KR100867295B1 - 하제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 변비 완화 또는 예방, 및 위장관의 정화에도 유용한 신규한 하제 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 하기 부분 구조식 I 을 포함하는, 설사 유도 유효량의 할로겐화된 생물활성 지질을 포함한다.
[화학식 I]
Description
본 발명은 변비 완화 또는 예방, 및 위장관의 정화에도 유용한 신규한 하제 조성물에 관한 것이다.
변비는 무긴장 변비, 경직 변비 및 직장성 변비 (rectal constipation) 와 같은 기능성 변비, 및 수술후 유착 등으로 인한 협착증 및 장 질환에 의해 유발된 기질적 변비, 및 약물 유도성 변비로 분류된다.
이러한 변비 상태를 완화하기 위해 통상적으로 사용되는 하제는, 예를 들어 1) 대장 자극 안트라퀴논 하제, 2) 소장 자극 캐스터 오일, 3) 카르복시메틸 셀룰로스와 같은 팽창성(bulking) 하제, 4) 황산마그네슘과 같은 염류 하제 및 5) 당 알콜과 같은 당류 하제를 포함한다. 하지만, 이들 하제는 장의 자극으로 인한 강제적 활성화에 의해 작용하므로, 대변 등의 설사를 유발하고, 배변시 위통증과 같은 부작용을 유발한다.
장 운동의 촉진에 의한 위장관 정화는 내시경 검사, 진단적 또는 외과적 조치, 예컨대 결장내시경술, 바륨 관장 X-선 및 정맥내 신우조영술, 및 응급 조치, 예컨대 독극물 제거를 위한 응급의 위장 플러쉬(flush)를 위한 준비에 사용되어 왔다.
장 정화를 위해서, 전해질만을 함유하는 대량의 등장수를 섭취함으로써 설사를 유도하는 것을 포함하는, 전해질 정화 방법이 일반적으로 사용되어 왔다. 하지만, 대량의 물을 섭취해야 하기 때문에, 상기 방법은 신장병증, 심장 장애 또는 고혈압을 갖는 환자에 대해 사용될 수 없었다. 최근에는, 황산나트륨, 염화칼륨, 염화나트륨, 중탄산나트륨 및 수(水)결합 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 로 이루어진 PEG/전해질 정화 조성물 (1980 년, Davis 등에 의해 보고됨) 이 가장 흔히 사용되고 있다. 하지만, 이러한 PEG/전해질 정화 조성물은 일반적으로 2 내지 4 리터 정도의 대량의 용액 섭취를 필요로 하며, 짜고, 오일성이며 점액성인 미감 때문에 섭취하는데 어려움이 있다. 이러한 이유 때문에, 필요량을 섭취하는데 장시간이 걸리고 상당한 고통이 수반된다. 따라서, 섭취가 용이하고 소량으로도 원하는 효과를 갖는 약물을 개발하는 것이 소망되어 왔다.
한 편, 생물활성 지질, 예를 들어, 아라키돈산 대사물, 혈소판 활성화 인자, 리소포스파티딘산(lysophosphatidic acid), 지용성 비타민, 내독소 등은 세포의 분화 및 증식, 생체방어 (biophylaxis) 및 신경 기능을 조절하는데 깊이 관여한다. 아라키돈산에서 유래한 생물활성 지질은 예를 들어 프로스타글란딘 및 트롬복산을 포함한다.
프로스타글란딘 (이후, PG 라 칭함) 은 유기 카르복실산 계열의 구성원이며, 인간 또는 기타 포유류의 조직 또는 기관에 함유되어 있고, 광범한 생리적 활성을 나타낸다. 자연에서 발견되는 PG (일차 PG) 는 일반적으로 하기 화학식 A 에 나타낸 프로스탄산(prostanoic acid) 골격을 갖는다:
[화학식 A]
다른 한 편으로는, 일차 PG 의 합성 유사체 중 일부는 변형된 골격을 갖는다. 일차 PG 는 5원 고리 부분의 구조에 따라 PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI 및 PGJ 로 분류되며, 또한 탄소 사슬 부분의 불포화 결합의 위치 및 수에 의해 하기 3개의 유형으로 분류된다:
서브스크립트 1: 13,14-불포화-15-OH
서브스크립트 2: 5,6- 및 13,14-이불포화(diunsaturated)-15-OH
서브스크립트 3: 5,6-, 13,14- 및 17,18-삼불포화(triunsaturated)-15-OH.
또한, PGF 는 9 위치의 히드록실기 배열에 따라 α형 (히드록실기가 α배열됨) 및 β형 (히드록실기가 β배열됨) 으로 분류된다.
PG 는 각종 약리적 및 생물적 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, PG 는 혈관확장, 염증 및 혈소판 응집을 유도하고; 자궁 및 장관을 자극하며; 또한 항 궤양 작용을 나타낸다. 또한, PGE 또는 PGF 는 장관을 자극하고, 장관을 지나치게 수축시키지만, 단지 빈약한 장저류 (enteropooling) 효과만을 나타낸다. 장관 수축에 기인한 위통증과 같은 부작용 때문에, PGE 또는 PGF 는 하제로서 사용될 수 없다.
본 발명은 변비 완화 또는 예방, 및 위장관의 정화에도 유용한 신규한 하제 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 변비 완화 또는 예방을 위한 방법 및 위장관 정화 방법에 관한 것이기도 하다.
