DE69432644T2 - Kombination eines Angiotensin-II antagonistisch wirkendes Benzimidazols mit ein Diuretikum - Google Patents

Kombination eines Angiotensin-II antagonistisch wirkendes Benzimidazols mit ein Diuretikum

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung für eine durch Angiotensin II vermittelte Krankheit, nämlich Bluthochdruck, die eine Verbindung mit Angiotensin II-antagonistischer Aktivität, nämlich (±)-1-(Cylohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]- methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat] oder ein Salz davon in Kombination mit einer Verbindung mit diuretischer Aktivität, nämlich Hydrochlorthiazid enthält.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Diuretische Wirkstoffe wurden auf Grund ihrer milden Blutdruck senkenden Wirkungen lange klinisch als Blutdruck senkende Mittel verwendet. Als unerwünschte Nebenwirkungen, die durch die Verwendung über lange Zeit verursacht werden, wurden jedoch Einflüsse auf den Metabolismus, z. B. Hypokalämie, Hyperüricämie, Hyperlipämie und Diabetes mellitus gefunden.
  • Andererseits wird in EP 0 425 921, EP 0 459 136 und EP 0 520 423 offenbart, dass Benzimidazolderivate Angiotensin II- antagonistische Aktivitäten aufweisen und nützlich sind für die Therapie von Kreislaufkrankheiten einschließlich Bluthochdruck, Herzkrankheiten (Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt etc.), Hirnschlag, Nephritis und Arteriosklerose. Es wird angenommen, dass der Mechanismus der Wirkung darin besteht, dass Benzimidazolderivate die Bindung von Angiotensin II, das eine stark gefäßverengende Wirkung hat, an den Angiotensin II-Akzeptor hemmen.
  • In EP-A 0 400 835 und JP-A H5 (1993)-132467 wird offenbart, dass ein Imidazolderivat mit Angiotensin II-antagonistischer Wirkung zusammen mit einem diuretischen Mittel oder einem Calciumantagonisten verabreicht wird.
    • Gegenstand der Erfindung
  • Die Erfindung soll durch Kombination einer Verbindung mit Angiotensin II-antagonistischer Wirkung oder einem Salz davon mit einer Verbindung mit diuretischer Wirkung besonders bemerkenswerte Effekte erzielen, um unerwünschte Nebenwirkungen zu vermindern und Mängel zu beheben, die bei der Verabreichung eines Arzneimittels beobachtet werden, das aus einer einzelnen Komponente besteht.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Unter den oben angegebenen Umständen haben die vorliegenden Erfinder intensive Untersuchungen über die Wirkungen der gleichzeitigen Verwendung eines Benzimidazolderivats mit Angiotensin-antagonistischer Aktivität und einer Verbindung mit diuretischer Aktivität unternommen und als Ergebnis gefunden, dass die gleichzeitige Verwendung besonders bemerkenswerte Effekte erzeugt, die bei der Verabreichung der jeweiligen Verbindungen alleine nicht beobachtet wurde und gelangten so zu der Erfindung.
  • Genauer betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck, die (±)-1-(Cylohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat] (Formel I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Kombination mit Hydrochlorthiazid enthält.
  • Als Salz der Verbindung der Formel (I) werden pharmazeutisch annehmbare Salz verwendet, z. B. ein Salz mit einer anorganischen Base, organischen Base, anorganischen Säure, organischen Säure oder basischen oder sauren Aminosäure. Anorganische Basen, die geeignet sind, um das Salz zu bilden, schließen Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetalle, wie Calcium oder Magnesium oder Aluminium und Ammoniak ein.
