DE60225266T2

DE60225266T2 - Zusammensetzung mit induzierendem kathartischen effekt

Info

Publication number: DE60225266T2
Application number: DE60225266T
Authority: DE
Inventors: Ryuji Montgomery UENO
Original assignee: Sucampo GmbH
Current assignee: Sucampo GmbH
Priority date: 2001-05-18
Filing date: 2002-05-17
Publication date: 2009-03-19
Anticipated expiration: 2022-05-18
Also published as: US7459583B2; PT1389116E; ES2301681T3; US20050261375A1; TWI320711B; CN1273140C; US20030022933A1; MXPA03010510A; NZ529406A; CN1509176A; JP4597481B2; TWI324589B; BR0209863A; CA2445651A1; AR098744A2; ATE387204T1; JP2004529960A; AU2002307725B2; KR20040020055A; TW200944210A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Verbindungen und die Verwendung eines halogenierten bioakiven Lipids zur Herstellung einer einen kathartischen Effekt induzierenden Zusammensetzung, die verwendbar ist zur Behandlung oder Vorbeugung der Verstopfung bzw. Obstipation, und ebenfalls zur Reinigung des Gastrointestinaltrakts.
STAND DER TECHNIK
Obstipation bzw. Verstopfung wird klassifiziert in funktionelle Obstipation wie z. B. atonische Obstipation, spastische Obstipation und rektale Obstipation, organische Obstipation, verursacht durch Darmkrankheit und Stenose aufgrund postoperativer Adhäsion, sowie medikamenteninduzierte Obstipation.
Kathartika, die gewöhnlicherweise zur Linderung dieser Obstipationszustände verwendet werden umfassen z. B. 1) dickdarmstimulierende Anthrachinon-Kathartika, 2) dünndarmstimulierendes Castoröl, 3) Bulk-Kathartika („bulking cathartics") wie Carboxymethylcellulose, 4) Salz-Kathartika, wie z. B. Magnesiumsulfat und 5) Zucker-Kathartika, wie z. B. Zuckeralkohol. Jedoch arbeiten diese Kathartika durch Zwangsaktivierung aufgrund der Stimulation des Darms, sodass sie Diarrhoeartige Fäzes mit sich bringen und Nebenwirkungen verursachen, wie z. B. Magenschmerzen beim Evakuieren.
Die Gastrointestinalreinigung mittels fördernder Darmbewegung wurde in Vorbereitung für die endoskopische Untersuchung, diagnostischer oder operativer Verfahren wie z. B. Kolonoskopie, Bariumeinlauf-Röntgen („barium enema X-rays") und intravenöser Pyelographie, sowie Notfallmaßnahmen wie z. B. Notfall-Gastrointestinalspülung zur Giftentfernung angewendet.
Elektrolyt-Reinigungsverfahren sind allgemein angewendet worden zur Reinigung des Darms, umfassend die Induktion von Diarrhoe durch Einnahme eines großen Volumens isotonischen Wassers, das nur Elektrolyte enthält. Jedoch konnte, aufgrund der Einnahme eines großen Wasservolumens das Verfahren nicht für Patienten mit Nephropathie, Herzstörung oder Hypertonie verwendet werden. In letzter Zeit wurde eine PEG/Elektrolyt-Reinigungszusammensetzung, bestehend aus Natriumsulfat, Kaliumchlorid, Natriumchlorid, Natriumbicarbonat und wasserbindendem Polyethylenglykol (PEG), über die von Davis et al. 1980 berichtet wurde, am Häufigsten verwendet. Jedoch erfordert diese PEG/Elektrolytreinigungszusammensetzung gewöhnlich die Einnahme eines großen Lösungsvolumens von 2–4 Litern, das schwer einzunehmen ist, da es salzigen, öligen und schleimigen Geschmack besitzt. Aus diesen Gründen dauert die Einnahme des erforderlichen Volumens eine lange Zeit und verursacht beträchtliche Schmerzen. Demgemäß ist es wünschenswert gewesen, ein Medikament zu entwickeln, das leicht einzunehmen ist und den gewünschten Effekt in einem kleineren Volumen zeigt.
Zwischenzeitlich sind bioaktive Lipide, z. B. Arachidonsäuremetabolite, Platelet-aktivierender Faktor, Lysophosphatidsäure, fettlösliches Vitamin oder Endotoxin verstärkt bei der Regulierung der Zelldifferenzierung und -proliferation, Biophylaxe und Nervenfunktion involviert. Die bioaktiven Lipide, abgeleitet von Arachidonsäure, umfassen z. B. Prostaglandine und Thromboxan.
Prostaglandine (im Folgenden als PG(s) bezeichnet) sind Mitglieder der Klasse organischer Carbonsäuren, die in Geweben oder Organen von Menschen oder anderen Säugetieren enthalten sind, und einen weiten Bereich physiologischer Aktivität zeigen. In der Natur gefundene PGs (primäre PGs) besitzen im Allgemeinen ein Prostansäureskelett, in Formel (A):
Andererseits besitzen einige der synthetischen Analoga primärer PGs modifizierte Gerüste. Die primären PGs werden in PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs und PGJs gemäß der Struktur der fünfgliedrigen Ring-Baugruppe klassifiziert, und weiter in die folgenden drei Typen durch die Anzahl und Position der ungesättigten Bindungen an der Kohlenstoffkettenbaugruppe klassifiziert:

Index 1: 13,14-ungesättigt-15-OH
Index 2: 5,6- und 13,14-zweifach ungesättigt-l5-OH
Indes 3: 5,6-, 13,24- und 17,18-dreifach ungesättigt-15-OH

Des Weiteren werden die PGFs gemäß der Konfiguration der Hydroxylgruppe an der 9-Position in α-Typ (die Hydroxylgruppe besitzt α-Konfiguration) und β-Typ (die Hydroxylgruppe besitzt β-Konfiguration) klassifiziert.
Es ist bekannt, dass PGEs verschiedenartige pharmakologische und biologische Aktivitäten besitzen. Zum Beispiel induzieren PGs Vasodilatation, Entzündung und Platelet-Agglutination; sie stimulieren den Uterus- und Intestinaltrakt und zeigen ebenso Antitumorwirkung. Des Weiteren stimulieren PGEs oder PGFs den Intestinaltrakt und blockieren den Trakt („contradict the tract"), üben jedoch nur mangelhafte Enteropooling-Effekte aus („enteropooling effects"). Aufgrund der Nebenwirkungen, wie z. B. Magenschmerzen aufgrund der Kontraktion des Intestinaltrakts können PGEs oder PGFs nicht als Kathartika verwendet werden.
