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Human- oder Tierarzneimittel zur Behandlung von
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Entzündungszuständen bei Menschen oder Säugetieren Die Erfindung betrifft
in einer Hinsicht gewisse Prostaglandin- und Prostacyclinverbindungen für eine begleitende
oder gleichzeitige Anwendung zum Inhibieren oder Vermindern der gastrointestinalen
Nebenwirkungen von nicht-steroiden entzündungshemmenden Arzneimitteln (non-steroidal
anti-inflammatory drugs (NSAIDs)).
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Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische und veterinäre Zusammensetzungen
für die Behandlung von Entzündungszuständen, umfassend eine Kombination einer gastrointestinale
Nebenwirkungen inhibierenden oder reduzierenden Dosis eines
Prostaglandin-
oder Prostacyclinderivates und eine therapeutische Dosis eines NSAID.
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Es ist bekannt, dass bei der therapeutischen Anwendung von NSAID,
wie sie in grossem Umfang in der Medizin vorkommt, beispielsweise zur Behandlung
von rheumatischen und arthritischen Erkrankungen, häufig gastrointestinale Beschwerden
auftauchen, wie Beschwerden des Epigastrums, Ulcusbildung, Magenblutungen und dergleichen,
und dies ist einer der häufigsten Gründe, warum man eine Therapie mit solchen Mitteln
abbricht.
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Es wurde nun gefunden, dass optisch aktive oder racemische Prostaglandin-
oder Prostacyclinderivate der allgemeinen Formel (I)
worin bedeuten: (a) Y, X und jeweils den C3-12-substituierten
monocyclischen oder C6-12-substituierten bicyclischen Rest und die α- und
#-Ketten dieser Verbindungen, offenbart in den folgenden Patentschriften: GB-PSen
1 425 961, 1 420 338, 1 514 542, 1 483 880, 1 498 105, 1 531 567, 1 493 557, 1 583
263, 1 599 280, GB-B 2 009 145, 2 086 373, 2 085 872, 2 013 661, 2 025 972, BE-PS
843 420; sowie deren pharmazeutisch oder veterinär annehmbaren Salze, oder (b) ,
X und W die Bedeutung haben, dass die allgemeine Formel (I) die nachfolgenden Verbindungen
umfasst: PGE1; PGE1, α-Cyclodextrinclathrat; PGE2, ß-Cyclodextrinclathrat;
(17S)-17, 20-Dimethyl-trans-#²-PGE1; 16,16-Dimethyl-transt2-PGE1-methylester; 15(R)-15-Methyl-PGE2;
(+)(16 RS)-15-Deoxy-16-hydroxy-16-methyl-PGE1- methylester; 11-Deoxy-11α,
16,16-trimethyl-PGE2; (+)-11α,16α,ß-Dihydroxy-1,9-dioxo-1-(hydroxymethyl)-16-methyl-13-trans-prosten;
(+)-4,5-Didehydro-16-phenoxy-#-tetranor-PGE2- methylester; 16,16-Dimethyl-PGE2;
4,5,6-Trinor-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-PGE1; 11-Deoxy-156 -methyl-PGE1; 1 9ß-Hydroxy-PGE1;
6ß-PGI; 16-Phenoxy-3-tetranor-6ß-PGI1; 16-m-CF3-Phenoxy-#-tetranor-6ß-PGI1 und 16-Methyl-20-
methoxy-PGE2,
sowie im geeigneten Falle die pharmazeutisch oder veterinär annehmbaren Salze davon,
in der Lage sind, gastrointestinale Nebenwirkungen, die durch Verabreichung von
NSAIDs an Säuger, einschliesslich Menschen, verursacht werden, zu inhibieren oder
zu reduzieren.
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Es wurde insbesondere festgestellt, dass Verbindungen der Formel (I),
insbesondere 11-Deoxy-13,14-didehydro-16(S)-methyl-PGE2-methylester (interner Code:
FCE 20700); 16(S)-Fluor-13,14-didehydro-17-cyclohexyl-PGE2-methylester (interner
Code: FCE 21271); und (+)-5-(Z,E)-13,14-Didehydro-20-methylcarbo-PGI2, wobei die
letztere Verbindung als einzelnes geometrisches Isomer in der optisch aktiven Form
und/oder als Racemat vorliegen kann, bei oraler, parenteraler oder rektaler Verabreichung
an Menschen oder Tiere gegen gastrointestinale Nebenwirkungen, z.B. Magenreizungen,
epigastrische Erkrankungen oder Magenblutungen und -geschwüre aktiv sind, wobei
die vorerwähnten Nebenwirkungen, hervorgerufen sein können durch die nachfolgenden
Arzneimittel: Acetylsalicylsäure (ASA), Feprazon, Fenbufen, Zomepirac, Mefenac,
Phenylbutazon, Naproxen, Ibufenac, Sulindac, Tolmetin, Ibuprofen, Indomethacin,
Piroxicam, Indoprofen, (+)-Indoprofen und Ketoprofen und deren pharmazeutisch oder
veterinär a-nehmbaren Salze. Dabei bedeutet hier der Ausdruck t'Indoprofen" racemisches
Indoprofen und "(+)-Indoprofen" bedeutet das (S) (+)-Enantiomer davon und der
Ausdruck
"NSAID" bedeutet sowohl nicht-steroide entzündungshemmende Arzneimittel als auch
gegebenenfalls pharmazeutisch oder veterinär annehmbare Salze davon.
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Zu diesem Zweck können die Verbindungen der Formel (I) begleitend
oder zusammen mit den NSAIDs verabreicht werden. Der hier verwendete Ausdruck "begleitend"
bedeutet, dass die Verbindung der Formel (I) unmittelbar oder kurz vor oder nach
der Verabreichung der NSAIDs verabreicht wird. Es wurde auch festgestellt, dass
die begleitende oder gleichzeitige Verabreichung der Verbindungen der Formel (I)
und von NSAIDs die Verwendung von höheren Dosen und damit wirksameren Dosen der
letzteren ermöglich, ohne dass dadurch deren unerwünschte gastrointestinale Nebenwirkungen
verstärkt werden.