본 발명자들은 생물활성 지질에 대한 약리적 조사를 수행하여, 적어도 하기의 부분 구조를 갖는 할로겐화된 생물활성 지질이 현저한 하제 작용을 발휘한다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 환자에게 하기의 부분 구조식 I 을 포함하는 설사 유도 유효량의 할로겐화된 생물활성 지질을 투여하는 것을 포함하는, 설사 유도가 필요한 환자에게 하제 효과를 제공하기 위한 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
[식 중,
B 는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C- 이고;
Z 는
(식 중, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이며, 여기서, R4 및 R5 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아님)이며;
X1 및 X2 는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고, 이들 중 하나 이상은 할로겐임].
특히, 본 발명은 환자에게 설사 유도 유효량의 하기 화학식 II 로 표시되는 할로겐화된 생물활성 지질을 투여하는 것을 포함하는, 설사 유도가 필요한 환자에게 하제 효과를 제공하기 위한 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
[식 중,
L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, 여기서 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이며, 5원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 작용성 유도체이며;
B 는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C- 이고;
Z 는
(식 중, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이며, 여기서, R4 및 R5 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아님)이며;
R1 은 포화되거나 불포화된 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, 이는 비치환되거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되고, 지방족 탄화수소의 탄소 원자 하나 이상은 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되고;
X1 및 X2 는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고, 이들 중 하나 이상은 할로겐이며;
Ra 는 포화되거나 불포화된 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기 (이는 비 치환되거나 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭옥시기로 치환됨); 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭옥시기임].
또 다른 면에서, 본 발명은 상기 부분 구조식 I 을 포함하는 할로겐화된 생물활성 지질의 설사 유효량을 포함하는 하제 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 상기 화학식 II 로 표시되는 할로겐화된 생물활성 지질의 설사 유효량을 포함하는 하제 조성물에 관한 것이다.
또다른 면에서, 본 발명은 하제 조성물의 제조에 있어서, 상기 부분 구조식 I 을 포함하는 할로겐화된 생물활성 지질의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하제 조성물의 제조에 있어서, 상기 화학식 II 로 표시되는 할로겐화된 생물활성 지질의 용도에 관한 것이다.
도 1 은 화합물 5 의 HPLC 패턴을 나타낸다. 상기 화합물은 에피머들로 분할된다 (화합물 6 및 7).
본원에서 사용된 생물활성 지질 중 하나인 PG 화합물의 명명법은 상기 화학식 A 에 나타낸 프로스탄산의 번호매김 방식을 기초로 한다.
화학식 A 는 C-20 탄소 원자의 기본 골격을 나타내지만, 본 발명이 동일수의 탄소 원자를 갖는 것에 한정되는 것은 아니다. 화학식 A 에서, PG 화합물의 기본 골격을 구성하는 탄소 원자의 번호매김은 카르복실산 (1 로 번호매김) 에서 출발하며, α-사슬의 탄소 원자는 5원 고리 방향으로 2 내지 7 로 번호매김되고, 고리내의 탄소 원자는 8 내지 12 로, ω-사슬 내의 탄소 원자는 13 내지 20 으로 번호매김된다. α-사슬의 탄소 원자의 숫자가 감소된 경우, 2 위치에서 시작하여 순서대로 숫자를 생략하고; α-사슬의 탄소 원자의 숫자가 증가된 경우, 화합물을 2 위치에 카르복시기 (C-1) 대신 각각의 치환체를 갖는 치환 화합물로서 명명한다. 마찬가지로, ω-사슬의 탄소 원자의 숫자가 감소된 경우, 20 위치에서 시작하여 순서대로 숫자를 생략하고; ω-사슬의 탄소 원자의 숫자가 증가된 경우, 20 위치를 초과하는 탄소 원자를 치환체로서 명명한다. 상기 화합물의 입체 화학은 특별히 명시되지 않는 한, 상기 화학식 A 의 것과 동일하다.
일반적으로, 각각의 용어 PGD, PGE 및 PGF 는 9 및/또는 11 위치에 히드록시 기를 갖는 PG 화합물을 나타내지만, 본 명세서에서는, 이들 용어가 9 및/또는 11 위치에 히드록시기 이외의 치환체를 갖는 것도 포함한다. 이러한 화합물은 9-데히드록시- 9-치환된-PG 화합물 또는 11-데히드록시-11-치환된-PG 화합물이라 칭한다. 히드록시기 대신 수소를 갖는 PG 화합물은 간단히 9- 또는 11-데히드록시 화합물로서 명명된다.
상기 언급된 바와 같이, 프로스타글란딘 화합물의 명명법은 프로스탄산 골격을 기초로 한다. 하지만, 상기 화합물이 프로스타글란딘과 유사한 부분 구조를 갖는 경우, "PG" 라는 약어가 사용될 수 있다. 따라서, 2개의 탄소 원자에 의해 α-사슬이 연장된, 즉 α-사슬에 9 개의 탄소 원자를 갖는 PG 화합물은 2-데카르복시-2-(2-카르복시에틸)-PG 화합물로서 명명된다. 마찬가지로, α-사슬에 11 개의 탄 소 원자를 갖는 PG 화합물은 2-데카르복시-2- (4-카르복시부틸)-PG 화합물로서 명명된다. 또한, 2개의 탄소 원자에 의해 ω-사슬이 연장된, 즉, ω-사슬에 10 개의 탄소 원자를 갖는 PG 화합물은 20-에틸-PG 화합물로서 명명된다. 하지만, 상기 화합물들은 IUPAC 명명법에 따라 명명될 수도 있다.