  • Organische Basen, die geeignet sind um das Salz zu bilden schließen Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin und N,N'-Dibenzylethylendiamin ein. Anorganische Säuren, die geeignet sind, das Salz zu bilden, schließen Salzsäure, Borwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure ein. Organische Säuren, die geeignet sind, das Salz zu bilden, schließen Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure ein. Basische Aminosäuren zur Bildung des Salzes schließen Arginin, Lysin und Ornithin ein. Saure Aminosäuren zur Bildung des Salzes schließen Asparaginsäure und Glutaminsäure ein.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann oral oder nicht-oral z. B. in Form von Körnchen, Pulvern, Tabletten, Kapseln, Sirup, Zäpfchen, Injektionen, Emulsionen, Elixieren, Suspensionen oder Lösungen verabreicht werden, indem diese wirksamen Komponenten einzeln oder gleichzeitig mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Hilfsstoffen, Bindemitteln, Verdünnungsmitteln oder dgl. vermischt werden. Obwohl dann, wenn die wirksamen Komponenten einzeln formuliert werden, diese einzeln formulierten Mittel in Form ihrer Mischung verabreicht werden können, die z. B. unter Verwendung eines Verdünnungsmittels hergestellt wird, können die einzeln formulierten Mittel auch getrennt oder gleichzeitig oder mit Zeitintervallen an den einzelnen gleichen Patienten verabreicht werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann mit üblichen Verfahren formuliert werden. In der vorliegenden Beschreibung schließt "nicht-oral" subkutane Injektion, intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektionen, intraperitoneale Injektion oder Infusion ein. Injizierbare Präparate, z. B. steril injizierbare wässrige Suspensionen oder Ölsuspensionen können mit in dem betreffenden Gebiet bekannten Verfahren hergestellt werden unter Verwendung eines geeigneten Dispersionsmittels oder Benetzungsmittels und Suspensionsmittels. Die sterilen Injektionen können z. B. im Zustand einer Lösung oder einer Suspension sein, die mit einem nicht-toxischen Verdünnungsmittel hergestellt wird, das nicht oral verabreichbar ist, z. B. einer wässrigen Lösung oder mit einem Lösungsmittel, das für sterile Injektion anwendbar ist. Beispiele für geeignete Träger oder annehmbare Lösungsmittel schließen Wasser, Ringer-Lösung und eine isotonische wässrige Kochsalzlösung ein. Weiterhin kann ein steriles nichtflüchtiges Öl gewöhnlich als Lösungsmittel oder Suspensionsmittel angewendet werden.
  • Jedes nicht-flüchtige Öl und eine Fettsäure können für diesen Zweck verwendet werden, was natürliche oder synthetische oder halbsynthetische Fettsäureöle oder Fettsäuren und natürliche oder synthetische oder halbsynthetische Mono- oder Di- oder Triglyceride einschließt.
  • Rektalzäpfchen können hergestellt werden, indem der Wirkstoff mit einem geeigneten nicht reizenden Träger, z. B. Kakaobutter und Polyethylenglycol, der bei üblichen Temperaturen in festem Zustand ist, bei der Temperatur der Eingeweide im flüssigen Zustand ist und im Rektum schmilzt, um das Arzneimittel freizusetzen, vermischt werden.
  • Als feste Formulierung für orale Verabreichung sind Pulver, Körnchen, Tabletten, Pillen und Kapseln, auf die oben Bezug genommen wurde, zu erwähnen. In solchen Präparaten, wie beispielhaft oben aufgeführt, können die aktiven Verbindungen mit mindestens einem Additiv, z. B. Saccharose, Lactose, Cellulose, Zucker, Mannit, Maltit, Dextran, Stärke, Agar, Alginaten, Chitinen, Chitosanen, Pektinen, Traganthgummi, Gummi arabicum, Gelatinen, Collagenen, Casein, Albumin, synthetischen oder halbsynthetischen Polymeren oder Glyceriden vermischt werden. Diese Präparate können wie in üblichen Fällen weitere Additive enthalten, z. B. ein inaktives Verdünnungsmittel, ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, ein Konservierungsmittel, wie Paraben oder Sorbinsäure, ein Antioxidans, wie Ascorbinsäure, α-Tocopherol oder Cystein, ein Sprengmittel, ein Bindemittel, ein Verdickungsmittel, einen Puffer, einen Süßstoff, einen Aromastoff und ein parfümierendes Mittel. Tabletten und Pillen können weiterhin mit einer enterischen Beschichtung versehen werden. Beispiele für flüssige Präparate für die orale Verabreichung schließen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Sirupe, Elixiere, Suspensionen und Lösungen ein, die ein inaktives Verdünnungsmittel enthalten können, z. B. Wasser, das üblicherweise in dem betroffenen Gebiet angewendet wird.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung ist weniger toxisch, wird als Arzneimittel für Tiere, insbesondere Säugetiere (z. B. Menschen, Hunde, Kaninchen, Mäuse etc.) verwendet und kann vorteilhafterweise für eine durch Angiotensin II vermittelte Krankheit, nämlich Bluthochdruck, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wird formuliert, indem eine Verbindung mit Angiotensin II- antagonistischer Aktivität oder ein Salz davon mit einer Verbindung mit diuretischer Aktivität vereinigt wird. Diese Zusammensetzung dient dazu, die Dosierungen der einzelnen wirksamen Komponenten herabzusetzen und als Ergebnis unterdrückt sie unerwünschte Nebenwirkungen, die im Fall der Verabreichung der jeweiligen einzelnen Verbindungen beobachtet werden.