Die europäische Patentanmeldung 0 310 305 A2 beschreibt Kathartika umfassend 15-Keto-16-Halogen-Prostaglandine und ihre Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Obstipation und zur Entleerung des Darms vor Untersuchung oder Operation und zum Auswaschen schädlicher Substanzen aus dem Darm im Fall einer Medikamenten- oder Lebensmittelvergiftung.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Verbindungen, die zur Linderung oder Vorbeugung von Obstipation bzw. Verstopfung geeignet sind, und ebenfalls zur Reinigung des Gastrointestinaltrakts.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung eines halogenierten bioaktiven Lipids zur Herstellung einer kathartischen Effekt-induzierenden Zusammensetzung, ebenso wie zur Reinigung des Gastrointestinaltrakts.
Der Erfinder hat pharmakologische Untersuchungen an bioaktiven Lipiden ausgeführt und herausgefunden, dass halogenierte aktive Lipide mit mindestens der folgenden Teilstruktur eine bemerkenswerte kathartische Wirkung ausüben, was die Fertigstellung der vorliegenden Erfindung zur Folge hatte.
Genauer betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, verkörpert durch die Formel (IV):
worin L und M Wasserstoff, Hydroxy oder Oxo sind, worin mindestens eine aus L und M eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe ist, und der fünfgliedrige Ring mindestens eine Doppelbindung haben kann;
A ist -COOH;
B' ist -CH₂-CH₂-;
Z ist
worin eines aus R₄ und R₅ Wasserstoff ist und das andere Hydroxy ist;
R₁ ein gesättigter oder ungesättigter zweiwertiger geradkettiger oder verzweigter aliphatischer C6-Kohlenwasserstoffrest ist;
X₁' and X₂' Fluoratome sind;
R₂ eine Einfachbindung ist, oder geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylen;
und
R₃ geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl ist.
Des Weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung des halogenierten bioaktiven Lipids, verkörpert durch die Formel (II):
worin L, M und N Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl, Hydroxy(geradkettiges oder verzweigtes C1-6)-Alkyl oder Oxo sind, worin mindestens einer aus L und M eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe ist, und der fünfgliedrige Ring mindestens eine Doppelbindung haben kann;
A ist -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH oder Salze, Ether, Ester und Amide davon;
B ist -CH₂-CH₂-, -CH=CH- oder -C≡C-;
Z ist
worin einer aus R₄ und R₅ Wasserstoff ist und das andere Hydroxy;
R₁ ist ein gesättigter oder ungesättigter zweiwertiger geradkettiger oder verzweigter aliphatischer C1-14-Kohlenwasserstoffrest, der unsubstituiert ist oder substituiert mit Halogen, Alkyl, Hydroxy, Oxo, Aryl oder einer heterocyclischen Gruppe, und mindestens eines der Kohlenstoffatome im aliphatischen Kohlenwasserstoff ist gegebenenfalls mit Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert;
X₁ und X₂ sind Fluoratome; und
Ra ist ein gesättigter oder ungesättigter geradkettiger oder verzweigter aliphatischer C1-14-Kohlenwasserstoffrest, der unsubstituiert oder substituiert ist mit Halogen, Oxo, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem C1-6-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem C1-6-Alkanoyloxy, Cyclo(C3-6)alkyl, Cyclo(C3-6)alkyloxy, Aryl, Aryloxy, einer Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-Oxy-Gruppe; Cyclo(C3-6)alkyl; Cyclo(C3-6)alkyloxy; Aryl; Aryloxy; einer Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-Oxy-Gruppe, zur Herstellung einer einen kathartischen Effekt induzierenden bzw. reinigenden („cathartic-inducing") Zusammensetzung.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt das HPLC-Muster bzw. -Chromatogramm der Verbindung 5. Die Verbindung wurde in Epimere aufgetrennt (Verbindungen 6 und 7).
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Nomenklatur der PG-Verbindungen, welche bioaktive Lipide sind, die hierin verwendet wird, basiert auf dem Nummerierungssystem von Prostansäure, verkörpert in der obigen Formel (A).
Die Formel (A) zeigt ein Grundgerüst der C-20-Kohlenstoffatome, jedoch ist die vorliegende Erfindung nicht auf diese Anzahl von Kohlenstoffatomen beschränkt. In Formel (A) beginnt die Nummerierung der Kohlenstoffatome, die das Grundgerüst der PG-Verbindungen ausmachen, bei der Carbonsäure (nummeriert mit 1), und die Kohlenstoffatome in der α-Kette werden mit 2 bis 7 in Richtung des fünfgliedrigen Rings nummeriert, diejenigen im Ring sind 8 bis 12 und diejenigen in der ω-Kette sind 13 bis 20. Wird die Nummer an Kohlenstoffatomen in der α-Kette verringert, so wird die Nummer in der Reihenfolge, beginnend von Position 2, gelöscht; und wenn die Anzahl an Kohlenstoffatomen in der α-Kette erhöht wird, werden die Verbindungen als Substitutionsverbindungen mit entsprechenden Substituenten an Position 2 anstelle der Carboxylgruppe (C-l) benannt. Ähnlich wird, wenn die Anzahl an Kohlenstoffatomen in der ω-Kette verringert wird, die Nummer in der Reihenfolge, beginnend von Position 20 gelöscht; und wenn die Anzahl an Kohlenstoffatomen in der ω-Kette erhöht wird, werden die Kohlenstoffatome über Position 20 hinaus als Substituenten benannt. Die Stereochemie der Verbindungen ist die selbe wie die der obigen Formel A, wenn nicht anders angegeben.
Im Allgemeinen verkörpert jeder der Begriffe PGE, PGD und PGF eine PG-Verbindung mit Hydroxygruppen an Position 9 und/oder 11, jedoch umfassen in der vorliegenden Beschreibung diese Begriffe auch diejenigen mit Substituenten außer der Hydroxygruppe an Positionen 9 und/oder 11. Solche Verbindungen werden als 9-Dehydroxy-9-substituierte PG-Verbindungen oder 11-Dehydroxy-11-substituierte PG-Verbindungen bezeichnet. Eine PG-Verbindung mit Wasserstoff anstelle der Hydroxygruppe wird einfach als 9- oder 11-Dehydroxyverbindung bezeichnet.