본 발명에서 사용된 PG 화합물은 15 위치에 히드록시기 및 16 위치에 하나 이상의 할로겐 원자를 갖는 한, 임의의 PG 유도체 또는 유사체를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 13-14 위치에 이중 결합을 갖는 PG 유형 1 화합물, 13-14 위치 및 5-6 위치에 2개의 이중 결합을 갖는 PG 유형 2 화합물, 5-6, 13-14 및 17-18 위치에 3개의 이중 결합을 갖는 PG 유형 3 화합물, 13-14 위치의 이중 결합이 단일 결합인 13,14-디히드로-PG 화합물.
본 발명에서 사용된 화합물의 대표예는 PG 유형 1, PG 유형 2, PG 유형 3, 13,14-디히드로-PG 유형 1, 13,14-디히드로-PG 유형 2, 13,14-디히드로-PG 유형 3 및 이의 유도체 또는 유사체를 포함한다.
상기 유사체 (치환 유도체를 포함) 또는 유도체의 예는 α-사슬의 말단의 카르복시기가 에스테르화된 PG 화합물; α- 사슬이 연장된 화합물; 이의 생리적 허용가능 염; 2-3 위치에 이중 결합 또는 5-6 위치에 삼중 결합을 갖는 화합물, 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 및/또는 20 위치에 치환체(들)을 갖는 화합물; 및 9 위치 및/또는 11 위치에 히드록시기 대신, 저급 알킬 또는 히드록시(저급)알킬기를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명에 따라, 3, 17, 18 및/또는 19 위치의 바람직한 치환체는 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 특히 메틸 및 에틸을 포함한다. 16 위치의 바람직한 치환체는 저급 알킬, 예컨대 메틸 및 에틸, 히드록시, 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소, 및 아릴옥시, 예컨대 트리플루오로메틸페녹시를 포함한다. 본 발명에 따라, 16 위치의 치환체들 중 하나 이상이 할로겐 원자로 치환된다. 17 위치의 바람직한 치환체는 저급 알킬, 예컨대 메틸 및 에틸, 히드록시, 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소, 및 아릴옥시 예컨대 트리플루오로메틸페녹시를 포함한다. 20 위치의 바람직한 치환체는 포화되거나 불포화된 저급 알킬, 예컨대 C1-4 알킬, 저급 알콕시, 예컨대 C1-4 알콕시 및 저급 알콕시 알킬, 예컨대 C1-4 알콕시-C1-4 알킬을 포함한다. 5 위치의 바람직한 치환체는 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소를 포함한다. 6 위치의 바람직한 치환체는 카르보닐기를 형성하는 옥소기를 포함한다. 히드록시, 저급 알킬 또는 히드록시(저급)알킬 치환체를 9 및/또는 11 위치에 갖는 PG 의 입체 화학은 α, β 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
또한, 상기 유도체 및 유사체는 사슬이 일차 PG 보다 짧은 경우, ω-사슬의 말단에 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 페녹시 또는 페닐기를 갖는 화합물일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 III 으로 표시된다:
[화학식 III]
[식 중, L 및 M 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, 여기서 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이며, 5원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질수 있고;
A 는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 작용성 유도체이며;
B 는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C- 이고;
Z 는
(식 중, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이며, 여기서, R4 및 R5 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아님)이며;
R1 은 포화되거나 불포화된 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, 이는 비치환되거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되고, 지방족 탄화수소의 탄소 원자 하나 이상은 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되고;
X1 및 X2 는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고, 이들 중 하나 이상은 할로겐이며;
R2 는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고;
R3 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭옥시기임].
특히, B 가 -CH2-CH2- 이고, X1 및 X2 가 동일하거나 상이한 할로겐 원자인 화학식 II 의 화합물, 즉, 화학식 IV 로 표시되는 화합물은 신규하며 본 발명에 따라 바람직하다:
[화학식 IV]
[식 중, L 및 M 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, 여기서 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이며, 5원 고리는 하 나 이상의 이중 결합을 가질수 있고;
A 는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 작용성 유도체이며;
B' 는 -CH2-CH2- 이고;
Z 는
(식 중, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이며, 여기서, R4 및 R5 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아님)이며;
R1 은 포화되거나 불포화된 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, 이는 비치환되거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되고, 지방족 탄화수소의 탄소 원자 하나 이상은 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되고;
X1' 및 X2' 는 동일하거나 상이한 할로겐 원자이며;
R2 는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고;
R3 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭옥시기임].
상기 화학식에서, R1 및 Ra 에 대한 정의에 있어서, "불포화" 라는 용어는 주쇄 및/또는 측쇄의 탄소 원자 사이에, 고립되어, 분리되어 또는 연속적으로 존재하는 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함하는 것을 목적으로 한다. 통상의 명명법에 따라, 2개의 연속적인 위치 사이의 불포화 결합은 두 위치 중 작은 숫자를 나타냄으로써 표시되고, 떨어져 있는 두 위치 사이의 불포화 결합은 두 위치를 모두 나타냄으로써 표시된다.
"저급 또는 중급 지방족 탄화수소" 라는 용어는 탄소수 1 내지 14 (측쇄의 경우에는, 탄소수 1 내지 3 이 바람직함), 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 특히 탄소수 1 내지 8 의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 언급한다.
"할로겐" 이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포괄한다.
명세서 전체를 통해 "저급" 이라는 용어는 특별히 명시되지 않는 한, 탄소수 1 내지 6 의 기를 포함하는 것을 목적으로 한다.
