DE3843324A1 - Neue verwendung von brenzkatechin-0-methyl-transferase (comt)-inhibitoren und ihre physiologisch annehmbaren salze und ester - Google Patents

Neue verwendung von brenzkatechin-0-methyl-transferase (comt)-inhibitoren und ihre physiologisch annehmbaren salze und ester

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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Brenz­ katechin-O-methyl-transferase-(COMT)-Inhibitoren.
Diese Verbindungen sind bekannt und z. B. in der finnischen Patentanmeldung 8 64 875 und in der EP-Anmeldung 2 37 929 als COMT-Inhibitoren beschrieben worden; es wurde nachgewiesen, daß sie wirksame Arzneimittel, z. B. zur Behandlung des Parkinsonismus, sind.
Es wurde nun in unerwarteter Weise gefunden, daß COMT-Inhibitoren zur Behandlung und Prophylaxe von Ulzera, Läsionen und ähnlichen Zuständen des gastrointestinalen Traktes verwendet werden können.
Die obigen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel I dargestellt werden:
worin R₁ und R₂ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, gebenenfalls substituiertes Acyl oder gegebenenfalls substituiertes Aroyl, Niederalkylsulfonyl oder Alkylcarbamoyl sind oder gemeinsam eine Niederalkyliden- oder Cycloalkylidengruppe bilden, X ein elektronegativer Substituent, wie Halogen, Nitro, Cyano, Niederalkylsulfonyl, Sulfonamido, Trifluormethyl, Aldehyd oder Carboxyl, ist und R₃ Wasserstoff, Halogen, substituiertes Alkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Cyano, gegebenenfalls substituiertes Amino, Trifluormethyl, Niederalkylsulfonyl, Sulfonamido, Aldehyd, Alkylcarbonyl, Aralkylidencarbonyl oder Carboxyl oder eine Gruppe ist, ausgewählt aus:
worin R₄ Wasserstoff, Alkyl, Amino, Cyano, Carboxyl oder Acyl ist und R₅ Wasserstoff, Amino, Cyano, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkenyl, Nitro, Acyl, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, COZ, worin Z ein gegebenenfalls substituierter, heterocyclischer Ring oder eine der folgenden, gegebenenfalls substituierten Gruppen ist: Carboxyamido, Carbamoyl, Aroyl oder Heteroaryl, ist, oder R₄ und R₅ zusammen einen 5- bis 7gliedrigen, substituierten Cycloalkanonring bilden;
-(CO) n (CH₂) m -COR
worin n =0-1 ist, m =0 bis 7 ist und R Alkyl, Hydroxy, Carboxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Alken, ein gegebenenfalls substituierter, heterocyclischer Ring, Alkoxy oder substituiertes Amino ist;
worin R₈ und R₉ unabhängig Wasserstoff oder eine der folgenden, gegebenenfalls substituierten Gruppen: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl oder Aralkyl sind oder gemeinsam eine gegebenenfalls substituierte Piperidylgruppe bilden;
-NH-CO-R₁₀
worin R₁₀ eine substituierte Alkylgruppe ist;
-(A) p (Q) r -R₁₁ oder -(A) p -Q-R₁₂
worin p =0 oder 1 ist, r =0 oder 1 ist, A eine Vinylengruppe, gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiert, ist, R₁₁ -COR₁₃, eine carbocyclische aromatische Gruppe oder eine aromatische oder teilweise ungesättigte heterocyclische Gruppe, über ein Kohlenstoffatom gebunden, ist, R₁₂ Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter, gesättigter oder teilweise ungesättigter, niederer Kohlenwasserstoffrest ist, R₁₃ Hydroxy, Amino, ein gegebenenfalls substituierter, gesättigter oder teilweise ungesättigter, niederer Kohlenwasserstoffrest, gebunden über ein Sauerstoffatom, oder eine Imino- oder Niederalkyliminogruppe oder eine gesättigte, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe, gebunden über ein Stickstoffatom im Ring, Q<CO oder <C=N-(B) s -R₁₄ ist, worin B ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe ist, s =0 oder 1 ist und R₁₄ Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituierter, gesättigter oder teilweise ungesättigter, niederer Kohlenwasserstoffrest ist, der gegebenenfalls über eine Carbonylgruppe gebunden ist.
Der Begriff "Alkylrest" bedeutet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe unverzweigte oder verzweigte Reste mit bis zu 20, vorzugsweise 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der Begriff "Niederalkylrest" bedeutet für sich allein oder als Teil eines anderen Restes verzweigte oder unverzweigte Reste mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele für die Alkyl- und Niederalkylreste sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl- und Stearylgruppe sowie die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren davon.