Wie oben festgestellt basiert die Nomenklatur der Prostaglandinverbindungen auf dem Prostansäuregerüst. Hat jedoch die Verbindung eine ähnliche Teilstruktur wie ein Prostaglandin, so kann die Abkürzung „PG" verwendet werden. Daher wird eine PG-Verbindung, deren α-Kette um zwei Kohlenstoffatome verlängert ist, das heißt mit 9 Kohlenstoffatomen in der α-Kette als 2-Decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-PG-Verbindung benannt. Des Weiteren wird eine PG-Verbindung, deren ω-Kette um 2 Kohlenstoffatome verlängert ist, das heißt mit 10 Kohlenstoffatomen in der ω-Kette als 20-Ethyl-PG-Verbindung benannt. Dies Verbindungen können jedoch auch gemäß der IUPAC-Nomenklaturen benannt werden.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten PG-Verbindungen können beliebige PG-Derivate oder -Analoga umfassen, insoweit sie unter die oben definierte Formel (II) fallen.
Demgemäße Beispiele sind: eine Verbindung vom PG-Typ 1 mit einer Doppelbindung an Position 13–14, eine Verbindung vom PG-Typ 2 mit zwei Doppelbindungen an Position 13–14 und 5–6, eine Verbindung vom PG-Typ 3 mit drei Doppelbindungen an Position 5–6, 13–14 und 17–18 und eine 13,14-Dihydro-PG- Verbindung, worin die Doppelbindung an Position 13–14 eine Einfachbindung ist.
Typische Beispiele der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen umfassen PG-Typ 1, PG-Typ 2, PG-Typ 3, 13,14-Dihydro-PG-Typ 1, 13,14-Dihydro-PG-Typ 2, 13,14-Dihydro-PG-Typ 3 und die Derivate oder Analoga davon.
Beispiele der Analoga (einschließlich substituierter Derivate) oder Derivate umfassen eine PG-Verbindung, deren Carboxygruppe am Ende der α-Kette verestert ist; eine Verbindung, deren α-Kette verlängert ist; physiologisch verträgliche Salze davon; eine Verbindung mit einer Doppelbindung an Position 2–3 oder einer Dreifachbindung an Position 5–6, eine Verbindung mit einem Substituenten bzw. mit Substituenten an Position 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 und/oder 20; und eine Verbindung mit einer Nierigalkyl- oder einer Hydroxy(niedrig)Alkylgruppe an Position 9 und/oder 11 anstelle der Hydroxygruppe.
Gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen bevorzugte Substituenten an Position 3, 17, 18 und/oder 19 Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl und Ethyl. Beide Substituenten an Position 16 sind Fluoratome.
Bevorzugte Substituenten an Position 17 umfassen Niedrigalkyl, wie z. B. Methyl und Ethyl, Hydroxy, Halogenatome, wie Chlor und Fluor, und Aryloxy, wie z. B. Trifluormethylphenoxy. Bevorzugte Substituenten an Position 20 umfassen gesättigtes oder ungesättigtes Niedrigalkyl, wie z. B. C1-4-Alkyl, Niedrigalkoxy, wie z. B. C1-4-Alkoxy und Niedrigalkoxyalkyl, wie z. B. C1-4-Alkoxy-C1-4-Alkyl. Bevorzugte Substituenten an Position 5 umfassen Halogenatome, wie Chlor und Fluor. Bevorzugte Substituenten an Position 6 umfassen eine Oxogruppe, bildend eine Carbonylgruppe. Die Stereochemie der PGs mit einem Hydroxy-, Niedrigalkyl- oder Hydroxy(niedrig)Alkyl-Substituenten an Position 9 und/oder 11 kann α-, β-, oder eine Mischung davon sein.
Des Weiteren können die obigen Derivate und Analoga Verbindungen mit einer Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkyloxy-, Phenoxy- oder Phenylgruppe am Ende der ω-Kette sein, wobei die Kette kürzer ist als die primären PGs.
Die durch Formel (IV) verkörperten Verbindungen
worin L und M Wasserstoff, Hydroxy oder Oxo sind, worin mindestens eine aus L und M eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe ist, und der fünfgliedrige Ring mindestens eine Doppelbindung haben kann;
A ist -COOH;
B' ist -CH₂-CH₂-;
Z ist
worin eines aus R₄ und R₅ Wasserstoff ist und das andere Hydroxy ist;
R₁ ein gesättigter oder ungesättigter zweiwertiger geradkettiger oder verzweigter aliphatischer C6-Kohlenwasserstoffrest ist;
X₁' and X₂' Fluoratome sind;
R₂ eine Einfachbindung ist, oder geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylen;
und
R₃ geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl ist, sind neuartig und gemäß der vorliegenden Erfindung.
In der obigen Formel soll der Begriff „ungesättigt" in den Definitionen für R₁ und Ra mindestens eine oder mehrere Doppelbindungen(en) und/oder Dreifachbindung(en) umfassen, die isoliert, getrennt oder aufeinanderfolgend zwischen Kohlenstoffatomen der Haupt- und/oder Seitenketten vorliegen. Gemäß der gewöhnlichen Nomenklatur wird eine ungesättigte Bindung zwischen zwei aufeinanderfolgenden Kohlenstoffatomen durch Angabe der kleineren Zahl der zwei Positionen bezeichnet, und eine ungesättigte Bindung zwischen zwei entfernten Positionen wird durch Angabe von beiden Positionen bezeichnet.
Der Begriff „niedrig- oder mittelaliphatischer Kohlenwasserstoff" bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen (bei einer Seitenkette sind 1 bis 3 Kohlenstoffatome bevorzugt) und vorzugsweise 1 bis 10, insbesondere 1 bis 8 Kohlenstoffatome.
Der Begriff „Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Begriff „niedrig" durch die gesamte Beschreibung hinweg soll eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, wenn nicht anders angegeben.
Der Begriff „Niedrigalkyl" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und z. B. umfasst: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl.
Der Begriff „Niedrigalkylen" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte zweiwertige gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und z. B. umfasst: Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, t-Butylen, Pentylen und Hexylen.
Der Begriff „Niedrigalkoxy" bezeichnet eine Gruppe Niedrigalkyl-O-, wobei Niedrigalkyl wie oben definiert ist.