"저급 알킬" 이라는 용어는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 언급하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
"저급 알킬렌" 이라는 용어는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 2가 포화 탄화수소 기를 언급하며, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함한다.
"저급 알콕시" 라는 용어는, 저급 알킬이 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬-O- 의 기를 언급한다.
"히드록시(저급)알킬" 이라는 용어는 하나 이상의 히드록시기로 치환된 상기 정의된 저급 알킬, 예컨대 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸을 언급한다.
"저급 알카노일옥시" 라는 용어는 RCO- 가 상기 정의된 저급 알킬기의 산화에 의해 형성된 아실기인 화학식 RCO-O- 로 표시되는 기, 예컨대 아세틸을 언급한다.
"시클로(저급)알킬" 이라는 용어는 상기 정의된 저급 알킬기의 고리화반응에 의해 형성되지만, 3개 이상의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 기를 언급하며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"시클로(저급)알킬옥시" 라는 용어는 시클로(저급)알킬이 상기 정의된 바와 같은 시클로(저급)알킬-O- 의 기를 언급한다.
"아릴" 이라는 용어는 비치환되거나 치환된 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게는 모노시클릭 기), 예를 들어 페닐, 톨릴, 자일릴을 포함할 수 있다. 상기 치환체의 예는 할로겐 원자 및 할로(저급)알킬이며, 여기서 할로겐 원자 및 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"아릴옥시" 라는 용어는 화학식 ArO- 로 표시되는 기를 언급하며, 여기서 Ar 은 상기 정의된 아릴이다.
"헤테로시클릭 기" 라는 용어는 임의 치환된 탄소 원자 및, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 1 또는 2 종류의 헤테로 원자를 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3 개 갖는 5 내지 14, 바람직하게는 5 내지 10원 고리인, 모노 내지 트리시클릭, 바람직하게는 모노시클릭 헤테로시클릭기를 포함할 수 있다. 헤테로시클릭 기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 2-피롤리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 인돌릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 벤지미다졸릴, 벤지미다졸리닐, 벤조티아졸릴, 페노티아지닐을 포함한다. 상기 경우의 치환체의 예는 할로겐, 및 할로겐 치환된 저급 알킬기를 포함하며, 여기서 할로겐 원자 및 저급 알킬기는 상기 정의된 바와 같다.
"헤테로시클릭옥시 기" 라는 용어는 화학식 HcO- (식 중, Hc 는 상기 정의된 헤테로시클릭 기임) 로 표시된 기를 의미한다.
A 의 "작용성 유도체" 라는 용어는 염 (바람직하게는 약제학적 허용가능 염), 에테르, 에스테르 및 아미드를 포함한다.
적합한 "약제학적 허용가능 염" 이라는 용어는 통상적으로 사용되는 무독성 염, 예를 들어, 무기 염기와의 염, 예컨대 알칼리 금속 염 (예컨대, 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예컨대, 칼슘 염 및 마그네슘 염), 암모늄 염; 또는 유기 염기와의 염, 예를 들어, 아민 염 (예컨대 메틸아민 염, 디메틸아민 염, 시클로헥실아민 염, 벤질아민 염, 피페리딘 염, 에틸렌디아민 염, 에탄올아민 염, 디에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄 염, 모노메틸- 모노에탄올아민 염, 프로카인 염 및 카페인 염), 염기성 아미노산 염 (예컨대, 아르기닌 염 및 리신 염), 테트라알킬 암모늄 염 등을 포함한다. 이들 염은 예를 들어 해당 산 및 염기로부터의 통상적 방법에 의해, 또는 염 상호교환에 의해 제조될 수 있다.
에테르의 예는 알킬 에테르, 예를 들어, 저급 알킬 에테르, 예컨대 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르, t-부틸 에테르, 펜틸 에테르 및 1-시클로프로필 에틸 에테르; 및 중급 또는 고급 알킬 에테르, 예컨대 옥틸 에테르, 디에틸헥실 에테르, 라우릴 에테르 및 세틸 에테르; 불포화 에테르, 예컨대 올레일 에테르 및 리놀레닐 에테르; 저급 알케닐 에테르, 예컨대 비닐 에테르, 알릴 에테르; 저급 알키닐 에테르, 예컨대 에티닐 에테르 및 프로피닐 에테르; 히드록시(저급)알킬 에테르, 예컨대 히드록시에틸 에테르 및 히드록시이소프로필 에테르; 저급 알콕시 (저급)알킬 에테르, 예컨대 메톡시메틸 에테르 및 1-메톡시에틸 에테르; 임의 치환된 아릴 에테르, 예컨대 페닐 에테르, 토실 에테르, t-부틸페닐 에테르, 살리실 에테르, 3,4-디-메톡시페닐 에테르 및 벤즈아미도페닐 에테르; 및 아릴(저급)알킬 에테르, 예컨대 벤질 에테르, 트리틸 에테르 및 벤즈히드릴 에테르를 포함한다.
에스테르의 예는 지방족 에스테르, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 및 1-시클로프로필에틸 에스테르; 저급 알케닐 에스테르, 예컨대 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르; 저급 알키닐 에스테르, 예컨대 에티닐 에스테르 및 프로피닐 에스테르; 히드록시(저급)알킬 에스테르, 예컨대 히드록시에틸 에스테르; 저급 알콕시(저급)알킬 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르 및 1-메톡시에틸 에스테르; 및 임의 치환된 아릴 에스테르, 예컨대 예를 들어 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디-메톡시페닐 에스테르 및 벤즈아미도페닐 에스테르; 및 아릴(저급)알킬 에스테르, 예컨대 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈히드릴 에스테르를 포함한다.
