schritt E1 wird vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, kann jedoch nach Verdünnung mit einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Ein solches Lösungsmittel wird abhängig von dem verwendeten Ausgangsstoff, Reagenzien usw. variiert, und ist nicht besonders beschränkt, insoweit es die Ausgangsstoffe auflöst, ohne die Reaktion zu hemmen, und bevorzugte Beispiele sind N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, N-Methylpyrrolidon, Benzol, Toluol usw. Die verwendete Säure wird abhängig von den verwendeten Ausgangsstoffen, Reagenzien, Lösungsmitteln usw. variiert und ist nicht besonders beschränkt, insoweit sie die Reaktion nicht hemmt, und eine bevorzugte Säure ist eine Mineralsäure, wie konzentrierte Schwefelsäure. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise Raumtemperatur bis 120°C, mehr bevorzugt etwa 90°C. Herstellungsverfahren F
worin A und der Ring B dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe bedeutet. Das Sulfonamidderivat (13) kann in dieser Erfindung hergestellt werden, indem man Sulfonylchlorid unter basischen Bedingungen auf Verbindung (12) als Ausgangsstoff (d. h. Verbindung (11), in der R³ eine Methylgruppe ist), welche durch Herstellungsverfahren E hergestellt werden kann, einwirken läßt und so Verbindung (12) sulfonyliert, und dann die Acylgruppe unter basischen Bedingungen entfernt (Schritt F1). Die in der Sulfonylierungsreaktion verwendete Base wird abhängig von den verwendeten Ausgangsstoffen, Reagenzien, Lösungsmitteln usw. variiert und ist nicht besonders beschränkt, insoweit die Reaktion nicht gehemmt wird, und bevorzugte Beispiele sind Natriumhydrid usw. Das in der Sulfonylierung verwendete Lösungsmittel wird abhängig von den verwendeten Ausgangsstoffen, Reagenzien usw. variiert und ist nicht besonders beschränkt, insoweit es die Ausgangsstoffe in gewissem Maße auflöst, ohne die Reaktion zu hemmen, und bevorzugte Beispiele schließen Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglykol ein. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise –10°C bis Raumtemperatur. Die bei der Deacetylierungsreaktion in Schritt F1 verwendete Säure wird abhängig von den verwendeten Ausgangsstoffen, Reagenzien, Lösungsmitteln usw. variiert und ist nicht besonders beschränkt, insoweit die Reaktion nicht gehemmt wird, und ein bevorzugtes Beispiel ist Salzsäure oder dergleichen. Das in der Reaktion verwendete Lösungsmittel wird abhängig von den verwendeten Ausgangsstoffen, Reagenzien usw. variiert und ist nicht besonders beschränkt, insoweit es die Ausgangsstoffe in gewissem Maße auflöst und in gewissem Maße mit Wasser mischbar ist, ohne die Reaktion zu hemmen, und ein bevorzugtes Beispiel ist ein gemischtes Lösungsmittel eines Ethers (beispielsweise Tetrahydrofuran) und Wasser. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise Raumtemperatur bis 100°C. Herstellungsverfahren G
worin A und R¹ dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben. Die durch Formel (II) in der vorliegenden Erfindung wiedergegebene Verbindung kann beispielsweise in dem Schritt G1 hergestellt werden. Verbindung (14) als Ausgangsstoff kann hergestellt werden mit dem Herstellungsverfahren C von oben. Das erfindungsgemäße Pyridonderivat kann hergestellt werden durch Hydrolysieren der entsprechenden Verbindung (14) unter sauren Bedingungen. Die verwendete Säure wird abhängig von den verwendeten Ausgangsstoffen, Reagenzien, Lösungsmitteln usw. variiert und ist nicht besonders beschränkt, insoweit die Reaktion nicht gehemmt wird, und bevorzugte Beispiele sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Wasser durchgeführt und die Reaktionstemperatur ist gewöhnlich Raumtemperatur bis etwa 120°C, vorzugsweise 100°C. Herstellungsverfahren H
worin A und R¹ dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben. Die erfindungsgemäße Verbindung (16) kann hergestellt werden, indem man Ammoniak auf Verbindung (14) einwirken läßt, die mit Herstellungsverfahren C von oben hergestellt werden kann, um so das Fluoratom durch eine Aminogruppe zu ersetzen (Schritt H1). Ein in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, gesättigtes Ammoniakgas wird in dieser Reaktion als Reagenz verwendet. Bei dieser Reaktion ist es bevorzugt, dass die Reaktionslösung eingeschlossen ist, z. B. in einem Autoklaven, und auf etwa 150°C erhitzt wird.