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Eine solche begleitende oder gleichzeitige Verabreichung ist insbesondere
brauchbar bei Therapien, bei denen hohe Dosen und/oder langanhaltende Behandlungen
mit NSAIDs erforderlich sind, z.B. bei der Behandlung von Patienten, die unter rheumatischen
Erkrankungen leiden. Diese wichtigen und nicht vorhersehbaren Eigenschaften der
Verbindungen der Formel (I) ermöglichen eine Inhibierung oder Verminderung der gastrointestinalen
Nebenwirkungen, wie sie durch die NSAIDs verursacht werden und zwar mit Dosen, die
niedriger sind als solche die erforderlich sind, um die basale Magensäuresekretion
zu inhibieren, ohne dass dadurch unerwünschte Nebenwirkungen, wie Diarrhoe, verursacht
werden und ohne
der entzündungshemmenden Aktivität der NSAIDs entgegenzuwirken.
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Die Verbindungen der Formel (I), entsprechend der Definition unter
(b) sind bekannte Verbindungen, d.h. sie werden in Chemical and Engineering News,
16. August 1982, beschrieben.
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Beispiele von Salzen der Verbindungen der Formel (I) mit pharmazeutisch
oder veterinär annehmbaren Basen sind entweder solche von anorganischen Basen, wie
Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumhydroxide, oder von organischen Basen,
z.B. Aminen, wie Trialkylaminen. Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel (I)
sind, wenn basische Gruppen vorliegen, auch die Säureadditionssalze,wie solche von
anorganischen Säuren, beispielsweise von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Schwefelsäure und Salpetersäure, oder von organischen Säuren, wie Essig-, Propion-,
Apfel-, Malein-, Fumar-, Zimt- und Mandelsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren,
z.B. Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Cyclohexylsulfonsäure.
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Wie schon festgestellt, umfasst die vorliegende Erfindung unter einem
anderen Aspekt pharmazeutische oder veterinäre Zusammensetzungen zur Behandlung
von Entzündungszuständen, wobei die Zusammensetzungen aus einer Kombination einer
gastrointestinale Nebenwirkungen inhibierenden oder reduzierenden Dosis eines Prostaglandin-
oder Prostacyclinderivates
und einer therapeutisch wirksamen Dosis
eines NSAIDs oder eines pharmazeutisch oder veterinär annehmbaren Salzes davon besteht.
Das Prostaglandin- oder Prostacyclinderivat der vorerwähnten pharmazeutischen oder
veterinären Zusammensetzungen hat die allgemeine Formel (I) oder eine der nachfolgenden
allgemeinen Formeln (II)
worin bedeuten:
worin R' und R" jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C 1-6 Alkyl, Aryl oder
Heterocyclyl bedeuten oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches
sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden; oder -Y-(CH2)m-Z, worin Y
-0- oder -NH-, m eine ganze Zahl bis zu 4 und Z entweder eine Gruppe
worin R' und R" die vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Gruppe -OR"'
bedeutet, worin R"' C 1-6 -Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
1
Wasserstoff oder Hydroxy; einer der Reste R12 und R'3 Hydroxy und der andere Wasserstoff;
jeder der Reste R'4 und R'5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder
Fluor; p 0, 1,2 oder 3; 6 (a') C1-4-Alkyl; (b') einen C3 7-Cycloalkylring, unsubstituiert
oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen,
Trihalogen-C1-6-alkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Phenyl und Phenoxy; (c') einen Phenylring,
unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt
aus der Gruppe (a") C1-6-Alkyl; (b") C1-6-Alkoxy; (c") Trihalogen-C1-6-Alkyl; (d")
Halogen;
worin jeder Rest Rg und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Phenyl, Benzoyl,
C1-6-Alkyl oder C1 -aliphatisches Acyl bedeutet,
(f") Phenyl, unsubstituiert
oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus C1 6-Alkoxy
und Halogen, und (g") Phenoxy, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder
mehrere Substituenten, ausgewählt aus und Halogen; und (d') einen heterocyclischen
Ring unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt
aus Halogen, Trihalogen-C1 6-alkyl, C14-Alkyl, C14-Alkoxy, Phenyl und Phenoxy; mit
dem Proviso, dass wenn Ra eine Gruppe
bedeutet, worin R' und R" die vorher angegebenen Bedeutungen haben, R'6 nur C1 4-Alkyl
bedeutet; sowie pharmazeutisch oder veterinär annehmbare Salze davon.
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Der Ausdruck C1-6-aliphatisches Acyl bezieht sich auf Gr-ppen, die
sich von einer Carbonsäure ableiten, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl
und Isovaleryl. Wenn R"' und/oder einer der beiden R' und R" Heterocyclyl sind,
dann ist der heterocyclische Ring vorzugsweise ausgewählt aus Pyrrolyl, Imidazolyl,
Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolinyl,
Piperidyl,
Piperazinyl und Morpholinyl. Eine Arylgruppe ist vorzugsweise Phenyl.
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Wenn R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden
sind, einen heterocyclischen Rest bilden, dann wird dieser Rest vorzugsweise ausgewählt
aus Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidino, Piperazinyl, Morpholino
und Pyrazolidinyl. R', R" und R"' können als individuelle heterocyclische Gruppen
auch Piperidino oder Morpholino bedeuten.
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Bedeutet R' einen Cycloalkylring, dann ist dieser Rest vorzugsweise
eine C3 7-Monocycloalkylring und noch bevorzugter Cyclobenzyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
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Bedeutet R'6 einen C3 7-Cycloalkylring, der unsubstituiert ist oder
entsprechend oben unter (b') substituiert ist, dann ist es vorzugsweise Cyclopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
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Wenn R'6 einen Phenylring bedeutet, der unsubstituiert ist oder entsprechend
(c') substituiert ist, dann ist der Ring vorzugsweise mit einem oder mehreren Substituenten
aus der Gruppe Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Jod und
worin Rg und R10 die vorher angegebenen Bedeutungen haben, substituiert.
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Ist R'6 ein heterocyclischer Ring, unsubstituiert
oder
substituiert wie unter (d') angegeben, so kann es entweder ein heteromonocyclischer
Ring oder ein heterobicyclischer Ring sein, wobei er wenigstens ein Heteroatom,
ausgewählt ausN, S und 0, enthält.
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Beispiele für bevorzugte heteromonocyclische Reste sind Tetrahydrofuryl,
Tetrahydropyranyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl,
Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Beispiel für bevorzugte heterobicyclische Reste sind 2-Oxabicyclo/3.
3.07-octyl, 2-Oxabicyclo/3.4.07nonyl, 2-Thiabicyclo-/3.3.07Octyl, 2-Thiabicyclo/3.4.07nonyl
und deren ungesättigte Analoge.