A 의 아미드는 화학식 -CONR'R" (식 중, 각각의 R' 및 R" 은 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-술포닐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐임) 로 표시되는 기를 의미하며, 예를 들어, 저급 알킬 아미드, 예컨대 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드 및 디에틸아미드; 아릴아미드, 예컨대 아닐리드 및 톨루이디드; 및 알킬- 또는 아릴-술포닐아미드, 예컨대 메틸술포닐아미드, 에틸술포닐아미드 및 톨릴술포닐아미드를 포함한다.
L 및 M 의 바람직한 예는 히드록시 및 옥소를 포함하고, 특히 M 은 히드록시이고, L 은 소위 PGE 유형의 5원 고리 구조를 갖는 옥소이다.
바람직한 A 는 -COOH, 이의 약제학적 허용가능 염, 이의 에스테르 또는 아미드이다.
바람직한 B 는 -CH2-CH2- 이고, 이는 소위 13,14-디히드로 유형 화합물을 제공한다.
바람직한 X1 및 X2, 또는 X1' 및 X2' 는 불소 원자이며, 이는 소위 16,16-디플루오로 유형 화합물을 제공한다.
바람직한 R1 은 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수 6 내지 10 의 탄화수소 잔기이고, 또한 지방족 탄화수소의 탄소 원자 하나 이상에서 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환된다.
R1 의 예는 하기 기들을 포함할 수 있다:
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-,
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2
-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2
-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2
-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3
)-CH2-.
바람직한 Ra 는 탄소수 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 8 의 탄화수소이다. Ra 는 탄소수 1 의 하나 또는 둘의 측쇄를 가질 수 있다.
상기 화학식 II, III 및 IV 의 고리 및 α- 및/또는 ω- 사슬의 배열은 일차 PG 와 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명은 또한 일차 유형의 배열을 갖는 화합물 및 비(非)일차 유형의 배열을 갖는 화합물의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 대표예는 13,14-디히드로-16-모노 또는 디플루오로-PGE 화합물, 및 이의 유도체 또는 유사체이다.
본 발명에서, 임의의 이성체, 예컨대 개별의 토토머 이성체, 이의 혼합물 또는 광학 이성체, 이의 혼합물, 라세미 혼합물 및 기타 입체 이성체가 동일한 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따라, 본 발명에 의해 처리되는 대상체는 인간을 포함하는 임의의 포유류 대상체일 수 있다.
본 발명에 따라, 설사 유도 유효량은 동물 또는 인간의 종족, 연령, 체중, 처리될 대상체의 증상, 목적하는 치료적 효능, 투여 경로, 처리 기간 등에 따라 변할 수 있다. 대표적으로, 1일 1회 내지 4회 투여 또는 연속 투여에 의한, 1일 당 0.00001 내지 100 mg/kg 의 전신 투여로 만족스러운 효과를 얻을 수 있다.
본 발명에 따라, 본 발명의 조성물을 사용하여 상기 방법이 실시될 수 있다. 조성물은 전신적으로 또는 국소적으로 적용될 수 있다. 통상적으로, 조성물은 경구 투여, 정맥내 주사 (수혈 포함), 피하 주사, 직장내 투여, 질내 투여 등에 의해 투여된다.
본 발명의 하제 조성물은 경구 투여용, 주사용, 점적주입용 또는 외부투여용 조성물, 정제, 설하제, 좌제 및 질좌제로서 제형될 수 있다.
본 발명의 조성물은 생리적 허용가능 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 첨가제는 생물활성 지질과 함께 사용되는 통상의 구성성분, 예컨대, 부형제, 희석제, 충전제, 용해제, 윤활제, 보조제, 결합제, 붕해제, 코팅제, 캡슐화제, 연고 베이스, 좌제 베이스, 에어로졸화제, 유화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 긴장제, 완충제, 연화제, 보존제, 산화방지제, 교정약, 향미료, 착색제, 기능성 재료, 예컨대 시클로덱스트린 및 생분해성 중합체를 포함할 수 있다. 첨가제는 약제학의 일반적인 참고서에 기재된 것들로부터 투약 형태에 따라 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물 중 화학식 I 의 부분 구조를 갖는 화합물의 양은 조성물의 투약 형태에 따라 가변적일 수 있고, 일반적으로 0.0001 내지 10.0 중량%, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 1.0 중량% 일 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물의 예는 정제, 구내정, 설하 정제, 캡슐, 알약, 산제, 과립제 등을 포함한다. 고체 조성물은 하나 이상의 활성 구성성분을 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 상기 조성물은 추가로 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들어, 윤활제, 붕해제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 정제 및 알약은 필요에 따라 장용성 또는 위장용성 필름으로 코팅될 수 있다. 조성물은 2 이상의 층으로 피복될 수 있다. 또한 조성물은 서방성 재료에 흡착되거나 마이크로캡슐화될 수 있다. 부가적으로, 상기 조성물은 젤라틴과 같이 쉽게 분해될 수 있는 재료에 의해 캡슐화될 수 있다. 상기 고체 조성물은 연질 캡슐을 제공하기 위해, 적합한 용매, 예컨대 지방산 또는 이의 모노, 디 또는 트리글리세리드에 용해될 수 있다. 