  • Die Dosis für einen spezifischen Patienten hängt ab von dem Alter, Köpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, Nahrungszustand, Dosisintervall, Verabreichungsweg, Ausscheidungsrate, Kombinationen von Wirkstoffen und Umständen der Krankheiten, die behandelt werden, wobei diese und weitere notwendige Faktoren in Betracht gezogen werden.
  • Typische tägliche Dosierungen der Zusammensetzungen mit verschiedenen Kombinationen einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon und einer Verbindung mit diuretischer Aktivität liegen in einem Bereich von 1/50 der minimal empfohlenen klinischen Dosis bis zur maximal empfohlenen Dosis im Fall der praktischen Verabreichung dieser Verbindungen einzeln.
  • Z. B. kann eine Verbindung der Formel (I) mit einer Angiotensin II-antagönistischen Aktivität in einer Dosis von 0,01 bis 150 mg/Patient/Tag mit einer Dosis von 0,0002 bis 150 mg/Patient/Tag, bevorzugt 0,001 bis 60 mg/Patient/Tag, bevorzugter 0,01 bis 20 mg/Patient/Tag verabreicht werden, indem die folgenden täglichen Dosen der folgenden Verbindung kombiniert werden: Hydrochlorthiazid (5 bis 200 mg).
  • Es muss nicht eigens erwähnt werden, dass obwohl diese Dosierungsbereiche für eine notwendige Grundeinheit eingestellt werden können, indem eine tägliche Dosis, wie oben beschrieben, aufgeteilt wird, solche Dosen abhängig von der zu behandelnden Krankheit, den Zuständen solcher Krankheiten, dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, der Nahrung des zu behandelnden Patienten, den Dosisintervallen, Verabreichungswegen, der Ausscheidungsrate und Kombinationen von Wirkstoffen ausgewählt werden, wobei diese und andere notwendige Faktoren in Betracht gezogen werden.
  • Die gewünschte Einheitsdosis der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird einmal oder zweimal täglich (bevorzugt einmal) verabreicht.
  • Die Einheitsdosiszusammensetzung enthält z. B. 0,0002 bis 150 mg, bevorzugt 01001 bis 60 mg, bevorzugter 0101 bis 20 mg einer Verbindung der Formel (I), wobei diese mit der folgenden Menge der folgenden Verbindung kombiniert wird: Hydrochlorthiazid (5 bis 200 mg).
  • Die Menge an Hydrochlorthiazid, die in einer Dosierungseinheit vorhanden ist, ist 5 mg bis 200 mg, bevorzugt 5 mg bis 100 mg, bevorzugter 5 bis 50 mg.
  • Durch die folgenden Testbeispiele und Arbeitsbeispiele wird die vorliegende Erfindung genauer erläutert.