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Die Verbindungen der Formel (II) haben die gleichen günstigen Eigenschaften
wie die Verbindungen der Formel (I). In der Praxis sind somit auch die Verbindungen
der Formel (II) geeignet, die durch NSAIDs verursachten gastrointestinalen Nebenwirkungen
zu inhibieren oder zu vermindern und zwar bei Dosen die niedriger sind als die,
die erforderlich sind, um die basale Magensekretion zu inhibieren, ohne dass dadurch
Diarrhoe verursacht wird und ohne dass sie der entzündungshemmenden Aktivität der
NSAIDs antagonistisch entgegenstehen.
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Die Verbindungen der Formel (II) sind auch bekannte Verbindungen und
werden in der GB-A 2 111 986 beschrieben.
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Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel (II) oder der NSAIDs,
wenn dort basische Gruppen vorliegen,
sind Säureadditionssalze
mit anorganischen Säuren, z.B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Schwefelsäure und Salpetersäure, oder mit organischen Säuren, z.B. mit Essigsäure,
Propionsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zimtsäure und Mandelsäure, oder
mit organischen Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Cyclohexylsulfonsäure.
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Beispiele für Salze der NSAIDs mit pharmazeutisch oder veterinär annehmbaren
Basen, sofern Säuregruppen vorliegen, sind solche, die sich entweder von anorganischen
Basen, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-und Aluminiumhydroxiden ableiten, oder mit
organischen Basen, z.B. Amine, wie Trialkylamine.
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Bevorzugte Verbindungen der Formel (I), die begleitend oder gleichzeitig
mit NSAIDs verabreicht werden oder die zusammen mit einer therapeutisch annehmbaren
Dosis von NSAID in einer pharmazeutischen oder veterinären Zusammensetzung zur Behandlung
von Entzündungszuständen verabreicht werden, sind die Verbindungen der Formel (Ia)
worin bedeuten: (a) R Carboxy oder -COOC1-12-Alkyl; Ri Was$erstof
f oder Hydroxy; A -C=C-; einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff und der andere Hydroxy;
R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder C1 4-Alkyl, wobei, wenn
einer der Reste C1 4-Alkyl bedeutet der andere Wasserstoff oder Fluor ist, oder
wenn einer der Reste Fluor bedeutet der andere C1 4-Alkyl ist; E die Gruppe -(CH2)n-,
, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, oder (CH2)n1-O-(CH2)n2-, worin n1
und n2 unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 bedeuten; R6 Methyl, Cycloalkyl, enthaltend
3 bis 7 Ringkohlenstoffatome und gewünschtenfalls einen oder mehrere Ringsauerstoff-oder
Schwefelatome, Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C1 4-Alkoxy, Phenyl und Trihalogenmethyl;
(b)
R -CH2OH, Carboxy oder -COOC1-4 Alkyl; R1 Wasserstoff oder Hydroxy; A -CH=CH-(trans);
einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff und der andere Hydroxy oder C1-4-Alkoxy; R4
und R5 beide Methyl; E -O-(CH2)q-, worin q 0 oder eine ganze Zahl bis 5 bedeutet;
R6 1-6-Alkyl, C3~7-Cycloalkyl oder Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch
Halogen, C1 4-Alkoxy oder Trihalogenmethyl; oder (c) R Carboxy oder -COOC 1-6 -Alkyl;
R1 Wasserstoff oder C1-6 Alkyl; A -CH=CH-; einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff
und der andere Hydroxy oder Acetyloxy; einer der Reste R4 und R5 Wasserstoff oder
C 1-6 Alkyl und der andere Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Fluor;
-(CH2)3-;
R -CH 6 oder die Verbindungan der Formel (Ib)
worin bedeuten: Rd Wasserstoff oder C 1-12 -Alkyl; das Symbol
eine Einfach- oder Doppelbindung, worin dann, wenn das Symbol
eine Doppelbindung bedeutet, R"3 ein Wasserstoffatom und R"1 und R"2 zusammen eine
Oxogruppe bilden, während dann, wenn das Symbol
eine Einfachbindung bedeutet, R"3 Hydroxy und einer der Reste R"1 und R"2 Wasserstoff
bedeutet und der andere Rest Hydroxy oder Acyloxy ist, oder R"1 und R"2 zusammen
eine Oxogruppe bilden; A trans-CH=CH- oder -C-C-;
einer der Reste
R"4 und R"5 Hydroxy und der andere Wasserstoff; R" Wasserstoff, Methyl oder Fluor;
6 g 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6; R7, wenn A trans-CH=CH- bedeutet, eine Cycloalkylgruppe,
enthaltend 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome, oder, wenn A -CC- bedeutet, R7 Methyl,
Cycloalkyl, enthaltend 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome, und Phenyl, unsubstituiert
oder gewünschtenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt
aus Halogen, C1 6-Alkoxy und Trihalogenmethyl, ist; oder die Verbindungen der Formel
(Ic)
worin bedeuten: R8 Wasserstoff, C1-6 Alkyl oder Fluor; R'8 Wasserstoff oder C1 6-Alkyl;
v
0 oder eine ganze Zahl bis zu 4; und R11 Wasserstoff oder C1 4-Alkyl; oder ein pharmazeutisch
oder veterinär annehmbares Salz davon.
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Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I), die begleitend oder
gleichzeitig mit NSAIDs verabreicht werden oder die zusammen mit einer therapeutisch
wirksamen Dosis von NSAIDs in einer pharmazeutischen oder veterinären Zusammensetzung
zur Behandlung von Entzündungszuständen verabreicht werden, sind die folgenden:
11-Deoxy-13,14-didehydro-16(R)-methyl-PGE2; 11-Deoxy-13,14-didehydro-16(S)-methyl-PGE2;
11-Deoxy-13,14-didehydro-16(R)-methyl-PGE2-methylester; 11-Deoxy-13,14-didehydro-16(S)-methyl-PGE2-methylester;
16(S)-Fluor - 13, 14-didehydro-1 7-cyclohexyl-PGE2; (+)-5-(Z,E) -13,14-Didehydro-20-methyl-carbo-PGI2;
(+)-5-(Z)-13,14-Didehydro-20-methyl-carbo-PGI2; (+) -5(E) -13,1 4-Didehydro-20-methyl-carbo-PGI2;
13,14-Didehydro-16(R)-methyl-PGE2; 13,14-Didehydro-16(S)-methyl-PGE2; 13, 14-Didehydro-16
(R) -methyl-PGE2-methylester; 13,14-Didehydro-16(S)-methyl-PGE2-methylester; oder
gegebenenfalls ein pharmazeutisch oder veterinär annehmbares Salz davon.