Der Begriff „Hydroxy(niedrig)alkyl" bezieht sich auf Niedrigalkyl, wie oben definiert, das substituiert ist mit mindestens einer Hydroxygruppe, wie Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl und 1-Methyl-1-hydroxyethyl.
Der Begriff „Niedrigalkanoyloxy" bezieht sich auf eine Gruppe, verkörpert durch die Formel RCO-O-, worin RCO- eine Acylgruppe ist, gebildet durch Oxidation einer Niedrigalkylgruppe, wie oben definiert, wie z. B. Acetyl.
Der Begriff „Cyclo(niedrig)alkyl" bezieht sich auf eine cyclische Gruppe, gebildet durch Cyclisierung einer Niedrigalkylgruppe, wie oben definiert, enthält jedoch drei oder mehr Kohlenstoffatome, und umfasst z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Der Begriff „Cyclo(niedrig)alkyloxy" bezieht sich auf eine Gruppe Cyclo(niedrig)alkyl-O-, worin Cyclo(niedrig)alkyl wie oben definiert ist.
Der Begriff „Aryl" kann unsubstituierte oder substituierte aromatische Kohlenwasserstoffringe (vorzugsweise monocyclische Gruppen) umfassen, z. B. Phenyl, Tolyl, oder Xylyl. Beispiele der Substituenten sind ein Halogenatom und Halo(niedrig)alkyl, wobei Halogenatom und Niedrigalkyl wie oben definiert sind.
Der Begriff „Aryloxy" bezieht sich auf eine Gruppe, verkörpert durch die Formel ArO-, worin Ar Aryl ist, wie oben definiert.
Der Begriff „heterocyclische Gruppe" umfasst eine mono- bis tricyclische, vorzugsweise monocyclische heterocyclische Gruppe von 5 bis 14 („which is 5 to 14"), vorzugsweise einen 5 bis 10-gliedrigen Ring mit gegebenenfalls substituiertem Kohlenstoffatom und 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3 oder 1 bis 2 Typen von Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen und Schwefelatomen. Beispiele für die heterocyclische Gruppe umfassen Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Furazanyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, 2-Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, Morpholino, Indolyl, Benzothienyl, Chinolyl, Isoquinolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenanthridinyl, Benzimidazolyl, Benzimidazolinyl, Benzothiazolyl, und Phenothiazinyl. Beispiele für die Substituenten in diesem Fall umfassen Halogen und eine Halogen-substituierte Alkylgruppe, wobei das Halogenatom und die Niedrigalkylgruppe wie oben definiert sind.
Der Begriff „heterocyclische Oxy-Gruppe" bedeutet eine Gruppe, verkörpert durch die Formel HcO-, worin Hc eine heterocyclische Gruppe bzw. Heterocyclylgruppe ist, wie oben beschrieben.
Der Begriff „funktionelles Derivat" von A umfasst Salze (vorzugsweise pharmazeutisch verträgliche Salze), Ether, Ester und Amide.
Geeignete „pharmazeutisch verträgliche Salze" umfassen herkömmlich verwendete nicht-toxische Salze, z. B. ein Salz mit einer anorganischen Base, wie z. B. ein Alkalimetallsalz (wie z. B. ein Natriumsalz und ein Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz (wie z. B. ein Calciumsalz und ein Magnesiumsalz), ein Ammoniumsalz; oder ein Salz mit einer organischen Base, z. B. ein Aminsalz, wie z. B. ein Methylaminsalz, Dimethylaminsalz, Cyclohexylaminsalz, Benzylaminsalz, Piperidinsalz, Ethylendiaminsalz, Ethanolaminsalz, Diethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Tris(hydroxymethylamino)ethansalz, Monomethyl-monoethanolaminsalz, Procainsalz und Koffeinsalz), ein Salz einer basischen Aminosäure (wie z. B. ein Argininsalz und ein Lysinsalz) oder ein Tetraalkylammoniumsalz. Diese Salze können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, z. B. aus der entsprechenden Säure und Base oder durch Salzaustausch.
Beispiele für die Ether umfassen Alkylether, zum Beispiel Niedrigalkylether, wie z. B. Methylether, Ethylether, Propylether, Isopropylether, Butylether, Isobutylether, t-Butylether, Pentylether und 1-Cyclopropylethylether; und Mittel- oder Hochalkylether, wie z. B. Octylether, Diethylhexylether, Laurylether und Cetylether; ungesättigte Ether, wie z. B. Oleylether und Linolenylether; Niedrigalkenylether, wie z. B. Vinylether, Allylether; Niedrigalkinylether, wie z. B. Ethinylether und Propinylether; Hydroxy(niedrig)alkylether, wie z. B. Hydroxyethylether und Hydroxyisopropylether; Niedrigalkoxy(niedrig)alkylether, wie z. B. Methoxymethylether und 1-Methoxyethylether; gegebenenfalls substituierte Arylether, wie z. B. Phenylether, Tosylether, t-Butylphenylether, Salicylether, 3,4-Dimethoxyphenylether und Benzamidophenylether; und Aryl(nieder)alkylether, wie z. B. Benzylether, Tritylether und Benzhydrylether.
Beispiele für die Ester umfassen aliphatische Ester, z. B. Niedrigalkylester, wie z. B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester und 1-Cyclopropenylethylester; Niedrigalkenylester wie Vinylester und Allylester; Niedrigalkinylester, wie z. B. Ethinylester und Propinylester; Hydroxy(niedrig)alkylester, wie z. B. Hydroxylester; Niedrigalkoxy(niedrig)alkylester, wie z. B. Methoxymethylester und 1-Methoxyethylester; und gegebenenfalls substituierte Arylester, wie z. B. Phenylester, Tolylester, t-Butylphenylester, Salicylester, 3,4-Dimethoxyphenylester und Benzamidphenylester; sowie Aryl(niedrig)alkylester, wie z. B. Benzylester, Tritylester und Benzhydrylester.
Das Amid von A bedeutet eine Gruppe, verkörpert durch die Formel -CONR'R'', worin jeder von R' und R'' ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl, Aryl, Alkyl- oder Arylsulfonyl, Niedrigalkenyl und Niedrigalkinyl ist, und umfasst z. B. Niedrigalky lamide, wie z. B. Methylamid, Ethylamid, Dimethylamid und Diethylamid; Arylamide, wie z. B. Anilid und Toluidid; und Alkyl- oder Arylsulfonylamide, wie z. B. Methylsulfonylamid, Ethylsulfonylamid und Toluylsulfonylamid. Bevorzugte Ausführungsformen des Lipids der Formel (II) sind im Folgenden beschrieben.