Die Begriffe "Alkenylrest" und "Alkinylrest" bezeichnen die vorstehend als Alkylreste erläuterten Gruppen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bzw. mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Die Alkenyl- und Alkinylreste können bis zu 12, vorzugsweise 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Der Begriff "Acylrest" bezeichnet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe einen Alkylcarbonyl- oder Alkenylcarbonylrest, wobei die Alkyl- und Alkenylreste wie vorstehend definiert sind.
Der Begriff "Aroylrest" bezeichnet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe einen Arylcarbonylrest, wobei der Arylrest monocyclisch oder bicyclisch mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil ist. Spezielle Beispiele für Arylreste sind die Phenyl- und Naphthylgruppe.
Der Begriff "Niederalkylidenrest" bezeichnet eine 2 bis 8, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Kette. In ähnlicher Weise bezeichnet der Begriff "Cycloalkylidenrest" einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8, insbesondere 5 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff "Alkoxyrest" bezeichnet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe einen an einen Sauerstoff gebundenen Alkylrest gemäß vorstehender Definition.
Der Begriff "Cycloalkylrest" bezeichnet gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 8, insbesondere 5 bis 7 Kohlenwasserstoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Adamantylgruppe.
Der Begriff "Aralkylrest" bezeichnet Alkylreste gemäß vorstehender Definition, die einen Arylsubstituenten tragen. Ein spezielles Beispiel ist die Benzylgruppe.
Der Begriff "Halogenatom" bezeichnet Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome, wobei Chlor- und Bromatome bevorzugt sind.
Die Begriffe "Heteroaroylrest", "Heteroarylrest" und "Heteroaralkylrest" bezeichnen einen an einen Aroyl-, Aryl- oder Aralkylrest gemäß vorstehender Definition gebundenen monocyclischen oder cyclischen Rest mit bis zu 3 S-, N- und/oder O-Atomen. Spezielle Beispiele sind die Morpholinyl-, Piperidyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Pyridyl-, Pyrrolyl-, Chinolyl- und Chinolinylgruppe.
Der Begriff "gegebenenfalls substituiert", der im Zusammenhang mit verschiedenen Resten verwendet wird, bezeichnet Halogensubstituenten, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder Trifluormethylgruppen, Alkoxy-, Aryl-, Alkyl-aryl-, Halogen- aryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Hydroxy-, Alkylamino-, Alkanoylamino-, Arylcarbonylamino-, Nitro-, Cyano-, Thiol- oder Alkylthio-Substituenten. Die "gegebenenfalls substituierten" Reste können 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere einen der genannten Substituenten tragen.
In den obigen Patentanmeldungen sind verschiedene Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel I beschrieben worden. Die Methoden zur Herstellung der Ester, die nach Verabreichung an einen Patienten meist leicht zur aktiven Verbindung hydrolysieren, sind ebenfalls in diesen Veröffentlichungen beschrieben worden.
Salze dieser Verbindungen können jeweils nach bekannten Methoden hergestellt werden. Alle physiologisch annehmbaren Salze sind als aktive Arzneimittel verwendbar, bevorzugt werden jedoch die Salze mit Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor- und Schwefelsäure und mit organischen Säuren, wie Oxal-, Fumar-, Wein-, Malon-, Essig- und Zitronensäure.
Peptische Ulzera sind eine multikausale Erkrankung, deren Pathogenese und Grund noch nicht ganz verstanden werden. Das Zwölffingerdarmgeschwür ist die häufigste Form peptischer Ulzera. So bietet das Cysteamin-induzierte Zwölffingerdarmgeschwür bei Ratten, ein Tiermodell, das bezüglich Morphologie und Funktion dem Zwölffingerdarmgeschwür des Menschen ähnlich ist (Szabo, S. Lab. Invest. 51: 121-147, 1984), eine geeignete Möglichkeit Antiulkus-Arzneimittel zu testen und die Pathophysiologie der Ulzeration zu untersuchen. Neben bekannten Antiulkusmitteln zeigen, wie gefunden wurde, auch Dopamin und Dopaminagonisten in diesem Tiermodell eine Schutzwirkung, während Dopaminantagonisten die Ulzera verschlechtern (Horner, H. C., Szabo, S., Life Sci., 29: 2437-2443, 1981). Nach Cysteamin wurden verringerte Dopaminspiegel in der Magen- und Zwölffingerdarmschleimhaut festgestellt (Szabo, S. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 240: 871-878, 1987). Dopamin beeinflußt bekanntlich auch die Magensekretion, die gastroduodenale Motilität und den intestinalen Blutfluß, die alle bei der Pathogenese der Ulzeration beteiligt sind.