  • Die physiologischen Aktivitäten der Zusammensetzung, die eine Verbindung mit Angiotensin II-antagonistischer Aktivität oder ein Salz davon und eine Verbindung mit diuretischer Aktivität enthält, werden in den folgenden Testbeispielen beschrieben.
    • Testbeispiel 1
  • Blutdruck senkende Aktivität in spontan-hypertonischen Ratten (SHR) durch gleichzeitige Verabreichung mit einem diuretischen Wirkstoff
  • Verbindung 1: (±)-1-(Cylohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy- 1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H- benzimidazol-7-carboxylat]
  • HCT: Hydrochlorthiazid
  • Methode: Männliche SHR, die 20 Wochen alt waren, wurden in sechs Gruppen aufgeteilt (fünf Tiere in einer Gruppe). Die jeweiligen Gruppen erhielten oral die Verbindung 1 (0,1 oder 1 mg/kg, p.o.) oder HCT (10 mg/kg, p.o.) allein oder beide Wirkstoffe gleichzeitig einmal am Tag für zwei Wochen. Am 1., 7. und 14. Tag 5 Stunden nach der Verabreichung wurde der Blutdruck für jedes Testtier ohne Betäubung mit einer Blutdruckmanschette am Schwanz gemessen.
  • Ergebnisse: Wie in Tabelle 1 gezeigt. Eine einzelne Dosis von HCT (10 mg/kg/Tag, p.o.) zeigte keine Blutdruck senkende Wirkung. Die Verbindung 1 (0,1 und 1 mg/kg/Tag) zeigte eine dosisabhängige Blutdruck senkende Wirkung. Die Effizienz der Blutdruck senkenden Aktivität der Verbindung 1 wurde verbessert durch gleichzeitige Verabreichung mit HCT. Die Blutdruck senkende Aktivität, die für die Kombination der Verbindung 1 (0,1 mg/kg) und HCT beobachtet wurde, war stärker oder im Wesentlichen gleich, wie die, die für die Verabreichung der Verbindung 1 allein (1 mg/kg) beobachtet wurde. Dieses Ergebnis zeigt, dass die Kombination beider Wirkstoffe die Dosierungen der jeweiligen Wirkstoffe senken kann. Tabelle 1 Blutdruck senkende Aktivität durch Kombination der Verbindung 1 und des diuretischen Wirkstoffs bei spontan-hypertonischen Ratten
  • Numerische Werte: Durchschnittswerte ± Standardfehler
  • Wie sich aus diesem Testbeispiel ergibt, verbessert die Zusammensetzung, die die Verbindung mit Angiotensin II- antagonistischer Aktivität oder ein Salz davon und die Verbindung mit diuretischer Aktivität enthält, die Wirkung des jeweils einzeln verabreichten Wirkstoffs und kann die Dosierungen der jeweiligen Wirkstoffe verringern. Als Ergebnis kann eine Unterdrückung des Auftretens unerwünschter Nebenwirkungen, die beobachtet werden, wenn diese Arzneimittel einzeln verabreicht werden, in einem erheblichen Ausmaß erwartet werden.
    • Arbeitsbeispiel Formulierungsbeispiele
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die formuliert wird durch Kombination einer Verbindung mit Angiotensin II-antagonistischer Aktivität, dargestellt durch Formel (I), oder eines Salzes davon und einer Verbindung mit diuretischer Aktivität kann mit im folgendenden beschriebenen Rezepturen hergestellt werden.
    • 1. Kapseln
  • (1) (±)-1-(Cylohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol- 7-carboxylat 1 mg
  • (2) Hydrochlorthiazid 25 mg
  • (3) Lactose 64 mg
  • (4) mikrokristalline Cellulose 70 mg
  • (5) Magnesiumstearat 10 mg
  • eine Kapsel 180 mg
  • (1) , (2), (3), (4) und 1/2 von (5) wurden vermischt und dann granuliert. Zu den Körnchen wurde der Rest von (5) zugegeben und die gesamte Formulierung in eine Gelatinekapsel gefüllt.