Die Ausgangsverbindung bei der Herstellung von Verbindung (I) oder (II) in der vorliegenden Erfindung kann in Form eines Salzes oder eines Hydrats vorliegen und ist nicht besonders beschränkt, insoweit die Reaktion nicht gehemmt wird. Wenn Verbindung (I) oder (II) in der Erfindung in freier Form erhalten wird, kann sie ferner in üblicher Weise in eine Salzform überführt werden, welche Verbindung (I) oder (III) bilden können. Ferner können die resultierenden Isomere (beispielsweise geometrische Isomere, optische Isomere auf Basis eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms, Stereoisomere, Tautomere usw.) der erfindungsgemäßen Verbindung (I) oder (II) gereinigt und isoliert werden durch gewöhnliche Trenneinrichtungen, beispielsweise Umkristallisation, Diastereomerensalzverfahren, Enzymfraktionierungsverfahren und unterschiedliche Arten von Chromatographie (beispielsweise Dünnschichtchromatographie, Säulenchromatographie, Gaschromatographie usw.).
Herstellungsbeispiele der pharmazeutischen Zusammensetzung oder Verbindung der vorliegenden Erfindung
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann mit einem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden und bevorzugte Zubereitungsformen schließen Tabletten, Pulver, Feingranulat, Granulat, Schichttabletten, Kapseln, Sirup, Pastillen, Inhalationen, Suppositorien, Injektionen, Salben, Augensalben, Augentropfen, Nasentropfen, Ohrentropfen, Breipackungen, Lotionen und dergleichen ein. Üblicherweise verwendete Füllstoffe, Bindemittel, Zerfallshilfsmittel, Gleitmittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe und nach Notwendigkeit Stabilisatoren, Emulgatoren, absorptionsfördernde Mittel, Tenside, pH-Regulatoren, Konservierungsmittel und Antioxidantien können bei der Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden, und Bestandteile, die üblicherweise als Ausgangsstoffe für pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden, können in einer üblichen Weise für die Herstellung zugemischt werden. Diese Bestandteile schließen z. B. ein: (1) Tier- und Pflanzenöle, wie Sojabohnenöl, Talg- und synthetisches Glycerid; (2) Kohlenwasserstoffe, wie flüssiges Paraffin, Squalan und festes Paraffin; (3) Esteröle, wie Octyldodecylmyristat und Isopropylmyristat; (4) höhere Alkohole, wie Cetostearylalkohol und Behenylalkohol; (5) Silikonharz; (6) Silikonöl; (7) Tenside, wie Polyoxyethylenfettester, Sorbitanfettester, Glycerinfettester, Polyoxyethylensorbitanfettester, Polyoxyethylen-gehärtetes Castoröl und Polyoxyethylene-Polyoxypropylen-Blockcopolymer; (8) wasserlösliche Polymere, wie Hydroethylcellulose, Polyacrylsäure, Carboxyvinylpolymer, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon und Methylcellulose; (9) niedere Alkohole, wie Ethanol und Isopropanol; (10) mehrwertige Alkohole, wie Glycerin, Propylenglykol, Dipropylenglykol und Sorbit; (11) Zucker, wie Glucose und Saccharose; (12) anorganische Pulver, wie Kieselsäureanhydrid, Aluminium-Magnesium-Silikat und Aluminiumsilikat; und (13) reines Wasser.
1) Die Füllstoffe schließen z. B. Lactose, Kornstärke, weißen Zucker, Glucose, Mannit, Sorbit, kristalline Cellulose, Siliziumdioxid usw. ein; 2) die Bindemittel schließen z. B. Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Methylcellulose, Ethylcellulose, Gummi arabicum, Tragant, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polypropylenglykol-Polyoxyethylen-Blockcopolymer, Meglumin, Calciumcitrat, Dextrin, Pectin usw. ein; 3) die Zerfallshilfsmittel schließen z. B. Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumcitrat, Dextrin, Pectin, Calcium-Carboxymethylcellulose usw. ein; 4) die Gleitmittel schließen z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol, Silica, gehärtetes Pflanzenöl usw. ein; 5) die Färbemittel schließen z. B. die Färbemittel ein, die für den Zusatz zu pharmazeutischen Zubereitungen zugelassen sind; 6) die Geschmacksstoffe schließen Kakaopulver, Menthol, aromatisches Pulver, Pfefferminzöl, Borneol, Zimtpulver usw. ein; und 7) die Antioxidantien schließen diejenigen ein, die für den Zusatz zu pharmazeutischen Zusammensetzungen zugelassen sind, wie Ascorbinsäure und α-Tocopherol.