Die vorliegenden Verbindungen sind wirksam bei der Behandlung verschiedener Erkrankungen, bei welchen Läsionen in der Speiseröhre, dem Magen, Dünndarm, Kolon und Rektum lokalisiert sind, oder bei der Prophylaxe von Läsionen im gastrointestinalen Trakt.
Erkrankungen, die mit den Verbindungen zumindest behandelt werden können, sind z. B. Ulzera im Ösophagus, Duodenal- oder Magenulzera, Gastritis, ulzerative Colitis oder Ulzera im Rektum oder geringfügige Läsionen im gastrointestinalen Trakt.
In den bevorzugten Verbindungen ist X Nitro oder Cyano, insbesondere in der 5-Stellung. In diesen Verbindungen ist R₃ insbesondere Nitro, Cyano, Halogen oder eine Gruppe mit mindestens einer Doppelbindung, die mit den Doppelbindungen des aromatischen Ringes, an den R₃ gebunden ist, ein konjugiertes System bildet. Bevorzugte Verbindungen weisen somit eine R₃-Gruppe auf, die mit einer Einfachbindung (der verbindenden Bindung) beginnt und mit einer Doppelbindung in der Haupt- oder Seitenkette weitergeht. Die Doppelbindungen stehen in vielen Fällen zwischen zwei Kohlenstoffatomen oder zwischen einem Kohlenstoff- und Sauerstoffatom. Da das konjugierte System recht lang sein kann, können beide Arten von Doppelbindungen anwesend sein, und auch Ringe mit Doppelbindungen können am konjugierten System beteiligt sein.
Die wirksame Dosis variiert erheblich, je nachdem, ob die Verbindungen zur Prophylaxe oder Behandlung peptischer Ulzera verabreicht werden. Die tägliche Dosis und die Anzahl der Dosen hängt von der Schwere der zu behandelnden Erkrankung ab. Soweit man die wirksame Dosis für einen Menschen derzeit angeben kann, liegt sie zwischen etwa 1 bis 100 mg pro Tag einmal täglich oder unterteilt in mehreren Dosen. Die bevorzugte Dosis liegt zwischen etwa 10 bis 60 mg/Tag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden unter Anwendung der dem Fachmann bekannten Methoden zu Dosierungsformen formuliert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden einem Patienten als solche oder in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Material in Form von Tabletten, Drag´es, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen gegeben, in welchen der Gehalt an aktiver Verbindung in der Formulierung zwischen 1 bis 100 Gew.-% liegt.
Die Wahl geeigneter Hilfsmittel für die Formulierung kann von einem Fachmann vorgenommen werden. Es können geeignete Lösungsmittel, Mittel zur Bildung von Gelen oder Dispersionen, Antioxidationsmittel, Farbstoffe usw. in üblicher Weise verwendet werden.
Die Zusammensetzungen werden enteral oder parenteral verabreicht, wobei der orale Weg der leichteste ist und bevorzugt wird.
Die Zusammensetzungen werden als Arzneimittel formuliert, wobei normale, nicht überzogene Tabletten zufriedenstellend sind, wenn im Magenraum lokalisierte Läsionen behandelt werden. Liegen die Läsionen im Dünndarm oder im Kolon, ist die Verwendung überzogener Tabletten, der sog. Enterotabletten, ratsam um sicherzustellen, daß das Arzneimittel den gewünschten Teil des gastrointestinalen Traktes erreicht. Bei Behandlung von Läsionen im Rektum werden üblicherweise Suppositorien verabreicht. Suppositorien werden auch gegeben, wenn der gewünschte systemische Effekt bei Patienten angestrebt wird, die an Übelkeit und ähnlichen Symptomen leiden.
Beispiel 1
Cysteamin-induzierte Zwölffingerdarmgeschwür bei Ratten ähnelt morphologisch und funktionell dem Zwölffingerdarmgeschwür beim Menschen. Bei diesem Modell haben sich alle bekannten Antiulkusmittel als wirksam erwiesen.