Bevorzugte Beispiele von L und M umfassen Hydroxy und Oxo, und insbesondere dass M Hydroxy ist und L Oxo ist, welche eine 5-gliedrige Ringstruktur vom sogenannten PGE-Typ besitzen.
Vorzugsweise ist A -COOH, das pharmazeutisch verträgliche Salz, der Ester oder das Amid davon.
Vorzugsweise ist B -CH₂-CH₂-, was die sogenannten Verbindungen vom 13,14-Dihydro-Typ liefert.
X₁ und X₂ sind Fluoratome, was die sogenannten Verbindungen vom 16,16-Difluor-Typ liefert.
Vorzugsweise ist R₁ ein Kohlenwasserstoffrest, der 1–10 Kohlenstoffatome enthält, vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome, und weiter ist mindestens eines der Kohlenstoffatome im aliphatischen Wasserstoff gegebenenfalls substituiert durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel.
Beispiele von R₁ umfassen die folgenden Gruppen:
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,
-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-,
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-,
-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-,
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-,
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-O-CH₂-,
-CH₂-CH=CH-CH₂-O-CH₂-,
-CH₂-C≡C-CH₂-O-CH₂-,
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,
-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂,
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-,
-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-,
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,
-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-,
-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH_Z-CH(CH₃)CH₂-.
Vorzugsweise ist Ra ein Kohlenwasserstoff mit 1–10 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 1–8 Kohlenstoffatomen. Ra kann eine oder zwei Seitenketten mit einem Kohlenstoffatom aufweisen.
Die Konfiguration des Rings und der α- und/oder ω-Ketten in den obigen Formel (II) und (IV) kann gleich oder verschieden sein von derjenigen der primären PGs. Die vorliegende Erfindung umfasst auch eine Mischung einer Verbindung mit einer Konfiguration vom primären Typ und einer Verbindung mit einer Konfiguration vom nichtprimären Typ.
Das typische Beispiel der vorliegenden Verbindung ist die Verbindung 13,14-Dihydro-16-difluor-PGE und das Derivat oder Analogon davon.
In der vorliegenden Erfindung können für den selben Zweck beliebige Isomere, wie die individuellen Tautomerisomere, die Mischung davon, oder die optischen Isomere, die Mischung davon, eine razemische Mischung oder andere sterische Isomere bzw. räumliche Isomere verwendet werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann das durch die Erfindung zu behandelnde Subjekt ein beliebiges Säugetiersubjekt einschließlich einem Menschen sein.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die den kathartischen Effekt induzierende effektive Menge in Abhängigkeit von der Belastung („strain") des Tiers oder Menschen, dem Alter, dem Körpergewicht, dem Symptom des zu behandelnden Subjekts, dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg oder Behandlungsweg („term of treatment") variieren.
Typischerweise kann eine systemische Verabreichung von 0,00001–100 mg/kg pro Tag durch 1–4-malige Verabreichung pro Tag oder kontinuierliche Verabreichung eine zufriedenstellende Wirkung liefern.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann das Verfahren mit der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ausgeführt werden. Die Zusammensetzung kann systemisch oder topisch verabreicht bzw. appliziert werden. Gewöhnlicherweise wird die Zusammensetzung durch orale Administration, intravenöse Injektion (einschließlich Infusion), subkutaner Injektion, intrarektaler Administration oder intravaginaler Administration verabreicht.
Die einen kathartischen Effekt induzierende Zusammensetzung, erhalten gemäß der vorliegenden Erfindung kann als Zusammensetzung für orale Administration, für Injektion, für Instillation bzw. Tropfinfusion oder externe Administration, Tabletten, sublingual, als Suppositorium und als Vaginal-Suppositorium formuliert werden.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung erhaltene Zusammensetzung kann des Weiteren physiologisch verträgliche Additive enthalten. Die genannten Additive können herkömmliche Inhaltsstoffe, verwendet mit einem bioaktiven Lipid sein, wie z. B. einem Exzipiens, Diluens, Füllstoff, Resolvens, Schmierstoff, Adjuvants, Bindemittel, Sprengmittel, Beschichtungsmittel, Verkapselungsmittel („capsulating agent"), einer Salbenbasis, einer Suppositorienbasis, einem Aerosolisiermittel, Emulgator, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Tonizitätsmittel, Puffermittel, Hinderungsmittel bzw. reizstoffhemmenden Mittel („soothing agent"), Konservierungs mittel, Antioxidans, Geschmacksmittel, ein funktionelles Material, wie z. B. Cyclodextrin und ein bioabbaubares Polymer umfassen. Die Additive können in Abhängigkeit von der Dosierungsform der in den allgemeinen pharmazeutischen Referenzbüchern bzw. Pharmakopöen beschriebenen gewählt werden.
Die Menge der Verbindung der Teilstruktur der Formel (I) in der vorliegenden Zusammensetzung kann in Abhängigkeit von der Dosierungsform der Zusammensetzung variieren, und kann allgemein 0,0001–10,0 Gew.-% betragen, stärker bevorzugt 0,001–1,0 Gew.-%.
Beispiele für feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Tabletten, Pastillen, Sublingualtabletten, Kapseln, Pillen, Pulver oder Granulate. Die feste Zusammensetzung kann hergestellt werden durch Mischen eines oder mehrerer aktiver Inhaltsstoffe mit mindestens einem inaktiven Verdünnungsmittel. Die Zusammensetzung kann des Weiteren außer den inaktiven Verdünnungsmitteln Additive enthalten, z. B. ein Schmiermittel, ein Sprengmittel oder einen Stabilisator. Tabletten und Pillen können mit einem ätherischen oder gastroenterischen Film gegebenenfalls beschichtet werden. Die Zusammensetzung kann mit zwei oder mehreren Schichten bedeckt werden. Die Zusammensetzung kann auch an ein Sustained-Release-Material bzw. Material mit verzögerter Freisetzung adsorbiert werden, oder mikroverkapselt werden. Zusätzlich kann die Zusammensetzung mittels einem leicht abbaubaren Material, wie z. B. Gelatine verkapselt werden. Die feste Zusammensetzung kann in ein geeignetes Lösungsmittel, wie z. B. Fettsäuren oder deren Mono-, Di- oder Triglyzeride gelöst werden, um eine weiche Kapsel bereitzustellen. Sublingualtabletten können hergestellt werden, um eine Zusammensetzung mit schnell agierenden Eigenschaften herzustellen.