1) Die orale Zubereitung wird hergestellt durch Mischen des Wirkstoffs mit Füllstoffen und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, einem Zerfallshilfsmittel, einem Gleitmittel, einem Färbemittel, einem Geschmacksstoff usw. und seine anschließende Formung in gewöhnlicher Weise in Pulver, Feingranulat, Granulat, Tabletten, Schichttabletten, Kapseln usw. 2) Die Tabletten und das Granulat können mit einem Zucker- oder Gelatineüberzug beschichtet werden oder gegebenenfalls mit einem weiteren geeigneten Überzug. 3) Die flüssigen Zubereitungen, wie beispielsweise Sirup, Injektionen und Augentropfen, werden hergestellt durch Mischen des Wirkstoffs mit einem pH-Regulator, einem Lösungsvermittler und einem Isotonisierungsmittel usw., und gegebenenfalls mit einem lösungsvermittelnden Hilfsstoff, einem Stabilisator, einem Puffer, einem Suspensionsmittel, einem Antioxidans usw., gefolgt von seiner Formung in eine Zubereitung in üblicher Weise. Die flüssige Zubereitung kann in ein gefriergetrocknetes Produkt überführt werden und die Injektion kann intravenös, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden. Bevorzugte Beispiele des Suspensionsmittels schließen Methylcellulose, Polysorbat 80, Hydroxyethylcellulose, Gummi arabicum, Tragantpulver, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat usw. ein; bevorzugte Beispiele des lösungsvermittelnden Hilfsstoffs schließen Polyoxyethylen-gehärtetes Castoröl, Polysorbat 80, Nikotinamid, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat usw. ein; bevorzugte Beispiele des Stabilisators schließen Natriumsulfit, Natriummetasulfit, Ether usw. ein; bevorzugte Beispiele des Konservierungsmittels schließen Methyl-p-oxybenzoat, Ethyl-p-oxybenzoat, Sorbinsäure, Phenol, Cresol, Chlorcresol usw. ein. 4) Das Mittel für die äußerliche Anwendung kann mit herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Das heißt, das Ausgangsbasismaterial kann unterschiedliche Ausgangsmaterialien benutzen, die gewöhnlich in pharmazeutischen Zubereitungen, nicht-pharmazeutischen Zubereitungen, Kosmetika usw. verwendet werden. Beispielsweise schließt das Material Tier- und Pflanzenöle, Mineralöl, Esteröl, Wachse, höhere Alkohole, Fettsäuren, Silikonöl, Tenside, Phospholipide, Alkohole, mehrwertige Alkohole, wasserlösliche Polymere, Tonmineralien, reines Wasser usw. ein. Gegebenenfalls kann weiter ein pH-Regulator, ein Antioxidans, ein Chelatisierungsmittel, ein Konservierungsmittel, ein Färbemittel, ein Parfüm usw. hinzugefügt werden. Ferner können die nach Notwendigkeit Bestandteile mit einer Differenzierungs-induzierenden Wirkung, ein Blutstrom förderndes Mittel, ein Sterilisationsmittel, ein entzündungshemmendes Mittel, ein Zellaktivator, Vitamine, Aminosäuren, ein Befeuchtungsmittel, ein Keratinlösungsvermittler usw. eingearbeitet werden.
Obwohl die Dosis der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung oder Verbindung abhängig von der Schwere der Symptome, dem Alter, Geschlecht, Körpergewicht, der Verabreichungsform, dem Salztyp, der chemischen Empfindlichkeit, der speziellen Art von Krankheit usw. variiert wird, wird sie täglich in einer Portion oder in geteilten Portionen einem Erwachsenen in einer Dosis von gewöhnlich etwa 30 μg bis 10 g, vorzugsweise 100 μg bis 5 g, mehr bevorzugt 100 μg bis 100 mg für die orale Verabreichung gegeben, oder etwa 30 μg bis 1 g, vorzugsweise 100 μg bis 500 mg, mehr bevorzugt 100 μg bis 30 mg für die Injektion.
Erfindungsgemäß kann eine neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt werden, welche den Stuhlgang fördert. Das erfindungsgemäße stuhlgangfördernde Mittel ist nützlich als pharmazeutische Zusammensetzung, welche den physiologischen Stuhlgang fördert. Erfindungsgemäß kann ebenso eine neue Pyrimidinverbindung und ein Salz davon bereitgestellt werden. Die Verbindung oder ein Salz davon ist nützlich als eine pharmazeutische Zubereitung, die eine ausgezeichnete antagonistische Wirkung auf den Adenosin-A₂-Rezeptor, insbesondere auf den A_2b-Rezeptor zeigt und gleichzeitig den Stuhlgang fördert. Entsprechend sind die erfindungsgemäße stuhlgangfördernde pharmazeutische Zusammensetzung und die erfindungsgemäße Verbindung nützlich als Mittel zur Behandlung, Vorbeugung oder Besserung unterschiedlicher Arten von Verstopfung, beispielsweise funktioneller Verstopfung (akute Verstopfung und verschiedene Arten chronischer Verstopfung (z. B. atonische Verstopfung, spastische Verstopfung, Dyschezie, rektale Verstopfung, chemisch induzierbare Verstopfung usw.)), organischer Verstopfung, enteroparalytischem Ileus, IBS, IBS begleitender Verstopfung, kongenitale Verdauungstraktdysfunktion begleitender Verstopfung, Ileus begleitender Verstopfung usw.
Ferner ist die Verwendung des erfindungsgemäßen stuhlgangfördernden Mittels als pharmazeutische Zubereitung nicht auf die Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung unterschiedlicher Arten von Verstopfung beschränkt, sondern es ist auch nützlich als chemische Substanz zur Entleerung des Darmtrakts bei der Untersuchung des Verdauungstrakts oder vor und nach einer Operation, als Hilfe für den Stuhlgang nach einer Operation, als chemische Substanz für die Förderung von Stuhlgang nach der Verabreichung von Kontrastmedium und als ein stuhlgangförderndes Mittel, wenn der Patient Hypertoniker ist oder hirnschlag-, hirninfarkt-, herzinfarkt- usw. gefährdet ist.