속효성을 갖는 조성물을 제공하기 위해 설하 정제가 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물의 예는 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르 등을 포함한다. 상기 조성물은 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 정제수 및 에틸 알콜을 추가로 함유할 수 있다. 상기 조성물은 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예컨대 보조제, 예를 들어 습윤제, 현탁제, 감미제, 향미료, 방향제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 활성 구성성분을 함유하는 분무 조성물의 형태일 수 있으며, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위한 본 발명의 주사가능 조성물의 예는 살균 수성 또는 비(非)수성 용액, 현탁액 및 에멀션을 포함한다. 수성 용액 또는 현탁액에 대한 희석제는 예를 들어 주사제 등급의 증류수, 생리 식염수 및 링거액을 포함할 수 있다. 용액 및 현탁액용 비수성 희석제는 예를 들어 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물 오일, 예컨대 올리브 오일, 알콜, 예컨대 에탄올 및 폴리소르베이트를 포함할 수 있다. 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제 등과 같은 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 이들은 예를 들어 세균 보유 필터를 통한 여과, 살균제와의 배합 또는 기체 또는 방사 살균에 의해 살균될 수 있다. 주사가능 조성물은 또한 사용 전에 주사제 등급의 살균 용매에 용해시키는 살균 분말 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물의 또다른 형태는, 체온에서 연화되는 카카오 버터와 같은 베이스에 활성 구성성분을 혼합시킴으로써 제조될 수 있는 좌제 또는 페서리(pessary)이며, 적당한 연화 온도를 갖는 비이온성 계면활성제가 흡수성을 개선하기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 "처리" 라는 용어는 상태의 예방, 간호, 완화, 상태의 약화 및 진행의 정지와 같은 제어의 임의 수단을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 현저한 장저류 효과를 나타내며, 또한 장 수송성을 현저히 가속화시킨다. 사실 상, 동물 및 인간에 대한 현저한 하제 효과 때문에, 본 발명의 조성물은 변비의 완화 또는 예방, 및 또한 위장관의 정화에도 효과적이다.
처리될 변비의 유형에는, 특별히 제한되는 것은 아니지만, 이완성 변비, 경 직 변비 및 직장성 변비와 같은 기능성 변비; 및 수술후 유착 등으로 인한 협착증 및 장 질환에 의해 유발된 기질적 변비; 및 아편과 같은 약물에 의해 유도된 변비가 포함된다. 또한, 설사 증상의 빠른 회복 때문에, 본 발명의 화합물은 설사제 및 준설사제와 같은 하제 조성물로서도 유용하다.
변비의 완화 또는 예방 이외에도, 본 발명의 조성물은 헤르니아 또는 심혈관 질환을 앓고 있는 환자에 있어서 변의 긴장을 예방하거나, 항문직장 질환을 앓고 있는 환자의 대변을 연화시키는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 내시경 검사, 또는 진단적 또는 외과적 조치, 예컨대 결장내시경술, 바륨 관장 X-선 및 정맥내 신우조영술, 및 응급 조치, 예컨대 독극물 제거 등을 위한 응급의 위장 플러쉬를 위한 준비에, 위장관 정화를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 더욱 상세히 기재될 것이나, 이는 본 발명의 범주를 제한하려는 의도는 아니다.
합성예
(1) 화합물 1 의 t-부틸디메틸실릴화
180 mg (0.337 mmol) 의 화합물 1 을 무수 DMF 0.38 ㎖ 에 용해시킨 후, 거기에 이미다졸 100.8 mg (1.481 mmol) 을 첨가했다. 이어서, 상기 용액에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 111.7 mg (0.741 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 3시간, 이어서 37℃ 에서 14.5 시간 동안 교반했다. 상기 반응물에 포화 수성 암모늄 클로라이드 0.5 ㎖ 를 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 5 ㎖ 로 3회 추출했다. 유기 층을 조합하고, 포화 식염수 5 ㎖ 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제했다. [Fuji Silysia Chemical BW-300 20g, 전개용매: 에틸 아세테이트/n-헥산=1/3 →1/1] 수율: 145.3 mg; 66%; 무색 오일
화합물 2 의 1H-NMR 스펙트럼 (200 MHz/CDCl3)
δ: 5.11-5.01 (m, 1H), 4.63-4.51 (m, 1H), 4.00-3.60 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.56-3.40 (m, 1H), 2.40-2.10 (m, 1H), 2.30 (t, J =7.4Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.00-1.08 (m, 29H), 0.99-0.85(m, 12H), 0.08 (s, 6H)
(2) 화합물 2 의 가수분해