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Bevorzugte Verbindungen der Formel (II), die zusammen mit einer therapeutisch
wirksamen Dosis von NSAID in einer pharmazeutischen oder veterinären Zusammensetzung
zur Behandlung von Entzündungszuständen verwendet werden, sind die Verbindungen
der Formel (IIa)
worin bedeuten: Ra -Y-(CH2)m-Z, worin Y, m und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
haben; einer der Reste R'2 und R'3 Hydroxy und der andere Wasserstoff; einer der
Reste R' 4 und R'5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Fluor; p
0, 1, 2 oder 3; 6 (a') C14-Alkyl;
(b') einen C3-7-Cycloalkylring,
unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt
aus Halogen, Trihalogen-C1-6-alkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Phenyl und Phenoxy;
(c') einen Phenylring, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a") C1-6-Alkyl; (b") C1-6-Alkoxy;
(c") Trihalogen-C1-6-alkyl; (d") Halogen;
worin jeder der Reste Rg und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Phenyl, Benzoyl,
C1 -6 Alkyl oder C1-6-aliphatisches Acyl bedeutet; (f1') Phenyl, unsubstituiert
oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus C 1-6 -Alkoxy
und Halogen; (g") Phenoxy, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt aus C1~6-Alkoxy und Halogen; und
(d')
einen heterocyclischen Ring, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trihalogen-C1 6-alkyl, C14-Alkyl, C14-Alkoxy,
Phenyl und Phenoxy; sowie pharmazeutisch oder veterinär annehmbare Salze der Formeln
(Ia), (Ib), (Ic) und (IIa).
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Bevorzugte pharmazeutische oder vetrinäre Zusammensetzungen gemäss
der Erfindung zur Behandlung von Entzündungszuständen sind solche, die zusarnmen
mit einer Prostaglandin- oder Prostacyclinverbindung der Formel (I), ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus: 11-Deoxy-13,14-didehydro-16(R)-methyl-PGE2; 11-Deoxy-13,14-didehydro-16(S)-methyl-PGE2;
11-Deoxy-13,14-didehydro-16(S)-methyl-PGE2-methylester; 11-Deoxy-13,14-didehydro-16(R)-methyl-PGE2-methylester;
16(S)-Fluor-13,14-didehydro-17-cyclohexyl-PGE2-methylester; (+)-5-(Z,E)-13,14-Didehydro-20-methyl-carbo-PGI2;
13,1 4-Didehydro-1 6 (R) -methyl-PGE2; 13,14-Didehydro-16(S)-methyl-PGE2; 13,14-Didehydro-16(S)-methyl-PGE2-methylester;
13,14-Didehydro-16(R)-methyl-PGE2-methylester;
oder ein pharmazeutisch
oder veterinär annehmbares Salz davon; eine therapeutisch wirksame Dosis eines NSAIDs,
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Acetylsalicylsäure, Fenbufen, Zomepirac,
Mefenac, Phenylbutazon, Ibufenac, Sulindac, Tolmetin, Ibuprofen, Indomethacin, Piroxican,
Indoprofen, (+)-Indoprofen, Ketoprofen, Feprazon und Naproxen oder ein pharmazeutisch
oder veterinär annehmbares Salz davon enthalten.
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Noch bevorzugtere pharmazeutische oder veterinäre Zusammensetzungen
gemäss der Erfindung zur Behandlung von Entzündungszuständen sind solche, die zusammen
mit einer Prostaglandin- oder Prostacyclinverbindung der Formel (I), ausgewählt
aus: 11-Deoxy-13,1 4-didehydro-1 6(S) -methyl-PGE2-methylester; 16(S) -Fluor-1 3,1
4-didehydro-1 7-cyclohexyl-PGE2 methylester; und (+)-5-(Z,E)-13,14-Didehydro-20-methyl-carbo-PGI2
oder einem veterinär oder pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, ein NSAID, ausgewählt
aus: Indomethacin, Acetylsalicylsäure, Piroxicam, Indoprofen und (+)-Indoprofen
oder ein pharmazeutisch oder veterinär annehmbares Salz davon enthalten.
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Werden die Prostaglandinderivate der Formel (I) angewendet, so werden
sie allein oder in Kombination mit einem NSAID mit oder ohne einen pharmazeutischen
Träger oder ein Verdünnungsmittel verabreicht. Gemäss einer allgemeinen Ausführungsform
der Erfindung ist die Verabreichungsroute der
aktiven Mittel nicht
kritisch. Das Prostaglandinderivat kann oral, parenteral oder rektal und zwar gleichzeitig
oder begleitend mit den NSAIDs verabreicht werden.
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Analog kann eine pharmazeutische oder veterinäre Zusammensetzung aus
einer Verbindung der Formeln (I) oder (II) oder einem pharmazeutisch oder veterinär
annehmbaren Salz davon und eine therapeutische Dosis eines NSAIDs oder eines pharmazeutisch
oder veterinär annehmbaren Salzes davon mit oder ohne einen pharmazeutischen Träger
und/oder ein Verdünnungsmittel hergestellt sein. Auch in diesem Falle ist die Verabreichungsroute
nicht kritisch und die Zusammensetzung kann auf dem üblichen Wege, z.B. oral, parenteral
oder rektal verabreicht werden.
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Die pharmazeutischen oder veterinären Zusammensetzungen, die als aktive
Verbindung entweder eine Prostaglandinverbindung aus nur der Formel (I) oder eine
Verbindung der Formeln (I) oder (II) zusammen mit einem NSAID oder ein pharmazeutisch
oder veterinär annehmbares Salz davon enthalten, werden im allgemeinen nach üblichen
Methoden hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht. Feste
orale Formen können beispielsweise mit den aktiven Verbindungen Verdünnungsmittel,
wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke, Schmiermittel,
wie Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure
und Magnesium- oder Calciumstearat,
fraktioniertes Kokosnussöl und/oder Polyethylenglykole enthalten, sowie auch Bindemittel,
z.B. Stärke, Gummiarabikum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon,
sowie Zerfallsmittel, wie Stärke, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkegiycolat oder
vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Kohlensäure entwickelnde Mischungen, Farbstoffe,
Süssungsmittel, Befeuchtungsmittel, beispielsweise Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate
usw., d.h. ganz allgemein.solche nicht-giftigen pharmazeutisch inaktiven Substanzen,
die in pharmazeutischen Formulierungen enthalten sind, enthalten.