Beispiele
Als Beispiele des Wirkstoffs in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Förderung des Stuhlgangs wird der beste Weg beschrieben, außer für die zuvor beschriebenen bekannten Verbindungen. Die folgenden Beispiele sind nur zu Illustrationszwecken beschrieben und sollen die Verbindungen als Wirkstoff in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung nicht beschränken.
Referenzbeispiel 1 3-(3-Fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)-2-propennitril
Nachdem Natrium (3,0 g, 130 mmol) in Ethanol (150 ml) aufgelöst worden war, wurde 4-Pyridylacetonitrilhydrochlorid (33 g, 121 mmol) hinzugefügt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 10 Minuten wurde 3-Fluorbenzaldehyd (8 g, 65 mmol) hinzugefügt und als solches für 30 Minuten gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden durch Filtration isoliert und mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen, was die Titelverbindung (8,2 g, 56%) als farblosen Feststoff ergab.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 7,40–7,46 (1H, m), 7,61–7,68 (1H, m), 7,75 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,77–7,86 (2H, m), 8,37 (1H, s), 8,73 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz).
Referenzbeispiel 2 1-(2-Furyl)-2-(4-pyridyl)-1-ethanon
Lithium-bis(trimethylsilyl)amid (100 ml, 100 mmol) wurde über 1 Stunde zu einer Lösung von 4-Picolin (4,6 g, 49,4 mmol) und Ethyl-2-furancarboxylat (7,7 g, 54,9 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) bei 0°C in einer Stickstoffatmosphäre hinzugetropft, gefolgt vom Rühren für 2 Stunden. Hexan (140 ml) wurde zur Reaktionslösung hinzugefügt und die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration isoliert. Die resultierenden Kristalle wurden in Ethylacetat und einer wässrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung aufgelöst. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (×2) und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Hexan wurde zum Rückstand hinzugefügt und die resultierenden Präzipitate wurden durch Filtration isoliert und mit Hexan gewaschen, was die Titelverbindung (6,5 g, 70%) als blassgelben Feststoff ergab.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 4,26 (2H, s), 6,77 (1H, dd, J = 2,0, 3,6 Hz), 7,31 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz), 8,51 (2H, dd, J = 1, 6, 4, 4 Hz) .
Referenzbeispiel 3 3-(Dimethylamino)-1-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)-2-propen-1-on
N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (5 ml) wurde zu 1-(2-Furyl)-2-(4-pyridyl)-1-ethanon (2,0 g, 10,7 mmol) hinzugefügt und bei 100°C für 2 Stunden gerührt. Nach Kühlung so wie es war, wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (×6) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, was die Titelverbindung (2,5 g, 97%) als rötlich braunes Öl ergab.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2,80 (6H, br s), 6,53 (1H, br), 6,60 (1H, br), 7,10 (2H, d, J = 4,0 Hz), 7,65 (1H, br), 7,75 (1H, s), 8,44 (2H, d, J = 4,0 Hz).
Beispiel 1 6-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2,4-pyrimidindiamin
Nachdem Natrium (6,2 g, 268 mmol) in Ethanol (700 ml) aufgelöst worden war, wurden 3-(3-Fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)-2-propennitril (50 g, 223 mmol) und Guanidinhydrochlorid (25,6 g, 268 mmol) in dieser Reihenfolge hinzugefügt und unter Rückfluss für 4 Stunden erhitzt. Nach Kühlung wurde das Lösungsmittel entfernt. Tetrahydrofuran (500 ml) wurde zum Rückstand hinzugefügt, die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Eine Suspension des Rückstands und von aktiviertem Mangandioxid (200 g) in Chloroform (1000 ml) wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Mangandioxid durch Celit filtriert und mit Tetrahydrofuran (500 ml × 3) und. Methanol-Chloroform (1 : 1) (1000 ml × 2) gewaschen. Das gesammelte Filtrat wurde konzentriert und dann Methanol zum Rückstand hinzugefügt. Die resultierenden Präzipitate wurden durch Filtration isoliert, was die Titelverbindung als rohen Feststoff (14,6 g) ergab. Die rohen Kristalle wurden aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, was die Titelverbindung (12,4 g, 20%) als farblosen Feststoff ergab.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 6,03 (2H, br s), 6,22 (2H, br s), 6,90–7,00 (2H, m), 7,01–7,12 (1H, m), 7,08 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,16–7,23 (1H, m), 8,43 (2H, d, J = 5,6 Hz); MS m/e (ESI) 282 (MH⁺).