145.3 mg (0.224 mmol) 의 화합물 2 를 에탄올 6.3 ㎖ 에 용해시킨 후, 거기 에 1N-수산화나트륨 0.67 ㎖ (0.67 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 이어서, 상기 용액에 1N-수산화나트륨 0.45 ㎖ (0.45 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 상기 용액에 물 1 ㎖ 를 첨가하고, 1N-염산 0.79 ㎖ 를 사용하여 산성화했다 (pH4). 그 후, 상기 용액에 포화 식염수 1.5 ㎖ 를 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 10 ㎖ 로 3회 추출했다. 유기 층을 조합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제했다. [Fuji Silysia Chemical FL-60D (수분함량 15%) 7g, 전개용매: 에틸 아세테이트] 수율: 130.6 mg; 98%; 담황색 오일
화합물 3 의 1H-NMR 스펙트럼 (200 MHz/CD3OD)
δ: 4.76-4.60 (m, 1H), 4.23-3.65 (m, 6H), 3.65-3.23 (m, 1H), 2.40-1.05 (m, 32H), 1.03-0.90 (m, 12H), 0.20-0.03 (m, 6H)
(3) 화합물 3 의 Dess-Martin 산화
아르곤 분위기 하에서, 41.5 mg (0.07 mmol) 의 화합물 3 을 무수 디클로로메탄 0.56 ㎖ 에 용해시킨 후, 거기에 Dess-Martin 시약 118.8 mg (0.28 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. TLC 를 사용한 반응 상태의 모니터링은 반응이 완전히 완결되지 않았음을 나타냈다. 이어서, Dess-Martin 시약 59.4 mg (0.14 mmol) 및 무수 디클로로메탄 0.2 ㎖ 를 상기 용액에 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 다시, 상기 용액에 Dess-Martin 시약 59.4 mg (0.14 mmol) 및 무수 디클로로메탄 0.7 ㎖ 을 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 부가적으로, 상기 용액에 Dess-Martin 시약 89.1 mg (0.21 mmol) 및 무수 디클로로메탄 0.7 ㎖ 을 첨가하고, 실온에서 13 시간 동안 교반했다. 상기 용액에 포화 수성 나트륨 티오술페이트 20 ㎖ 를 첨가하고, 3분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 40 ㎖ 로 2 회 추출했다. 유기 층을 조합하고, 포화 중탄산나트륨 용액 8 ㎖ 및 포화 식염수 8 ㎖ 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 진공 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제했다. [Fuji Silysia Chemical FL-60D (수분함량 15%) 7 g, 전개용매: 에틸 아세테이트/n-헥산=1/2 →에틸 아세테이트]
수율: 37.9 mg; 92%; 담황색 오일
화합물 4 의 1H-NMR 스펙트럼 (200 MHz/CDCl3)
δ: 4.73-4.60 (m, 1H), 4.16 (q, J=7.0Hz 3/5H), 4.00-3.61 (m, 12/5H), 3.61-3.43 (m, 1H), 2.83-2.60 (m, 4/5H), 2.43-1.05 (m, 146/5H), 2.35 (t, J=7.2Hz, 2H), 1.00-0.83 (m, 12H), 0.09 (m, 6H)
(4) 화합물 4 의 데테트라히드로피라닐화 및 데-t-부틸메틸실릴화
37.9 mg (0.064 mmol) 의 화합물 4 를 아세토니트릴 3.26 ㎖ 에 용해시키고, 0℃ 로 냉각한 후, 거기에 불화수소산/아세토니트릴 혼합 용액 (3.26 ㎖, 아세토니트릴:46% 불화수소산 = 10:1) 을 첨가한 후, 0℃ 에서 3시간 동안 교반했다. TLC 를 사용한 반응 상태의 모니터링은 반응이 완전히 완결되지 않았음을 나타냈다. 이어서, 반응 용액을 냉장고에 15 시간 동안 정치된 채로 방치해두었다. 그런 후에도, 반응은 완전히 완결되지 않았다. 이어서, 반응 용액을 10℃ 내지 13℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 23℃ 에서 2 시간 동안 추가로 교반했다. 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화 (pH 4) 시킨 후, 거기에 포화 식염수 1 ㎖ 를 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 25 ㎖ 로 3회 추출했다. 유기 층을 조합하고, 포화 식염수 1 ㎖ 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 화합물 5 를 수득했다. [Fuji Silysia Chemical FL-60D (수분함량 15%) 5g, 전개 용매: 에틸 아세테이트/n-헥산=1/1 →3/2 →7/3 →4/1]
수율: 4.4 mg; 17.5%; 무색 오일
화합물 5 의 1H-NMR 스펙트럼 (200 MHz/CDCl3)
δ: 4.25 - 4.08 (1 H, m, 11-H), 3.88 - 3.64 (1 H, m, 15-H), 2.83 - 2.60 (1 H, m, 10-Hβ), 2.35 (2 H, t, J = 7.2 Hz, 2H2), 2.31 - 2.10 (1 H, m, 10-Hα), 2.10 - 1.20 (22 H, m, 3-H2, 4-H2, 5-H2, 6-H2, 7-H2
, 8-H, 12-H, 13-H2, 14-H2, 17-H2, 18-H2, 19-H2), 0.93 (3 H, t, J = 7.1 Hz, CH3)
(5) 화합물 5 의 에피머로의 분할
화합물 5 의 64.5 mg 을 하기 조건에 따라 HPLC 로 분획했다.
[분획 조건]
컬럼: Merck Hibar Lichrosorb DIOL (7㎛)
25 ×250 mm (Lot.600008)
이동상: 헥산/IPA=90/10
용리 방식: 등용매 검출: UV-294 nm
흐름 속도: 30 ㎖/분
주입량: 약 30 mg (2 ㎖ 주사)/1 샷(shot)
24 mg 의 미정제 화합물 6 (회수 46%, 무색 오일) 및 19 mg 의 미정제 화합물 7 (회수 36.5%, 무색 오일) 을 수득했다.
미정제 화합물 6 를 실리카겔 컬럼으로 다시 정제했다 [Fuji Silysia Chemical BW-300 5.2g, 전개 용매: 에틸 아세테이트/n-헥산=1/1 →3/2 →7/3 →4/1 →5/1]. 19 mg 의 정제된 화합물 6 (회수 79%, 무색 오일) 을 수득했다.