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Solche pharmazeutische Zubereitungen werden in üblicher Weise hergestellt,
z.B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Beschichten mit Zucker oder überziehen
mit Filmen. Flüssige Dispersionen für orale Verabreichungen können in Form von Sirupen,
Emulsionen oder Suspensionen vorliegen.
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Die Sirupe können als Träger beispielsweise Saccharose oder Saccharose
zusammen mit Glycerin und/ oder Mannit und/oder Sorbit enthalten. Insbesondere kann
ein an einen Diabetiker verabreichter Sirup als Träger nur solche Verbindungen enthalten,
die nicht zu Glucose metabolisieren oder die nur in einer sehr geringen Menge zu
Glucose metabolisieren, wie Sorbit.
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Die Suspensionen und die Emulsionen können Träger,
z.B.
Naturharze, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose
oder Polyvinylalkohol, enthalten.
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Suspensionen oder Lösungen für intramuskulare Injektionen können zusammen
mit der oder den aktiven Verbindung(en) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger,
z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, z.B. Propylenglykol, und gewünschtenfalls
eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid enthalten.
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Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger
beispielsweise steriles Wasser enthalten, wobei sie vorzugsweise in Form einer sterilen
wässrigen, isotonen Kochsalzlösung angewendet werden.
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Suppositorien können zusammen mit der oder den aktiven Verbindung(en)
einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglykol
oder Polyoxyethylensorbitfettsäureester oder Lecithin. Der Anteil des Prostaglandin-oder
Prostacyclinderivates und der NSAIDs, falls vorhanden, wird durch deren Löslichkeiten,
die Verabreichungsroute und durch die übliche biologische Praxis bestimmt.
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Typische therapeutische Dosen der vorerwähnten Prostaglandin- oder
Prostacyclinderivate betragen beispielsweise bei Verabreichung an einen Erwachsenen
etwa
4 bis etwa 1.000 ßg/Tag. Insbesondere liegen die therapeutischen Dosen der vorerwähnten
Substanz, die mit FCE 20700 codiert ist, bei der Verabreichung an Erwachsene im
allgemeinen im Bereich von 4 bis etwa 500 Fg/Tag.
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Typische therapeutische Zusammensetzungen für Erwachsene, die sowohl
die Prostaglandinsubstanz als auch NSAID enthalten, enthalten Mischungen dieser
Substanzen, z.B. der Verbindung FCE 20700 mit Indomethacin in einem Gewichtsverhältbis
von 1:15 bis 1:6.000, oder mit Indoprofen in einem Gewichtsverhältnis von 1:40 bis
1:20.000 oder mit (+)-Indoprofen in einem Gewichtsverhältnis von 1:20 bis 1:10.000
oder mit Acetylsalicylsäure (ASA) in einem Gewichtsverhältnis von 1:15 bis 1:7.000.
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Bevorzugte therapeutische Zusammensetzungen sind solche, welche als
Prostaglandinderivate die Verbindung FC 20700 und als NSAID eine Verbindung ausgewählt
aus Acetylsalicylsäure, Fenbufen, Zomepirac, Mefenac, Phenylbutazon, Feprazon, Ibufenac,
Sulindac, Tolmetin, Ibuprofen, Naproxen, Indomethacin, Piroxicam, Indoprofen, (+)-Indoprofen
und Ketoprofen oder ein pharmazeutisch oder veterinär annehmbares Salz davon enthalten.
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Eine noch bevorzugtere therapeutische Zusammensetzung, z.B. für Erwachsene,
ist eine solche, welche die Verbindung FCE 20700 in einer Dosis im Bereich von 4
bis 500 tjg und eine therapeutisch
wirksame Menge an Indoprofen
im Bereich von 200 bis etwa 800 mg oder eine therapeutische Dosis von (+)-Indoprofen
im Bereich von etwa 100 bis etwa 400 mg enthält.
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Die nachfolgenden Beispiele beschrieben die Erfindung.
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Beispiel 1 Männliche Ratten mit einem Gewicht von 140 + 10 g, die
16 Stunden gefastet hatten aber beliebig Wasser bekamen, erhielten ASA (100 mg/kg
oral), subspendiert in 0,5 % Methocel, in einem Volumen von 0,5 ml/100 g Körpergewicht.
Die Verbindung FCE 20700 wurde per os in einem Volumen von 0,2 ml/100 g Körpergewicht
15 Minuten vor der ASA-Verabreichung verabreicht. Zur Untersuchung der Magenmucosa
der Ratten wurden diese leicht mit Ethylether anästhesiert und dann 2 Stunden nach
der Verabreichung von ASA durch Ausbluten getötet. Die Mägen wurden schnell entfernt,
mit Kochsalzlösung gefüllt, in eine 0,4 %-ige Formalinlösung für 30 Sekunden gemäss
Hanson und Brodie (J. Appl. Physiol. 15, 291, 1960) eingetaucht, entlang der grösseren
Krümmung geöffnet und auf Läsionen untersucht. Geschwüre im Fundus und Antrum wurden
auf einer willkürlichen Skala von 1 bis 7 gemäss Osterloh (Osterloh von G., Lagler
F., Staemmler M. und Helm F., Arzneim. Forsch. 16, 901, 1966) eingetragen.
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Dabei bedeuten: 0 keine Läsionen; 1 Hyperämie, geringe vaskuläre Verstopfung;
2 massive vasculäre Verstopfung und Petechie; 3 mucoses und submucoses Bluten, eine
leichte oberflächliche Erosion, kleine Geschwüre in einer Zahl von weniger als 3;
4 bis zu 10 kleine Geschwüre (kleiner als 3 mm) oder 4 bis 5 mittlere Geschwüre;
5 bis zu 15 kleinere Geschwüre oder 5 bis 6 grössere Geschwüre (5 mm); 6 bis zu
10 grosse Geschwüre plus mehrere kleine Geschwüre; 7 mehr als 10 grosse Geschwüre
plus viele kleine Geschwüre.
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Die Antiulcus- und antisekretorische Aktivität der Verbindung FCE
20700 wird als ED50 ausgedrückt. Für die Antiulcusaktivität ist dies die Dosis,
die eine ulcerogene Wirkung im Vergleich zur Kontrolle um 50 % reduziert.