Beispiel 2 6-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)-2,4-pyrimidindiamin
Nachdem Natrium (3,2 g, 139 mmol) in wasserfreiem Ethanol (200 ml) aufgelöst worden war, wurden 4-Pyridylacetonitrilhydrochlorid (10,0 g, 64 mmol) und 2-Furaldehyd (6,1 ml, 73,6 mmol) und Guanidinhydrochlorid (7,0 g, 73,3 mmol) der Reihe nach hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde wurde unter Rückfluss für 7 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wurden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Lösungsmittel vom Filtrat entfernt. Tetrahydrofuran (200 ml) und aktiviertes Mangandioxid (30,0 g) wurden zum Rückstand hinzugefügt, gefolgt vom Erhitzen unter Rückfluss für 2,5 Stunden. Nach Abkühlen wurde das Mangandioxid durch Celit filtriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das gesammelte Filtrat wurde konzentriert und dann Methanol zum Rückstand hinzugefügt. Die resultierenden Präzipitate wurden durch Filtration isoliert und mit Methanol gewaschen, was die Titelverbindung (3,48 g, 21%) als blassbraunen Feststoff ergab.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 5,88 (2H, br s), 6,15 (2H, br s), 6,18 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,38 (1H, dd, J = 1,8, 3,2 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 1,4, 4,4 Hz), 7,47–7,51 (1H, m), 8,59 (2H, dd, J = 1, 4, 4, 4 Hz).
Beispiel 3 4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin
Eine Suspension von 3-(Dimethylamino)-1-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)-2-propen-1-on (2,2 g, 9,08 mmol), Guanidinhydrochlorid (2,6 g, 27,2 mmol) und Kaliumcarbonat (7,5 g, 54,3 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde bei 70°C für 12 Stunden gerührt. Nach Abkühlung wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen, was die Titelverbindung (1,73 g, 80%) als blassgelben Feststoff ergab.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 6,56 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,98 (2H, br s), 7,27 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,22 (1H, s), 8,56 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz);
MS m/e (ESI) 239 (MH⁺).
Beispiel 4 4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin
Die Titelverbindung wurde synthetisiert in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 7,04–7,07 (1H, m), 7,10 (2H, br s), 7,12–7,18 (1H, m), 7,14 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,20–7,26 (1H, m), 7,32–7,38 (1H, m), 8,38 (1H, s), 8,45 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz);
MS m/e (ESI) 267 (MH⁺).
Beispiel 5 4-Phenyl-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin
Die Titelverbindung wurde synthetisiert in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ d ppm; 7,04 (2H, br s), 7,10 (2H, d, J = 5,4 Hz), 7,28–7,41 (5H, m), 8,36 (1H, s), 8,42 (2H, d, J = 5,4 Hz);
MS m/e (ESI) 249 (MH⁺).
Beispiel 6 5-(4-Pyridyl)-4-(2-thienyl)-2-pyrimidinylamin
Die Titelverbindung wurde synthetisiert in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 6,70 (1H, dd, J = 1,2, 3,8 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 3,8, 5,2 Hz), 6,97 (2H, br s), 7,37 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 1,2, 5,2 Hz), 8,16 (1H, s), 8,61 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz);
MS m/e (ESI) 255 (MH⁺).
Beispiel 7 4-(2-Pyridyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin
Die Titelverbindung wurde synthetisiert in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 7,02 (2H, dd, J = 1,6, 4,6 Hz), 7,09 (2H, br s), 7,37–7,41 (1H, m), 7,71–7,75 (1H, m), 7,88–7,93 (1H, m), 8,34–8,37 (1H, m), 8,37 (2H, dd, J = 1,6, 4,6 Hz), 8,42 (1H, s);
MS m/e (ESI) 250 (MH⁺).
Beispiel 8 4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)pyrimidin
Die Titelverbindung wurde synthetisiert in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7,08–7,15 (2H, m), 7,17 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,22–7,31 (2H, m), 8,64 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 8,77 (1H, s), 9,33 (1H, m);
MS m/e (ESI) 252 (MH⁺).
Beispiel 9 4-(3-Fluorphenyl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)pyrimidin
Die Titelverbindung wurde synthetisiert in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3.
MS m/e (FAB) 270 (MH⁺).
Beispiel 10 4-(3-Fluorphenyl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin
Die Titelverbindung wurde synthetisiert in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3.
MS m/e (FAB) 285 (MH⁺).
Beispiel 11 N-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]-N,N-dimethylamin
Die Titelverbindung wurde synthetisiert in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3.
MS m/e (ESI) 295 (MH⁺).
Beispiel 12 N-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]-N-methylamin
Die Titelverbindung wurde synthetisiert in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3.
MS m/e (ESI) 281 (MH⁺).
Beispiel 13 4-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidiayl]morpholin
Die Titelverbindung wurde synthetisiert in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3.
MS m/e (ESI) 337 (MH⁺).
Beispiel 14 N-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]-N-methylamin
Die Titelverbindung wurde synthetisiert in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3.
MS m/e (FAB) 299 (MH⁺).