미정제 화합물 7 을 HPLC 로 다시 정제했다. 15.4 mg 의 정제된 화합물 7 (회수 81%, 무색 오일) 을 수득했다.
화합물 6 의 1H-NMR 스펙트럼 (200 MHz/CDCl3)
δ: 4.23 - 4.09 (1 H, m, 11-H), 3.84 - 3.63 (1 H, m, 15-H), 2.73 (1 H, dd, J = 18.2, 7.0 Hz, 10-Hβ), 2.35 (2 H, t, J = 7.2 Hz, 2-H2), 2.25 (1 H, dd, J = 18.4, 7.8 Hz, 10-Hα), 2.20 - 1.20 (22 H, m, 3-H2, 4-H2, 5-H2, 6-H2, 7-H2, 8-H, 12-H, 13-H2, 14-H2, 17-H2, 18-H2, 19-H2), 0. 94 (3 H, t, J = 7.2 Hz, CH3)
화합물 7 의 1H-NMR 스펙트럼 (200 MHz/CDCl3)
δ: 4.25 - 4.09 (1 H, m, 11-H), 3.88 - 3.65 (1 H, m, 15-H), 2.72 (1 H, dd, J = 18.3, 6.8 Hz, 10-Hβ), 2.35 (2 H, t, J=7.2 Hz, 2-H2), 2.23 (1 H, dd, J = 18.5, 7.5 Hz, 10-Hα), 2.13 - 1.20 (22 H, m, 3-H2, 4-H2, 5-H2
, 6-H2, 7-H2, 8-H, 12-H, 13-H2, 14-H2, 17-H2, 18-H2, 19-H2), 0. 93 (3 H, t, J = 7.1 Hz, CH3)
시험예 (장저류 효과)
수컷 Wistar 래트 (Crj Wistar 래트, 체중: 180-200 g) 을 사용했다. 동물은 물은 자유롭게 섭취할 수 있도록 하면서 24 시간 동안 금식시켰다. 화합물 5, PGE1 또는 PGE2 를 함유하는 5 ㎖/kg 의 증류수를 경구 투여 (p.o.) 하거나, 화합물 5 를 함유하는 2 ㎖/kg 의 생리 식염수를 동물에 정맥내 주사 (i.v) 했다. 투여 30분 후, 경추 탈골로 동물을 안락사시키고, 복강을 외과적으로 해부했다. 소장액을 수집하고 이의 부피를 측정했다. 매개용매만을 투여한 대조군과 비교하여, 소장액의 50% 증가를 산출하는 시험 물질의 투약량을 ED50 값으로 정의했다. 결과는 표 1 에 나타낸다.
표 1
| 시험 물질 | 투여 경로 | 장저류 ED50 ㎍/kg |
| 화합물 5 | p.o. | 0.6 |
| 화합물 5 | i.v. | 0.88 |
| PGE1 | p.o. | 420 |
| PGE2 | p.o. | 130 |
화합물 5: 13,14-디히드로-15RS-히드록시-16,16-디플루오로-PGE1
상기 결과는 본 발명의 화합물이 상당한 장저류 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.
Claims (32)
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- 하기 화학식 IV 로 표시되는 신규한 화합물:[화학식 IV]
[식 중, L 및 M 은 수소, 히드록시 또는 옥소이고, 여기서 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이며, 5원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;A 는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 염, 에테르, 에스테르 또는 아미드이며;B' 는 -CH2-CH2- 이고;Z 는
(식 중, R4 및 R5 는 수소 또는 히드록시, 여기서, R4 및 R5 는 동시에 히드록시가 아님)이며;R1 은 포화되거나 불포화된 2가 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 지방족 탄화수소 잔기이며;X1' 및 X2' 는 동일하거나 상이한 할로겐 원자이며;R2 는 단일 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬렌이고;R3 는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬임]. - 삭제
- 하기 화학식 II 로 표시되는 화합물의 설사 유도 유효량을 포함하는 하제 조성물:[화학식 II]
[식 중,L, M 및 N 은 수소, 히드록시 또는 옥소이고, 여기서 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이며, 5원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;A 는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 염, 에테르, 에스테르 또는 아미드이며;B 는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C- 이고;Z 는
(식 중, R4 및 R5 는 수소 또는 히드록시이며, 여기서, R4 및 R5 는 동시에 히드록시가 아님)이며;R1 은 포화되거나 불포화된 2가 직쇄 또는 분지쇄 C1-14 지방족 탄화수소 잔기이며;X1 및 X2 는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬 또는 할로겐이고, 이들 중 하나 이상은 할로겐이며;Ra 는 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 C1-14 지방족 탄화수소 잔기 임]. - 제 13 항에 있어서, 상기 화합물은 16-모노 또는 디할로겐-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 상기 화합물은 13,14-디히드로-16-모노 또는 디할로겐-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 상기 화합물은 16-모노 또는 디플루오로-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 상기 화합물은 13,14-디히드로-16-모노 또는 디플루오로-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 상기 화합물은 16-모노 또는 디할로겐-프로스타글란딘 E 화합물인 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 상기 화합물은 13,14-디히드로-16,16-디플루오로-프로스타글란딘 E1 인 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 변비의 완화 또는 예방을 위한 것인 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 위장관의 정화를 위한 것인 조성물.
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- 제 11 항에 있어서, 상기 화합물은 13,14-디히드로-16,16-디플루오로-프로스타글란딘 E1 인 화합물.
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