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Die antisekretorische Aktivität ist die Dosis, bei welcher die Magensäureakkumulation
nach der Ligatur des Pylorus im Vergleich zu einer Kontrolle um 50 % reduziert wird.
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Die ED50 wurden aus der log Dosis-Effekt-Funkton nach der kleinsten
Quadratmethode mit den folgenden Werten auf der Ordinate berechnet:
(A)
(U1 + U2)/2 für ED50 bei gastrointestinalen Geschwüren, wobei bedeuten: U1 = das
Mittel der durch ein ulcerogenes Mittel bei Kontroll-Ratten verursachten Geschwüre,
U2 = spontane Geschwüre in mit einem Vehikel behandelten Kontroll-Ratten.
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(B) Sc/2 für ED50 bei der Magensekretion, wobei Sc bedeutet: die mittlere
Gesamtacidität des Magensaftes der Kontroll-Ratten. Ersetzt man y in der allgemeinen
Gleichung y = a + bx durch die Werte für A oder B, dann löst die Gleichung für x
(x = log (Dosis)) und berechnet den Antilogarithmus, so erhält man die ED50 für
die Antiulcus- und antisekretorische Aktivität mit einer Vertrauensgrenze für P
von 0,95.
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Die mit FCE 20700 hinsichtlich der Inhibierung der Ulcusbildung, die
durch ASA induziert wurde, erzielten Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle
gezeigt.
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Tabelle 1
| Verbindung Dosis Anzahl % Inhibie- ED50 µg/kg per |
| µg/kg der rung der os und Vertrauens- |
| per os Tiere Geschwüre grenze für p=0,95 |
| Kontrolle --- 18 --- |
| FCE 20700 800 18 100 |
| 200 18 59 62 |
| 50 18 35 |
| 12,5 18 10 |
Ähnliche Ergebnisse erzielt man bei Verabreichung von ulcerogenen
Dosen von Ketoprofen, Mefenac, Piroxicam, Phenylbutazon, Feprazon, Naproxen, Tolmetin,
Ibufenac, Fenbufen, Zomepirac, Sulindac, Ibuprofen oder Indomethacin anstelle von
ASA und geeigneten ulcusinhibierenden Dosen von 11-Deoxy-13,14-didehydro-16(R)-methyl-PGE2,
11-Deoxy-13,14-didehydro-16 (R) -methyl-PGE2, 1 1-Deoxy-1 3, 14-didehydro-1 6(R)
-methyl-PGE2-methylester, 16(S)-Fluor-13,14-didehydro-17-cyclohexyl-PGE2 oder (+)-5-(Z,E)
-13, 14-Didehydro-20-methyl-carbo-PGI2 anstelle von Verbindung FCE 20700.
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Beispiel 2 Man arbeitet in gleicher Weise wie in Beispiel 1, verwendet
jedoch die Verbindung FCE 21721 anstelle der Verbindung FC 20700 und ASA als ulcerogenes
Mittel, wobei man folgende Ergebnisse erzielt.
Tabelle 2
| Verbindung Dosis Anzahl % Inhibie- ED50 µg/kg per |
| µg/kg der rung der os und Vertrauens- |
| per os Tiere Geschwüre grenze für p=0,95 |
| Kontrolle --- 21 --- |
| FCE 21721 16 21 69 |
| 4 21 17 9,3 |
| 1 21 0 |
Ähnliche Ergebnisse erzielt man, wenn man ulcerogene Dosen von
Ketoprofen, Mefenac, Piroxicam, Phenylbutazon, Ibufenac, Fenbufen, Zomepirac, Sulindac,
Ibuprofen, Feprazon, Naproxen, Tolmetin oder Indomethacin anstelle von ASA verabreicht.
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Beispiel 3 Indoprofen per se schädigt die Rattenmagenmucosa bis zu
einer Menge von 40 mg/kg nach oraler Verabreichung nur sehr geringfügig: Tatsächlich
beträgt die Bewertung bei dieser Dosis nur 2,6 gegenüber einer Bewertung von 1,2
bei Kontrolltieren.
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Magengeschwüre sind bei Ratten nur dann evident, wenn Indoprofen zusammen
mit Zwangsmassnahmen und Kälte (Eintauchen in Wasser von 250C während 40 Minuten)
vorkommen: In diesem Fall ist die Bewertung der Magengeschwüre 4,10 bei 40 mg/kg
per os.
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Unter Berücksichtigung der Pharmacokinetik von Indoprofen bei Ratten
gemäss G.C. Goldaniga, E.
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Pianezzola, G. Valzelli in Arzneim. Forschung 24(10), 1603, 1974,
wo, wie bei Indomethacin, eine enterohepatische Zirkulation wahrscheinlich eintritt,
ist das Zielorgan für diese Schäden der Verdauungstrakt. Aus diesem Grund wurden
als Modell für die Inhibierung der Geschwüre Eingeweidegeschwüre gewählt.
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Männliche Ratten mit einem Gewicht von 140 + 10 g, die nicht gefastet
hatten, wurden rein statistisch verwendet und zu fünft in einem Käfig gehalten.
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Indomethacin, Indoprofen oder (+)-Indoprofen, suspendiert in 0,5 %
Methocel, wurde oral in einer Dosis von 12, 25 bzw. 12,5 mg/kg in einem Volumen
von 0,5 ml/100 g Körpergewicht verabreicht und begleitend wurde die Verbindung FCE
20700 in einem Volumen von 0,2 ml/100 g Körpergewicht verabreicht.
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24 Stunden danach wurden die Tiere durch Ausbluten unter einer leichten
Chloroformanästhesie getötet. Eine Median-laparatomy wurde durchgeführt und die
kleinen Eingeweise wurden in 10 cm lange Segmente geschnitten und dann längsweise
geschnitten und ausgebreitet für eine makroskopische Untersuchung auf Geschwüre.