Beispiel 15 4-[4-(3-Fluorphenyl)-2-(methylamino)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon
Eine Mischung von N-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]-N-methylamin (30 mg, 0,101 mmol) und 6 N Salzsäure (3 ml) wurde unter Rückfluss für 40 Minuten erhitzt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und dann mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit wässrigem 5 N Natriumhydroxid neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Diethylether suspendiert und dann wurde der resultierende Feststoff durch Filtration isoliert und mit Diethylether gewaschen, was die Titelverbindung (20 mg, 67%) ergab. MS m/e (FAB) 297 (MH⁺).
Beispiel 16 N-Ethyl-N-[4-(3-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]amin
Die Titelverbindung wurde synthetisiert in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3.
MS m/e (FAB) 295 (MH⁺).
Beispiel 17 N1-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]acetamid
Eine Mischung von 4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin (200 mg, 0,751 mmol), Essigsäureanhydrid (6 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (4 Tropfen) wurde bei 90°C für 16 Stunden gerührt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (×2) und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Diethylether suspendiert und dann wurde der resultierende Feststoff durch Filtration isoliert und mit Diethylether gewaschen, was die Titelverbindung (126 mg, 54%) ergab.
MS m/e (FAB) 309 (MH⁺).
Beispiel 18 N1-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]-N1-methylacetamid
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3, Beispiel 3 und Beispiel 17 synthetisiert.
MS m/e (FAB) 323 (MH⁺).
Beispiel 19 N1-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]propanamid
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3, Beispiel 3 und Beispiel 17 synthetisiert.
MS m/e (FAB) 323 (MH⁺).
Beispiel 20 N1-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]butanamid
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3, Beispiel 3 und Beispiel 17 synthetisiert.
MS m/e (FAB) 337 (MH⁺).
Beispiel 21 N1-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]-N1-methylpropanamid
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3, Beispiel 3 und Beispiel 17 synthetisiert.
MS m/e (FAB) 337 (MH⁺).
Beispiel 22 4-(3-Fluorphenyl)-5-(2-methyl-4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (FAB) 281 (MH⁺).
Beispiel 23 N1-Ethyl-N1-[4-(3-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]propanamid
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3, Beispiel 3 und Beispiel 17 synthetisiert.
MS m/e (FAB) 351 (MH⁺).
Beispiel 24 N1-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]propanamid
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3, Beispiel 3 und Beispiel 17 synthetisiert.
MS m/e (FAB) 341 (MH⁺).
Beispiel 25 N1-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]propanamid
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3, Beispiel 3 und Beispiel 17 synthetisiert.
MS m/e (FAB) 337 (MH⁺).
Beispiel 26 4-[2-Amino-4-(3-fluorphenyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu dem von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3, Beispiel 3 und Beispiel 15 synthetisiert.
MS m/e (FAB) 283 (MH⁺).
Beispiel 27 N-Ethyl-N-[4-(3-fluorphenyl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]amin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (FAB) 313 (MH⁺).
Beispiel 28 4-[2-(Ethylamino)-4-(3-fluorphenyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3, Beispiel 3 und Beispiel 15 synthetisiert.
MS m/e (FAB) 311 (MH⁺).
Beispiel 29 N-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]-N-propylamin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (ESI) 309 (MH⁺).
Beispiel 30 N-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]-N-phenylamin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (ESI) 343 (MH⁺).
Beispiel 31 N-Ethyl-N-[4-(3-fluorphenyl)-5-(2-methyl-4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]amin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (ESI) 309 (MH⁺).
Beispiel 32 5-(2,6-Dimethyl-4-pyridyl)-4-(3-fluorphenyl)-2-pyrimidinylamin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (ESI) 295 (MH⁺).
Beispiel 33 N-[5-(2,6-Dimethyl-4-pyridyl)-4-(3-fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-N-ethylamin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (ESI) 323 (MH⁺).
Beispiel 34 4-(3-Fluorphenyl)-5-(3-methyl-4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (FAB) 281 (MH+).
Beispiel 35 5-(3-Ethyl-4-pyridyl)-4-(3-fluorphenyl)-2-pyrimidinylamin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (FAB) 295 (MH⁺).
Beispiel 36 5-(2-Amino-4-pyridyl)-4-(3-fluorphenyl)-2-pyrimidinylamin
Eine Mischung von 4-(3-Fluorphenyl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin (100 mg, 0.352 mmol) und Ammoniak/Ethanol (Ethanol, das mit einem Ammoniakgas unter Eiskühlung gesättigt wurde) (20 ml) wurde in einem Testrohr verschlossen und bei 150°C für 2 Wochen gerührt. Nach Abkühlung wurde die Reaktionslösung konzentriert. Der Rückstand wurde aufgelöst durch Hinzufügen von Ethylacetat und Wasser. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer TLC-Platte (Elutionslösungsmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1) gereinigt, was die Titelverbindung (12 mg, 12%) ergab.
MS m/e (FAB) 282 (MH⁺).
Beispiel 37 N4-Methyl-6-(3-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2,4-pyrimidindiamin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (ESI) 296 (MH⁺).
Beispiel 38 N4,N4-Dimethyl-6-(3-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2,4-pyrimidindiamin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (ESI) 310 (MH⁺).