Die Testverbindungen wurden oral eine halbe Stunde vor der s. c. Gabe von 425 mg/kg Cysteamin verabreicht. Die Ratten wurden 24 h nach der Cysteamingabe getötet, und der Ulkusindex für das Duodenum wurde berechnet. Dieser Index ist die Summe aus (1) des prozentualen Auftretens (dividiert durch 10) von Tieren mit Ulzera, 2) der durchschnittlichen Schwere der Ulzera pro Ratte für jede Gruppe, 3) der durchschnittlichen Anzahl von Duodenalulzera pro Ratte für jede Gruppe. Die Schwere der Ulzera wurde an einer Skala von 0 bis 3 bewertet; dabei ist 0= normales Duodenum, 1= Erosion (auf die Mucosa begrenzte Läsion), 2= tiefer Ulkus mit Beteiligung der muskulären Propria, 3= penetrierter oder perforierter Ulkus.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
Präventivwirkung der Brenzkatechinderivate auf Cysteamin-induziertem Duodenalulkus nach Einzeldosis
Beispiel 2
In diesem Beispiel wurden die Verbindungen zweimal verabreicht; die erste Dosis wurde wie in Beispiel 1 gegeben, die andere wurde wiederum 5 h nach der Cysteamingabe verabreicht. Die Ratten wurden 24 h nach der Cysteamingabe getötet, und der Ulkusindex für das Duodenum wurde wie in Beispiel 1 berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Präventivwirkung von OR-462 b. i. d. auf Cysteamin-induzierten Duodenalulkus
Die Verbindungen OR-462 und OR-486 reduzierten sowohl die Zahl als auch die Schwere von Cysteamin-induzierten Duodenalulzera signifikant. Bei täglich zweimaliger Verabreichung war die Wirkung von OR-462 sogar noch deutlicher. Die Ergebnisse geben einen Hinweis auf die Wirkung dieser Verbindungen auch auf Duodenalulzera beim Menschen.
Beispiel 3 Ethanol-induzierte, gastrische Läsionen bei Ratten
Die orale Verabreichung von abs. Ethanol an Ratten führt zu schweren gastrischen Schäden in Form von stark hämorrhagischen und nekrotischen Läsionen.
Ratten wurden oral mit den Testverbindungen behandelt. Eine halbe Stunde später erhielten die Ratten oral 1 ml abs. Ethanol. Die Tiere wurden 1 h nach der Ethanolgabe getötet, und die Gesamtfläche der Läsionen in jedem Magen wurde untersucht.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3
Wirkung von Brenzkatechinderivaten auf die Fläche von Ethanol-induzierten gastrischen Schäden bei Ratten
Beide Verbindungen, OR-462 und OR-486, verringerten die Fläche der Ethanol-induzierten, gastrischen Läsionen signifikant. Diese Feststellung impliziert eine zytoprotektive Wirkung dieser Verbindungen.
Tabelle 4
Wirkung einiger Testverbindungen auf die Fläche des Ethanol-induzierten gastrischen Schadens bei Ratten. Die durchschnittliche Fläche der Läsionen bei den Vergleichsratten lag bei 79,8±8 mm², das Maß des Schadens im Duodenum betrug 4±1 cm (n=39)
Die Verbindungen waren:
A = 3-(3-Hydroxy-4-methoxy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentandion
B = 3-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentandion
C = 3-(3-Chlor-5-ethoxy-4-hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion
D = 2-(3-Chlor-2,4-dihydroxybenzyliden)-2,4-pentandion
Beispiel 4
Gemäß der folgenden Formulierung wurde eine orale Zusammensetzung in Form einer Tablette hergestellt:
Die Arbeitsweise war das sog. Glatt-Verfahren, bei dem der aktive Bestandteil zuerst mit den Hilfsbestandteilen granuliert wurde, worauf das Granulat zu Tabletten gepreßt wurde.

Claims (7)

1. Die Verwendung eines COMT-Inhibitors oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Esters desselben zur Behandlung oder Prophylaxe von Ulzera, Läsionen oder ähnlichen Zuständen im gastrointestinalen Trakt.