Die Geschwüre wurden mit 1 bis 7 gemäss der folgenden willkürlichen Skala, die im
eigenen Laboratorium entwickelt worden war, bewertet: 0 normal; 1 eine merkliche
Vasodilation mit vergrösserten Peyer's Plaques und bis zu 3 kleinen (schwachen)
Geschwüren; 2 bis zu 10 kleine Geschwüren und bis zu 3 bis 4 mittelgrosse Geschwüren
mit einer Grösse von mehr als 1 mm2; 3 bis zu 20 kleine Geschwüre und bis zu 10
mittelgrosse Geschwüre mit einer Grösse von mehr als 1 mm2;
4 bis
zu 20 mittelgrosse Geschwüre mit einer Grösse von mehr als 1 mm2 plus kleine Geschwüre,
Ulcusflächen längs der mesenterischen Linie; 5 bis zu 10 necrotische und kallöse
Geschwüre und mehr als 20 mittelgrosse Geschwüre plus kleinere Geschwüre oder längere
Flächen von Geschwüren längs der mesenterischen Linie mit necrotischem und/oder
kallösem Aussehen; 6 intestinale Adhäsionen, Flächen von hämoraghischen Eingeweiden,
Anfangsadhäsionen zwischen anliegenden Darmschleifen; 7 perforierte Geschwüre, Peritonitis,
Eingeweide nicht untersuchungsfähig.
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Antiulceraktivität von FCE 20700 bei Eingeweidegeschwüren, induziert
durch Indomethacin (12 mg/kg per os): Tabelle 3
| Verbindung Dosis Anzahl % Inhibie- ED50 µg/kg per |
| µg/kg der rung der os und Vertrauens- |
| per os Tiere Geschwüre grenze für p=0,95 |
| Kontrolle --- 15 --- --- |
| FCE 20700 2.400 15 84 |
| 1.200 15 63 557 |
| 600 15 53 |
| 300 15 39 |
Antiulceraktivität von FCE 20700 bei Eingeweidegeschwüren, induziert
durch Indoprofen 12 mg/kg per os : Tabelle 4
| Verbindung Dosis Anzahl % Inhibie- ED50 µg/kg per |
| µg/kg der rung der os und Vertrauens- |
| per os Tiere Geschwüre grenze für p=0,95 |
| Kontrolle --- 16 --- --- |
| FCE 20700 400 16 62 250 |
| 200 16 43 |
| 100 16 28 |
Antiulceraktivität von FCE 20700 bei Eingeweidegeschwüren, induziert
durch Indoprofen 12,5 mg/kg per os : Tabelle 5
| Verbindung Dosis Anzahl % Inhibie- ED50 µg/kg per |
| µg/kg der rung der os und Vertrauens- |
| per os Tiere Geschwüre grenze für p=0,95 |
| Kontrolle --- 15 --- --- |
| FCE 20700 400 15 50 222 |
| 200 15 48 |
| 100 15 20 |
Ähnliche Ergebnisse wurden erzielt bei oraler Verabreichung von
Indomethacin, Indoprofen oder (+)-Indoprofen zusammen mit einer Verbindung, ausgewählt
aus den Verbindungen FCE 20700, 11-Deoxy-13,14-didehydro-16(R)-methyl-PGE2, 11-Deoxy-13,14-didehydro-16(S)-methyl-PGE2,
11-Deoxy-13,14-didehydro-16(R)-methyl-PGE2-methylester, 16(S) -Fluor-13 ,14-didehydro-17-cyclohexyl-PGE2
oder (+)-5-(Z,E)-13,14-Didehydro-20-methyl-carbo-PG und zwar entweder begleitend
oder in einer einzigen pharmazeutischen Zusammensetzung, die erhalten wurde, indem
man die beiden Produkte in 0,5 z Hydroxypropyl-methylcellulose 400 vermischte.
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Beispiel 4 Männliche Ratten, Crl:CD (SD) Bs, 130 bis 150 g Körpergewicht,
die 15 Stunden gefastet hatte, erhielten 0,05 ml 1 % Carrageenin in steriler Kochsalzlösung
in das plantare Gewebe der rechten Hinterpfote, gemäss der modifizierten Methode
von Winter: C.A. Winter et al (J. Pharmac. Exper. Therap. 1963, 141, 369) injiziert.
1 Stunde nach der Carrageenininjektion wurde die Testverbindung, Indomethacin in
einer Menge von 1, 3 bzw. 9 mg/kg entweder allein oder zusammen mit der Verbindung
FCE 20700 in einer Menge von 250 ßg/kg begleitend oral verabreicht, in zwei getrennten
Suspensionen von 0,5 % Hydroxypropyl-methylcellulose 400.
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Eine andere Gruppe der Ratten wurde mit 27 mg/kg Indomethacin plus
250 ßg/kg der Verbindung FCE 20700 behandelt, um einen Schutz gegen Magengeschwüre
zu erzielen, da die Inhibierungswirkung von Carrageeninödemen maximal bei etwa 9
mg/kg liegt.
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Das PEotenvolumen wurde plethysmometrisch unmittelbar nach der Injizierung
von Carrageenin und 4 Stunden später gemessen. Magengeschwüre wurden nach der gleichen
Methode, wie in Beispiel 1 beschrieben, bewertet. Die Versuche wurden mit zwei Behandlungen
durchgeführt und zwar mit Indomethacin allein und mit Indomethacin plus Verbindung
FCE 20700, wobei man nach der parallelen Bioassaymethode arbeitete. Die Versuche
wurden über 6 Tage nach der Methode von vollständig ausgeglichenen Blöcken (complete
balanced blocks) aufgeteilt. Das Wirkungsverhältnis (P.R.) und die 95 %-ige Vertrauensgrenze
wurden berechnet. Die geprüfte Kombination zeigte die gleiche entzündungshemmende
Wirkung wie Indomethacin allein: Das Wirkungsverhältnis (P.R.) der Verbindung FCE
20700 plus Indomethacin zu Indomethacin allein betrug 1,03 (0,68 bis 1,57), was
beweist, dass zwischen den beiden Verbindungen keine Reaktion eintritt.
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Die gleichzeitige Verabreichung der Verbindung FCE 20700 und von Indomethacin
ergab merklich weniger ulcerogene Magenläsionen als bei Indomethacin allein. Die
ulcerogene Wirkung der Kombination
Verbindung FCE 20700 plus Indomethacin
im Vergleich zu Indomethacin allein (= 1) ergab ein P.R. von 0,38 (0,25 bis 0,60).
Dieses Ergebnis besagt, dass man die Dosis von Indomethacin auf die etwa 3-fache
Menge erhöhen kann, ohne dass eine Steigerung der ulcerogenen Wirkung eintritt.