Beispiel 39 N-Ethyl-N-(4-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]amin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (ESI) 267 (MH⁺).
Beispiel 40 N-Ethyl-N-[4-(3-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]amin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (ESI) 310 (MH⁺).
Beispiel 41 N-Ethyl-N-[4-phenyl-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]amin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (ESI) 277 (MH⁺).
Beispiel 42 N-Ethyl-N-[5-(4-pyridyl)-4-(2-thienyl)-2-pyrimidinyl]amin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (ESI) 283 (MH⁺).
Beispiel 43 5-(3-Ethyl-4-pyridyl)-4-(2-furyl)-2-pyrimidinylamin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (ESI) 267 (MH⁺).
Beispiel 44 N-Ethyl-N-[5-(3-ethyl-4-pyridyl)-4-(2-furyl)-2-pyrimidinyl]amin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (ESI) 295 (MH⁺).
Beispiel 45 4-(2,5-Dimethyl-3-furyl)-5-(3-ethyl-4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (ESI) 267 (MH⁺).
Beispiel 46 N-[4-(2,5-Dimethyl-3-furyl)-5-(3-ethyl-4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]-N-ethylamin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (ESI) 295 (MH⁺).
Beispiel 47 5-(2,6-Dimethyl-4-pyridyl)-6-(3-fluorphenyl)-2,4-pyrimidindiamin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (ESI) 310 (MH⁺).
Beispiel 48 4-(3-Methyl-2-furyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (ESI) 253 (MH⁺).
Beispiel 49 N-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]methansulfonamid
60% öliges Natriumhydrid (20 mg, 0,500 mmol) wurde zu einer Lösung von N1-[4-(3-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl]acetamid (100 mg, 0,324 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) unter Eiskühlung in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach Rühren der Reaktionslösung für 20 Minuten wurde Methansulfonylchlorid (30 μl, 0,388 mmol) hinzugetropft und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 Stunde wurden 60% öliges Natriumhydrid (20 mg, 0,500 mmol) und Methansulfonylchlorid (30 μl, 0,388 mmol) zusätzlich unter Eiskühlung hinzugefügt und weiter bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung verdünnt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Rückstände wurden mit einer TLC-Platte (Elutionslösungsmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1) gereinigt, was eine Sulfonamidausgangsverbindung (70 mg) ergab. Zu dem Produkt wurde Tetrahydrofuran (10 ml) und 1 N Salzsäure (1 ml) hinzugefügt, gefolgt vom Erhitzen unter Rückfluss für 1 Stunde. Nach Abkühlung wurde die Reaktionslösung konzentriert. Der Rückstand wurde in Diethylether suspendiert und dann wurde der resultierende Feststoff durch Filtration isoliert und mit Diethylether gewaschen, was die Titelverbindung (68 mg, 55%) als Hydrochlorid ergab.
MS m/e (ESI) 345 (MH⁺).
Beispiel 50 4,5-Di-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (ESI) 250 (MH⁺).
Beispiel 51 4-(4-Methoxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (ESI) 279 (MH⁺).
Beispiel 52 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (ESI) 309 (MH⁺).
Beispiel 53 4-[2-Amino-5-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]phenol
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (ESI) 265 (MH⁺).
Beispiel 54 Methyl-3-[2-amino-5-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]benzoat
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (ESI) 307 (MH⁺).
Beispiel 55 N4,N4-Dimethyl-6-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-2,4-pyrimidindiamin
Die Titelverbindung wurde in einem identischen oder analogen Verfahren zu demjenigen von Referenzbeispiel 2, Referenzbeispiel 3 und Beispiel 3 synthetisiert.
MS m/e (ESI) 282 (MH⁺)
In der Tabelle von oben bezeichnet Ph jeweils eine Phenylgruppe; Py eine Pyridylgruppe; Me eine Methylgruppe; Et eine Ethylgruppe; DiMe eine Dimethylgruppe; n-Pr eine n-Propylgruppe; F ein Fluoratom (Fluoro); MeO eine Methoxygruppe, DiMeO eine Dimethoxygruppe; OH eine Hydroxylgruppe und 2H Dihydro.
Bewertung der stuhlgangfördernden Wirkung
Die stuhlgangfördernde Wirkung der Adenosin-A_2b-Rezeptor hemmenden Verbindungen, welche identifiziert wurde durch Messung ihrer Bindungsfähigkeit und Hemmfähigkeit für den Adenosinrezeptor im obigen Verfahren, eines Salzes von diesen, eines Hydrats von ihnen oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche diese enthält, kann auf Basis der Methode bewertet werden, die in dieser Anmeldung beschrieben ist.