Beispiele flüssiger Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Die genannte Zusammensetzung kann des Weiteren herkömmlich verwendete inaktive Verdünnungsmittel, z. B. ge reinigtes Wasser und Ethylalkohol enthalten. Die Zusammensetzung kann außer den inaktiven Verdünnungsmitteln Additive enthalten, wie z. B. ein Adjuvans, z. B. Benetzungsmittel bzw. Befeuchtungsmittel („wetting agents") und Suspendierungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Duftstoffe und Konservierungsstoffe.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in Form einer Sprüh- bzw. Sprayzusammensetzung, welche einen oder mehrere aktive Inhaltsstoffe enthält, und gemäß dem bekannten Verfahren hergestellt werden kann, vorliegen.
Beispiele für injizierbare Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Verdünnungsstoffe für die wässrige Lösung oder Suspension umfassen z. B. destilliertes Wasser zur Injektion, physiologische Kochsalzlösung und Ringer-Lösung. Nicht wässrige Verdünnungsmittel für die Lösung und Suspension umfassen z. B. Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, wie z. B. Olivenöl, Alkohole, wie Ethanol und Polysorbat. Die Zusammensetzung kann des Weiteren Additive umfassen, wie z. B. Konservierungsstoffe, Benetzungsmittel, Emulgierungsmittel oder Dispergiermittel. Sie können durch Filtration durch z. B. ein bakterienzurückhaltendes Filter, Kompoundieren mit einem Sterilisator oder mittels Gas- oder Bestrahlungssterilisation sterilisiert werden. Die injizierbare Zusammensetzung kann auch als sterilisierte Pulverzusammensetzung, die in einem sterilisierten Lösungsmittel zur Injektion vor Gebrauch gelöst wird, bereitgestellt werden.
Eine weiter Form der einen kathartischen Effekt induzierenden Zusammensetzung, erhalten gemäß der vorliegenden Erfindung, sind Suppositorien oder Pessarien, die durch Mischen der aktiven Inhaltsstoffe in eine Basis, wie z. B. Kakaobutter, die bei Körpertemperatur erweicht, hergestellt werden, und nicht-ionische oberflächenaktive Mittel bzw. Tenside mit geeigneten Erweichungstemperaturen können verwendet werden, um die Absorbierbarkeit zu verbessern.
Der hierin verwendete Begriff „Behandlung" umfasst die jegliche Mittel zur Kontrolle, wie z. B. Prävention, Pflege, Linderung des Zustands, Abschwächung des Zustands und Anhalten des Fortschritts.
Die Verbindung der Erfindung zeigt einen bemerkenswerten Enteropooling-Effekt und beschleunigt die intestinale Transportierbarkeit merklich. Tatsächlich ist die gemäß der vorliegenden Erfindung erhaltene Zusammensetzung wirksam zur Linderung oder Vorbeugung der Verstopfung, und ebenso zur Reinigung des Gastrointestinaltrakts aufgrund des bemerkenswerten kathartischen Effekts auf Tiere und Menschen.
Die zu behandelnden Arten der Verstopfung bzw. Obstipation umfassen, sind jedoch nicht in besondere Weise beschränkt auf, funktionelle Verstopfung, wie z. B. relaxierende Verstopfung, spastische Verstopfung und rektale Verstopfung, organische Verstopfung, verursacht durch Darmkrankheiten und Stenose aufgrund postoperativer Adhäsion; und durch Wirkstoffe, wie z. B. Opioid-induzierte Verstopfung. Des Weiteren ist die vorliegende Verbindung aufgrund der schnellen Genesung von Diarrhoesymptomen verwendbar als kathartische Zusammensetzung, wie z. B. einem Laxativum und einem starken Abführmittel.
Zusätzlich zur Linderung oder Vorbeugung von Verstopfung kann die vorliegende Zusammensetzung zur Vorbeugung von Hernie oder Kardiovaskularkrankheiten bei Stuhlleiden bei einem Patienten verwendet werden, oder zur Erweichung des Fäzes eines Patienten mit anorektalen Krankheiten. Des Weiteren kann die gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten Zusammensetzung zur Reinigung des Gastrointestinaltrakts zur Vorbereitung der endoskopischen Untersuchung oder diagnostischer oder operativer Verfahren, wie z. B. Kolonoskopie, Bariumeinlauf-Röntgen und intravenöser Pyelographie sowie Notfallmaßnahmen, wie z. B. Notfall-Gastrointestinalspülung zur Giftentfernung und dergleichen verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden in weiteren Einzelheiten im Bezug auf die folgenden Beispiele beschrieben. Synthesebeispiel (1) t-Butyldimethylsilylierung der Verbindung 1
Nach dem Lösen von 180 mg (0,337 mmol) der Verbindung 1 in wasserfreiem DMF (0,36 ml), wurden dazu 100,8 mg (1,481 mmol) Imidazol gegeben. Danach wurden 111,7 mg (0,741 mmol) t-Butyldimethylsilylchlorid zur Lösung gegeben und es wurde drei Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 14,5 Stunden bei 37°C gerührt. 0,5 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung wurden zur Reaktion gegeben und anschließend die Reaktionsmischung mit 5 ml Ethylacetat drei mal extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 5 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren in Vakuum wurde der Rückstand mit einer Kieselgelsäule aufgereinigt. [Fuji Silysia Chemical BW-300 20 g, Eluens: Ethylacetat/n-Hexan = 1/3 → 1/1] Ausbeute: 145,3 mg; 66%; farbloses Öl
¹H NMR-Spektrum (200 MHz/CDCl₃) der Verbindung 2
δ: 5.11-5.01 (m, 1H), 4.63-4.51 (m, 1H), 4.00-3.60 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.56-3.40 (m, 1H), 2.40-2.10 (m, 1H), 2.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.00-1.08 (m, 29H), 0.99-0.85 (m, 12H), 0.08 (s, 6H) (2) Hydrolyse der Verbindung 2