2. Die Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der COMT-Inhibitor die Formel hat, worin R₁ und R₂ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Acyl oder gegebenenfalls substituiertes Aroyl, Niederalkylsulfonyl oder Alkylcarbamoyl sind oder gemeinsam eine Niederalkyliden- oder Cycloalkylidengruppe bilden, X ein elektronegativer Substituent, insbesondere Halogen, Nitro, Cyano, Niederalkylsulfonyl, Sulfonamido, Trifluormethyl, Aldehyd oder Carboxyl ist; und R₃ Wasserstoff, Halogen, substituiertes Alkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Cyano, gegebenenfalls substituiertes Amino, Trifluormethyl, Niederalkylsulfonyl, Sulfonamid, Aldehyd, Alkylcarbonyl, Aralkylidencarbonyl oder Carboxyl oder eine Gruppe ist, ausgewählt aus: worin R₄ Wasserstoff, Alkyl, Amino, Cyano, Carboxyl oder Acyl ist und R₅ Wasserstoff, Amino, Cyano, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkenyl, Nitro, Acyl, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, COZ, worin Z ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Ring oder eine der folgenden, gegebenenfalls substituierten Gruppen: Carboxyamido, Carbamoyl, Aroyl oder Heteroaryl ist, oder R₄ und R₅ zusammen einen 5- bis 7gliedrigen, substituierten Cycloalkanonring bilden;-(CO) n (CH₂) m -COR,worin n 0 oder 1 ist, m =0 bis 7 ist und R Alkyl, Hydroxy, Carboxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Alken, ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Ring, Alkoxy oder substituiertes Amino ist; worin R₈ und R₉ unabhängig Wasserstoff oder eine der folgenden, gegebenenfalls substituierten Gruppen: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aralkyl sind oder gemeinsam eine gegebenenfalls substituierte Piperidylgruppe bilden;-NH-CO-R₁₀,worin R₁₀ eine substituierte Alkylgruppe ist;-(A) p -(Q) r -R₁₁ oder -(A) p -Q-R₁₂worin p =0 oder 1 ist, r =0 oder 1 ist, A eine Vinylengruppe, gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiert, bedeutet, R₁₁ -C₁₃, eine carbocyclische aromatische Gruppe oder eine aromatische oder teilweise ungesättigte, heterocyclische Gruppe, gebunden über ein Kohlenstoffatom ist, R₁₂ Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter, gesättigter oder teilweise ungesättigter niederer Kohlenwasserstoffrest ist, R₁₃ Hydroxy, Amino, ein gegebenenfalls substituierter, gesättigter oder teilweise ungesättigter niederer Kohlenwasserstoffrest, gebunden über ein Sauerstoffatom, oder eine Imino- oder Niederalkyl-iminogruppe oder eine gesättigte, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe, gebunden über das Stickstoffatom im Ring ist, Q <CO oder <C=N-(B) s -R₁₄ ist, worin B ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe ist, s =0 oder 1 ist und R₁₄ Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituierter, gesättigter oder teilweise ungesättigter, niederer Kohlenwasserstoffrest ist, der gegebenenfalls über eine Carbonylgruppe gebunden ist, oder deren physiologisch annehmbarer Salze oder Ester.
3. Die Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der COMT-Inhibitor der Formel entspricht, worin R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind und R₃ Wasserstoff, Chlor, Nitro, Cyano, ein Rest der Formel oder ein Rest der Formel-(CH₂) m -CORist, worin R₄ Wasserstoff, Cyano, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R₅ Cyano, Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Carboxyl ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 7 ist und R Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Aminorest der Formel ist, worin R₈ und R₉ jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Adamantyl sind.
4. Die Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der Formel I X Nitro oder Cyano ist und R₄ oder R₅ vorzugsweise Cyano sind, oder deren physiologisch annehmbarer Salze oder Ester.
5. Die Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der Formel I R₃ Nitro, Cyano, Halogen oder eine Gruppe mit mindestens einer Doppelbindung, die mit der Doppelbindung des Ringes, an welchen R₃ gebunden ist, ein konjugiertes System bilden, oder deren physiologisch annehmbarer Salze oder Ester.
6. Die Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung sich die Doppelbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen oder zwischen einem Kohlenstoffatom und einem Sauerstoffatom befinden, oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Esters dieser Verbindung.
7. Die Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der COMT-Inhibitor
3,5-Dinitrobrenzkatechin,
3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentandion,
3,4-Dihydroxy-5-nitro-ω,ω-dicyanostyrol,
4-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-3-methylbut-3-en-2-on,
3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- prop-2-en-1-on,
3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on,
N-Methyl-N-propargyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)- pentansäureamid,
4-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-3-methylbut-3-en-2-ol,
N-(1-Adamantyl)-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)pentansäureamid,
N-Isopropyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)pentansäureamid,
4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrozimtsäure,
5-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäure,
2,5-Bis-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzyliden)cyclopentanon,
2-Propionyloxy-6-nitrophenol,
1,2-Diacetoxy-3,5-dinitrobenzol,
3′,4′-Dihydroxy-5′-nitroacetophenon,
3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd,
3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzonitril,
4-Chloro-6-nitrobrenzkatechin,
1,2-Dipropionylloxy-3,5-dinitrobenzol,
2-Pivaloyloxy-4,6-dinitrophenol,
3-(3-Hydroxy-4-methoxy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentandion,
3-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentandion,
3-(3-Chloro-5-ethoxy-4-hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion, und/oder
2-(3-Chloro-4,5-dihydroxybenzyliden)-2,4-pentandion
ist.
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