    • 2. Tabletten
  • (1) (±)-1-(Cylohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yllmethyl]-1H-benzimidazol- 7-carboxylat lmg
  • (2) Hydrochlorthiazid 25 mg
  • (3) Lactose 71,4 mg
  • (4) Maisstärke 20 mg
  • (5) Polyethylenglycol 2,6 mg
  • (6) Hydroxypropylcellulose 4 mg
  • (7) Carmellose Calcium 5,6 mg
  • (8) Magnesiumstearat 0,4 mg
  • eine Tablette 130 mg
  • (1) , (2), (3), (4), (5), 2/3 von (6), 2/3 von (7) und 1/2 von (8) wurden vermischt und dann granuliert. Zu den Körnchen wurde der Rest von (6), (7) und (8) zugegeben und anschließend wurde die Mischung einem Formpressen unterzogen.
    • 3. Kapseln
  • (1) (±)-1-(Cylohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol- 7-carboxylat 4-12 mg
  • (2) Hydrochlorthiazid 6,25 mg
  • (3) Lactose 64 mg
  • (4) mikrokristalline Cellulose 70 mg
  • (5) Magnesiumstearat 10 mg
  • eine Kapsel 154,25 162,25 mg
  • (1) , (2), (3), (4) und 1/2 von (5) wurden vermischt und dann granuliert. Zu den Körnchen wurde der Rest von (5) zugegeben und alles in eine Gelatinekapsel gefüllt.
    • 4. Tabletten
  • (1) (±)-1-(Cylohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol- 7-carboxylat 4-12 mg
  • (2) Hydrochlorthiazid 6,25 mg
  • (3) Lactose 71,4 mg
  • (4) Maisstärke 20 mg
  • (5) Polyethylenglycol 2,6 mg
  • (6) Hydroxypropylcellulose 4 mg
  • (7) Carmellose Calcium 5, 6 mg
  • (8) Magnesiumstearat 0,4 mg
  • eine Tablette 114,35-122,35 mg
  • (1) , (2), (3), (4), (5), 2/3 VOfl (6), 2/3 von (7) und 1/2 von (8) wurden vermischt und dann granuliert.. Zu den Körnchen wurde der Rest von (6), (7) und (8) zugegeben und die Mischung einem Formpressen unterzogen.
    • 5. Kapseln
  • (1) (±)-1-(Cylohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol- 7-cärböxylat 2 mg
  • (2) Hydrochlorthiazid 6,25-25 mg
  • (3) Lactose 64 mg
  • (4) mikrokristalline Cellulose 70 mg
  • (5) Magnesiumstearat 10 mg
  • eine Kapsel 152,25-171 mg
  • (1), (2), (3), (4) und 1/2 von (5) wurden vermischt und dann granül iert. Zu den Körnchen wurde der Rest von (5) zugegeben und das ganze in eine Gelatinekapsel gefüllt.
    • 6. Tabletten
  • (1) (±)-1-(Cylohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2- (1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol- 7-carboxylat 2 mg
  • (2) Hydrochlorthiazid 6,25-25 mg
  • (3) Lactose 71,4 mg
  • (4) Maisstärke 20 mg
  • (5) Polyethylenglycol 2,6 mg
  • (6) Hydroxypropylcellulose 4 mg
  • (7) Carmellose Calcium 5, 6 mg
  • (8) Magnesiumstearat 0, 4 mg
  • eine Tablette 112,35-131,1 mg
  • (1) , (2), (3), (4), (5), 2/3 von (6), 2/3 von (7) und 1/2 von (8) wurden vermischt und dann granuliert. Zu den Körnchen wurde der Rest von (6), (7) und (8) zugegeben und die Mischung einem Formpressen unterzogen.

Claims (2)

1. Verwendung einer Kombination von (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon mit Hydrochlorthiazid zur Herstellung eines Arzneimittels, das als prophylaktisches oder therapeutisches Arzneimittel für Bluthochdruck verwendet wird.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck, die (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2- ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]- 1H-benzimidazol-7-carboxylat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Kombination mit Hydrochlorthiazid enthält.
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