Nach dem Lösen von 145,3 mg (0,224 mmol) der Verbindung 2 in 6,3 ml Ethanol wurden 0,67 ml (0,67 mmol) 1N-Natriumhydroxid zugegeben und es wurde drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 0,45 ml (0,45 mmol) 1N-Natriumhydroxid zur Lösung gegeben und es wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 1 ml Wasser wurde zur Lösung gegeben, welche mit 0,79 ml 1N-Salzsäure angesäuert wurde (pH 4). Danach wurden 1,5 ml gesättigte Kochsalzlösung zur Lösung gegeben und anschließend die Reaktionsmischung 10 ml Ethylacetat drei mal extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Aufkonzentrieren im Vakuum wurde der Rückstand mit einer Kieselgelsäule aufgereinigt. [Fuji Silysia Chemical FL-60D (Wassergehalt 15%), 7 g, Eluens: Ethylacetat] Ausbeute: 130,6 mg; 98%; schwach gelbes Öl
¹H NMR-Spektrum (200 MHz/CD₃OD) der Verbindung 3
δ: 4.76-4.60 (m, 1H), 4.23-3.65 (m, 6H), 3.65-3.23 (m, 1H), 2.40-1.05 (m, 32H), 1.03-0.90 (m, 12H), 0.20-0.03 (m, 6H) (3) Dess-Martin-Oxidation der Verbindung 3
Unter Argon-Athmosphäre wurden nach Lösen von 41,5 mg (0,07 mmol) Verbindung 3 in 0,56 ml wasserfreiem Dichlormethan 118,8 mg Dess-Martin-Reagens zugegeben und es wurde eine Stunde bei Raumptemperatur gerührt. Die Überwachung des Reaktionsstatus mit DC zeigte, dass die Reaktion nicht ganz vollständig war. Anschließend wurden 59,4 mg (0,14 mmol) Dess-Martin-Reagens und 0,2 ml wasserfreies Dichlormethan zur Lösung gegeben und es wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nochmals wurden 59,4 mg (0,14 mmol) Dess-Martin-Reagens und 0,7 ml wasserfreies Dichlormethan zur Lösung gegeben und es wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzlich wurden 89,1 mg (0,21 mmol) Dess-Martin-Reagens und 0,7 ml wasserfreies Dichlormethan zur Lösung gegeben und es wurde 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 20 ml gesättigtes wässriges Natriumthiosulfatlösung zur Lösung gegeben und es wurde drei Minuten gerührt, und anschließend wurde die Reaktionsmischung mit 40 ml Ethylacetat zwei mal extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 8 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 8 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Aufkonzentrieren im Vakuum wurde der Rückstand mit einer Kieselgelsäule aufgereinigt. [Fuji Silysia Chemical FL-60D (Wassergehalt 15%), 7 g, Eluens: Ethylacetat/n-Hexan = 1/2 → Ethylacetat]
Ausbeute: 37,9 mg; 92%; schwach gelbes Öl
¹H NMR-Spektrum (200 MHz/CDCl₃) der Verbindung 4
δ: 4.73-4.60 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz 3/5H), 4.00-3.61 (m, 12/5H), 3.61-3.43 (m, 1H), 2.83-2.60 (m, 4/5H), 2.43-1.05 (m, 146/5H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.00-0.83 (m, 12H), 0.09 (m, 6H) (4) Detetrahydropyranylierung und De-t-butylmethylsilylierung der Verbindung 4
Nach dem Auflösen von 37,9 mg (0,064 mmol) der Verbindung 4 in 3,26 ml Acetonitril und Abkühlen auf 0°C wurde eine Fluorwasserstoffsäure/Acetonitril-Mischlösung (3,26 ml, Acetonitril: 46 & Fluorwasserstoffsäure = 10:1) zugegeben und es wurde drei Stunden bei 0°C gerührt. Die Überwachung des Reaktionsstatus mit DC zeigt, dass die Reaktion nicht ganz vollständig war. Anschließend wurde die Lösung im Kühlschrank 15 Stunden stehen gelassen. Selbst danach war die Reaktion nicht ganz vollständig. Anschließend wurde die Reaktionslösung 3 Stunden bei 10 bis 13°C gerührt und weiter zwei Stunden bei 23°C gerührt. Nach Neutralisieren (pH 4) der Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung wurde 1 ml gesättigte Kochsalzlösung dazugegeben und die Reaktionsmischung wurde mit 25 ml Ethylacetat drei mal extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 1 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Aufkonzentrieren im Vakuum wurde der Rückstand mit einer Kieselgelsäule aufgereinigt, wobei die Verbindung 5 erhalten wurde. [Fuji Silysia Chemical FL-60D (Wassergehalt 15%) 5 g, Eluens: Ethylacetat/n-Hexan = 1/1 → 3/2 → 7/3 → 4/1] Ausbeute: 4,4 mg; 17,5%; farbloses Öl
¹H NMR-Spektrum (200 MHz/CDCl₃) der Verbindung 5
δ: 4.2.5-4.08 (1H, m, 11-H), 3.88-3.64 (1H, m, 15-H), 2.83-2.60 (1H, m, 10-H_β), 2.35 (2H, t, J = 7.2 Hz, 2-H₂), 2.31-2.10 (1H, m, 10-H_α), 2.10-1.20 (22H, m, 3-H₂, 4-H₂, 5-H₂, 6-H₂, 7-H₂, 8-H, 12-H, 13-H₂, 14-H₂, 17-H₂, 18-H₂, 19-H₂), 0.93 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH₃)
(5) Auftrennung der Verbindung 5 in Epimere
64,5 mg Verbindung 5 wurden unter den folgenden Bedingungen HPLC-fraktioniert.
[Fraktionierungsbedingungen]

Säule: Merck Hibar Lichrosorb DIOL (7 μm) 25 × 250 mm (Lot. 600008)
Mobile Phase: Hexan/IPA = 90/10
Elutionsmodus: isokratisch Detektion: UV-294 nm
Flussrate: 30 ml/min
Injektionsmenge: ca. 30 mg (2 ml inj.)/Injektion

24 mg der Verbindung 6 (Rückgewinnung 46%, farbloses Öl) und 19 mg der Rohverbindung 7 (Rückgewinnung 36,5%, farbloses Öl) wurden erhalten.
Die Rohverbindung 6 wurde nochmals mit einer Kieselgelsäule aufgereinigt [Fuji Silysia Chemical BW-300, 5,2 g, Eluens: Ethylacetat/n-Hexan = 1/1 → 3/2 → 7/3 → 4/1]. 19 mg der aufgereinigten Verbindung 6 (Rückgewinnung 79%, farbloses Öl) wurden erhalten.