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Analoge Ergebnisse wurden erzielt, indem man oral Indomethacin in
einer Dosis von 1, 3 bzw. 9 mg/kg und die Verbindung FCE 20700 in einer Menge von
250 ßg/kg in einer einzigen Suspension, die erhalten worden war, indem man die getrennten
Suspensionen der beiden Verbindungen in 0,5 %-iger Hydroxypropyl-methylcellulose
400 gründlich mischte, verabreichte.
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Ähnliche Ergebnisse erzielt man auch, wenn man entweder begleitend
oder in einer einzigen pharmazeutischen Zusammensetzung ein NSAID, ausgewählt aus
Acetylsalicylsäure, Fenbufen, Zomepirac, Mefenac, Phenylbutazon, Feprazon, Naproxen,
Ibufenac, Sulindac, Tolmetin, Ibuprofen, Piroxicam und Ketoprofen und eine Prostaglandin-
oder Prostacyclinverbindung, ausgewählt aus 11-Deoxy-13,14-didehydro-16(R)-methyl-PGE2,
11-Deoxy-13,14-didehydro-16(S)-methyl-PGE2, 11 -Deoxy-13 ,14-didehydro-1 6(R) -methyl-PGE2-methylester,
16(S)-Fluor-13,14-didehydro-17-cyclohexyl-PGE2 und (+)-5-(Z,E)-13,14-Didehydro-20-methyl-carbo-PGI2
oral verabreicht.
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Beispiel 5 Die Fähigkeit, Diarrhoe zu induzieren, wurde bei Ratten
untersucht, unter Berücksichtigung der Menge und der Qualität des Stuhls über einen
Zeitraum von 6 Stunden nach der oralen Behandlung mit der Verbindung FCE 20700,
die in einer Menge von 0,39 bis 100 mg/kg verabreicht worden war. Bis zu 1,50 mg/kg
des Stuhls zeigten keine Veränderung und in der Konsistenz; bei 3,20 mg/kg Stuhl
war dieser weich und eine echte Diarrhoe trat bei 6,4 mg/kg auf.
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Beispiel 6 Die Inhibierung der basalen Magensäuresekretion wurde wie
folgt bewertet: Männliche Ratten mit einem Gewicht von 160 + 10 g liess man 48 Stunden
fasten, wobei sie beliebig viel Wasser erhielten.
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Nach dem ersten 24-stündigen Fasten wurde eine 8 %-ige Saccharoselösung
in 0,2 % NaCl während 8 Stunden anstelle von Wasser verabreicht. Der Pylorus wurde
unter einer leichten Etheranästhesie abgebunden und die Tiere wurden nach 2 Stunden
getötet. Die Gesamtsäure im Magensaft wurde gegen 0,1 N NaOh unter Verwendung von
Bromthymolblau als Indikator titriert. Die Verbindung FCE 20700 wurde oral in einem
Volumen von 0,2 ml/100 g Körpergewicht i5 Minuten vor der Pylorusligation
verabreicht.
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Die Inhibierung der basalen Magensekretion durch FCE 20700 wird in
der nachfolgenden Tabelle gezeigt.
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Tabelle 6
| Verbindung Dosis Anzahl % Inhibie- ED50 µg/kg per |
| µg/kg der rung der os und Vertrauens- |
| per os Tiere Geschwüre grenze für p=0,95 |
| Kontrolle --- 15 --- |
| FCE 20700 6.300 15 68 2.385 |
| 2.100 15 49 |
| 700 15 26 |
FORMULIERUNGSBEISPIELE Formulierung 1: Tabletten Tabletten mit
einem Gehalt von jeweils 50 ßg aktiver Substanz wurden nach folgender, an sich bekannter
Methode, nach pharmazeutischen Verfahren hergestellt: Zusammensetzung für 10.000
Tabletten: Verbindung FCE 20700 50 mg Kieselgel 1,5 g Lactose 2.000 g Natriumstärkeglycolat
500 g mikrokristalline Cellulose 600 g Magnesiumlaurylsulfat 100 g Formulierung
2: Suppositorien Suppositorien wurden in an sich üblicher pharmazeutischer Technik
hergestellt, indem man eine geeignete Menge eines halbsynthetischen Fettsäureesters
zu 40 ßg der Verbindung FCE 20700 bis zu einer Gesamtmenge von 2,5 g gab.
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Formulierung 3: Tabletten Zusammensetzunq für 10.000 Tabletten: Verbindung
FCD 20700 50 mg (+)-Indoprofen 1.000 g Lactose 2.000 g mikrokristalline Cellulose
600 g Magnesiumlaurylsulfat 100 g Kieselgel 1,5 g Durch übliche pharmazeutische
Verfahrensweise wurden die Tabletten hergestellt, von denen jede 100 mg (+)-Indoprofen
und 50 µg der Verbindung FCE 20700 enthielt.
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Formulierung 4: Tabletten Zusammensetzung für 10.000 Tabletten : Verbindung
FCE 20700 50 mg Indoprofen 2.000 g Lactose 2.000 g Natriumstärkeglykolat 500 g mikrokristalline
Cellulose 600 g Magnesiumlaurylsulfat 100 g Kieselgel 1,5 g Auf übliche pharmazeutische
Weise wurden Tabletten hergestellt, von denen jede 200 mg Indoprofen und 50 ijg
der Verbindung FCE 20700 enthielt.
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Formulierung 5: Weichgelatinekapseln Verbindung FCE 20700 (50 ßg)
wurde in 200 mg fraktioniertem Kokosnussöl, enthaltend 0,5 % zuvor darin gelöstes
Lecithin, gelöst. Indoprofen (200 mg) wurde in der erhaltenen Lösung suspendiert
und die erhaltene Mischung wurde sorgfältig homogenisiert und in Weichgelatinekapseln
dosiert.
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Formulierung 6: Weichgelatinekapseln Verbindung FCE 20700 (50 ßg)
wurde in 200 mg fraktioniertem Kokosnussöl, indem zuvor 0,5 % Lecithin gelöst worden
waren, gelöst. (+)-Indoprofen (100 mg) wurden in der gleichen Lösung suspendiert.
Die erhaltene Lösung wurde sorgf-ltig homogenisiert und in Weichgelatinekapseln
dosiert.
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Formulierung 7: Suppositorien Suppositorien wurden in an sich bekannter
Weise hergestellt, indem man 200 mg (+)-Indoprofen und eine geeignete Menge eines
halbsynthetischen Fettsäureesters zu 40 ßg der Verbindung FCE 20700 bis zu einer
Gesamtmenge von 2,5 g gab.