Das heißt, SD IGS-Ratten (6 bis 7 Wochen alt, von Charles River) wurden in Käfige gesetzt (3 Tiere/Käfig) und man gestattete ihnen vorläufig Nahrung und Wasser nach Belieben und zog sie für 1 Woche groß. Am Tag des Experiments wurde ihr Gewicht bestimmt, ein Wasser absorbierendes Blatt unter jeden Käfig gelegt und man entzog den Tieren die Nahrung, erlaubte ihnen jedoch nach Belieben Wasser im Verlauf des Experiments. 3 Stunden nach Beginn des Nahrungsentzugs wurden die Kotkügelchen von jedem Käfig gesammelt und vor dem Experiment auf Abnormalität hin untersucht und dann wurde die in 0,5% (G/V) Methylcellulose (MC) suspendierte Verbindung oral in einer Dosis von 5 ml/kg verabreicht. Andererseits wurde der Kontrollgruppe nur 0,5% (G/V) MC oral gegeben. Nach Verabreichung der Verbindung wurden die Ratten wieder in den Käfig gesetzt, der mit einem neuen Wasser absorbierenden Blatt versehen war, und 180 Minuten nach der Verabreichung wurden die Kotkügelchen auf dem Wasser absorbierenden Blatt von jedem Käfig gesammelt und das äußere Aussehen beobachtet, sowie die Zahl von Kotkügelchen gezählt. Die Zahl von Kotkügelchen wurde für den jeweiligen Käfig angegeben.
Beide erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und (II) zeigten einen ausgezeichneten Adenosin-A₂-Rezeptorantagonismus und zeigten einen ausgezeichneten Antagonismus insbesondere für den Adenosin-A_2b-Rezeptor. Ferner zeigten beide Verbindungen (I) und (II) eine ausgezeichnete stuhlgangfördernde Wirkung. Die stuhlgangfördernde Wirkung der Titelverbindung im Beispiel 1 ist nachstehend gezeigt. Die stuhlgangfördernde Wirkung der Titelverbindung im Beispiel 3 ist wie in den obigen Tabellen gezeigt. Tabelle 10

NS: nicht signifikant, Dunnett-Test

Zahl von Käfigen; n = 6 Käfige/Gruppe (18 Ratten/Gruppe)

Claims

Verbindung mit der Formel:
[worin A eine Phenylgruppe, Pyridylgruppe, Thienylgruppe oder Furylgruppe bedeutet, die mit einer oder zwei Gruppen substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxygruppe und einer C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe; B eine Pyridylgruppe bedeutet, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C_1-6-Alkylgruppe und einer Aminogruppe; R¹ ein Wasserstoffatom, eine Morpholinylgruppe oder eine Gruppe mit der Formel -NR^1aR^1b (worin R^1a und R^1b gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Acylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine C_1-6-Alkylsulfonylgruppe bedeuten) bedeutet; und R² ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe mit der Formel -NR^2aR^2b (worin R^2a und R^2b gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe bedeuten) bedeutet, mit der Massgabe, dass in der obigen Definition die Fälle (i), wo A eine 4-Fluorphenylgruppe ist; B eine 4-Pyridylgruppe ist; R¹ eine Aminogruppe ist; und R² ein Wasserstoffatom ist, und (ii), wo A eine 4-Fluorphenylgruppe ist; B eine 4-Pyridylgruppe ist; R¹ eine Acetamidgruppe ist; und R² ein Wasserstoffatom ist, ausgeschlossen sind] oder ein Salz davon.
Verbindung mit der Formel:
(worin A, R¹ und R² dieselben Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert haben; und B' eine 1,2-Dihydro-2-pyridinon-4-yl-Gruppe bedeutet, welche mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C_1-6-Alkylgruppe und einer Aminogruppe) oder ein Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche die Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2 oder ein Salz von diesen umfasst.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, welche ein Adenosin A_2b-Rezeptorantagonist ist.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, welche ein stuhlgangförderndes Mittel ist.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, welche ein Mittel zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung von Verstopfung ist.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, welche ein Mittel zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung von funktioneller Verstopfung ist.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 7, wobei die funktionelle Verstopfung spastische Verstopfung oder atonische Verstopfung ist.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, welche ein Mittel zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung von Reizkolon oder Verstopfung, welche das Reizkolon begleitet, ist.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, welche ein Mittel zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung organischer Verstopfung, Verstopfung, die enteroparalytischen Ileus begleitet, Verstopfung, die kongenitale Verdauungstraktdysfunktion begleitet, oder Verstopfung, die Ileus begleitet, ist.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, welche zur Entleerung des Darmtrakts zum Zeitpunkt der Untersuchung des Verdauungstrakts oder vor und nach einer Operation dient.
Verwendung der in Anspruch 1 oder 2 beschriebenen Verbindung oder eines Salzes davon zur Herstellung eines stuhlgangfördernden Mittels.
Verwendung der in Anspruch 1 oder 2 beschriebenen Verbindung oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung von Verstopfung.
Verwendung einer pharmakologisch wirksamen Menge der in Anspruch 1 oder 2 beschriebenen Verbindung oder eines Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Förderung von Stuhlgang.
Verwendung einer pharmakologisch wirksamen Menge der in Anspruch 1 oder 2 beschriebenen Verbindung oder eines Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung von Verstopfung.