Die Rohverbindung 7 wurde nochmals mit HPLC aufgereinigt. 15,4 mg der gereinigten Verbindung 7 (Rückgewinnung 81%, farbloses Öl) wurden erhalten.
¹H NMR-Spektrum (200 MHz/CDCl₃) der Verbindung 6
δ: 4.23-4.09 (1H, m, 11-H), 3.84-3.63 (1H, m, 15-H), 2.73 (1H, dd, J = 18.2, 70 Hz, 10-H_β), 2.35 (2H, t, J = 7.2 Hz, 2-H₂), 2.25 (1H, dd, J = 18.4, 7.8 Hz, 10-H_α) 2.20-1.20 (22H, m, 3-H₂, 4-H₂, 5-H₂, 6-H₂, 7-H₂, 8-H, 12-H, 13-H₂, 14-H₂, 17-H₂, 18-H₂, 19-H₂), 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH₃)
¹H NMR-Spektrum (200 MHz/CDCl₃) der Verbindung 7
δ: 4.25-4.09 (1H, m, 11-H), 3.88-3.65 (1H, m, 15-H), 2.72 (1H, dd, J = 18.3, 6.8 Hz, 10-H_β), 2.35 (2H, t, J = 7.2 Hz, 2-H₂), 2.23 (1H, dd, J = 18.5, 7.5 Hz, 10-H_α), 2.13-1.20 (22H, m, 3-H₂, 4-H₂, 5-H₂, 6-H₂, 7-H₂, 8-H, 12-H, 13-H₂, 14-H₂, 17-H₂, 18-H₂, 19-H₂), 0.93 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH₃)
Testbeispiel (Enteropooling-Effekt)
Männliche Wistar-Ratten (Crj-Wistar-Ratte, Körpergewicht 180–200 g) wurden verwendet. Die Tiere wurden 24 Stunden mit freiem Zugang zu Wasser fasten gelassen. 5 ml/kg des destillierten Wassers, enthaltend die Verbindung 5, PGE₁ oder PGE₂ wurden oral verabreicht (p.o.), oder 2 ml/kg physiologische Kochsalzlösung, enthaltend Verbindung 5, wurden intravenös (i.v.) den Tieren injiziert. Dreißig Minuten nach Verabreichung wurden die Tiere durch zervikale Dislokation euthanasiert, und die abdominale Kavität chirurgisch geöffnet. Die Intestinalflüssigkeit wurde gesammelt und deren Volumen gemessen. Die Dosis der Testsubstanz, die eine 50%-Zunahme im intestinalen Flüssigkeitsvolumen relativ zur Kontrollgruppe erzielte, die das Vehikel erhielt, wurde als der ED₅₀-Wert definiert.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1

Testsubstanz Verabreichungsweg Enteropooling ED₅₀ μg/kg

Verbindung 5 p.o. 0,6

Verbindung 5 i.v. 0,88

PGE₁ p.o. 420

PGE₂ p.o. 130
Verbindung 5: 13,14-Dihydro-15RS-hydroxy-16,16-difuor-PGE1
Das obige Ergebnis zeigt an, dass die vorliegende Erfindung einen wesentlichen Enteropooling-Effekt zeigt.

Claims

Verbindung, verkörpert durch die Formel (IV):
worin L und M Wasserstoff, Hydroxy oder Oxo sind, worin mindestens eine aus L und M eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe ist, und der fünfgliedrige Ring mindestens eine Doppelbindung haben kann; A -COOH ist; B' -CH₂-CH₂- ist; Z
ist, worin eines aus R₄ und R₅ Wasserstoff ist und das andere Hydroxy ist; R₁ ein gesättigter oder ungesättigter zweiwertiger geradkettiger oder verzweigter aliphatischer C6-Kohlenwasserstoffrest ist; X₁' and X₂' Fluoratome sind; R₂ eine Einfachbindung ist, oder geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylen; und R₃ geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die genannte Verbindung 13,14-Dihydro-16,16-difluor-prostaglandin E₁ ist.
Verwendung eines halogenierten bioaktiven Lipids, verkörpert durch die Formel (II):
worin L, M und N Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl, Hydroxy (geradkettiges oder verzweigtes C1-6)-Alkyl oder Oxo sind, worin mindestens eine aus L und M eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe ist, und der fünfgliedrige Ring mindestens eine Doppelbindung haben kann; A ist -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH oder Salze, Ether, Ester und Amide davon; B ist -CH₂-CH₂-, -CH=CH- oder -C≡C-; Z ist
worin eine aus R₄ und R₅ Wasserstoff ist und das andere Hydroxy; R₁ ist ein gesättigter oder ungesättigter zweiwertiger geradkettiger oder verzweigter aliphatischer C1-14-Kohlenwasserstoffrest, der unsubstituiert ist oder substituiert mit Halogen, Alkyl, Hydroxy, Oxo, Aryl oder einer heterocyclischen Gruppe, und mindestens eines der Kohlenstoffatome im aliphatischen Kohlenwasserstoff ist gegebenenfalls mit Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert; X₁ und X₂ sind Fluoratome; und Ra ist ein gesättigter oder ungesättigter geradkettiger oder verzweigter aliphatischer C1-14-Kohlenwasserstoffrest, der unsubstituiert oder substituiert ist mit Halogen, Oxo, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem C1-6-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem C1-6-Alkanoyloxy, Cyclo(C3-6)alkyl, Cyclo(C3-6)alkyloxy, Aryl, Aryloxy, einer Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-Oxy-Gruppe; Cyclo(C3-6)alkyl; Cyclo(C3-6)alkyloxy; Aryl; Aryloxy; einer Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-Oxy-Gruppe, zur Herstellung einer Abführunginduzierenden Zusammensetzung.
Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die genannte Verbindung die 13,14-Dihydro-16,16-difluor-prostaglandin-Verbindung ist.
Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die genannte Verbindung die 16,16-Difluor-prostaglandin-E-Verbindung ist.
Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die genannte Verbindung 13,14-Dihydro-16,16-difluor-prostaglandin-E₁ ist.
Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die genannte Zusammensetzung zur Linderung oder Vorbeugung von Verstopfung ist.
Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die genannte Zusammensetzung zur Reinigung des Gastrointestinaltrakts ist.