TWI320711B

TWI320711B - Cathartic composition

Info

Publication number: TWI320711B
Application number: TW091110333A
Authority: TW
Inventors: Ueno Ryuji
Original assignee: Sucampo Ag
Priority date: 2001-05-18
Filing date: 2002-05-17
Publication date: 2010-02-21
Also published as: CA2445651C; DE60225266T2; EP1389116B1; DE60225266D1; CA2445651A1; PT1389116E; ATE387204T1; TW200944210A; JP2004529960A; ES2301681T3; CN1273140C; MXPA03010510A; US20030022933A1; KR20040020055A; NZ529406A; WO2002094274A1; DK1389116T3; AR035242A1; AR110149A2; US20050261375A1

Description

1320711 A7 B7 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製五、發明說明（1 ) [技術領域] 本發明係有關一種可用於舒緩或預防便秘’亦可用於淨化腸胃道之新穎瀉藥組成物°[相關技藝] 便秘分類成官能性便秘如無緊張性便秘，痙攣性便秘和直腸便秘，由腸疾病和由於手術後黏著之狹窄等所造成之器官性便秘，及藥物引發的便秘。傳統上使用於舒緩這些便秘情形的瀉藥包含，例如， 1)大腸刺激物蒽醌瀉藥，2)小腸刺激物蓖麻油，3)疏鬆填藥如羧甲基纖維素，4)鹽瀉藥如硫酸鎂及5)醣類瀉藥如糖醇。然而，這些瀉藥係由於刺激腸而藉由強迫性活化而作用，使得其帶來腹瀉狀糞便且引發副作用如在排便時胃痛。藉由促進腸排便之腸胃淨化已使用於準備内視鏡檢查’診斷或外科程序如結腸鏡檢查，鋇灌腸χ_光及靜脈内腎盂攝影術’以及緊急程序如移除毒物之緊急腸胃沖洗。通常使用電解質淨化法來淨化腸，其包括藉由攝取大量僅含電解質之等張水引發腹濱。然而，由於攝取大量的水’而使得此方法無法使用於帶有腎病、心臟病或高血壓的病人。近來’最經常使用由硫酸鈉、氣化鉀、氣化鈉、碳酸氫鈉及結合聚乙二醇（PEG)之水所組成之PEG/電解質淨化組成物（其係由Davis等人於1980年所報導）。然而，此PEG/電解質淨化組成物通常需要攝取大量溶液如大至2 至4公升，而由於其鹹味、多油及黏糊糊的味道而難以取 (請先閱讀背面之注幸？事項再填寫本頁} .· 訂---------線. 尽紙m又沒過用1f圉西豕孫翠（CNS>A4規格（210 X 297公> 1 313684 1320711 A7 B7 五、發明說明（2 ) 用。基於這些理由，為了取用所需的容量而耗費長時間並且給予相當的疼痛。因此，希望發展一種易於取用且以較小量即具有所要之效果的藥物。又，生物活性脂質，例如，花生四稀酸代謝產物，血小板活化因子，溶血填脂酸、脂質可溶之維生素，内毒素等深深地參與調節細胞的分化與增殖，生體防衛性及神經功能。衍生自花生四烯酸的生物活性脂質包含，例如，前列腺素及凝血黃素。前列腺素（後文，稱為PG(s))為有機羧酸類之一員，其係含在人類或其他哺乳類的組織或器官中，且呈現廣範圍的生理活性。天然發現的PGs(原始PGs)通常具有式（A)所示之前列腺素烷酸結構： (α鏈）

另一方面，原始PGs的某些合成類似物具有修飾結構。依據五員環部份的結構將原始PGs分類成PGAs、 PGBs、PGCs、PGDs、PGEs、PGFs、PGGs、PGHs、PGIs 及PGJs，再以於礙鏈部份之不德和鍵的數目及位置進一步分類成下列三種：

下標1 : 13，14-不飽和-15-0H 下標 2 : 5.6-及13.14-二不飽和-15-01{__ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 313684 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — — ·11111111 . 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 2 1320711 A7 -------B7___ 五、發明說明（3 ) 下標3:5,6-，13，14-’及17，18-三不飽和-15-011 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 再者’依據於第9-位置之羥基的構型，將PGFs分類成α型（羥基為α構型）及万型（羥基為召構型）。已知PGs具有各種藥理及生物活性。例如，pGs誘發血管擴張’發炎及血小板凝集；刺激子宮及腸道；且亦呈現抗潰瘍作用《再者，PGEs或PGFs刺激腸道且強烈地反抗腸道’但其僅發揮不佳的腸蓄積（enter〇J)〇〇ling)效果^ 因為副作用如由於腸道收縮的胃痛，而使PGEs或PGFs 無法使用作為瀉藥。 [發明概述] 本發明係有關一種可用於舒緩或預防便秘，亦可用於淨化腸胃道之新穎瀉藥組成物。本發明亦有關一種舒緩或預防便秘之方法以及淨化腸胃道之方法。本案發明人對生物活性脂質進行藥理研究，發現具有至少下述部份結構之齒化生物活性脂質發揮顯著的導^作用，而完成本發明。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製亦即，本發明係有關一種對需要導涫等渴的病人提供導瀉作用之方法，其包括使病人服用導瀉有 + Ο另双置之包括下述部份結構（I)之鹵化生物活性脂質：

3 313684 1320711 A7 B7 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製五、發明說明（4 ) 式中 B 為-CH2-CH2-, -CH=CH-或-C = C-; Z為

或

Rs 式中’ R4及Rs為氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或羥基（低級）烷基，式中I及Rs不同時為經基及低級烷氧基； X2為氫、低級烧基或鹵素，且其至少一者為由素。尤其本發明係有關一種對需要導瀉的病人提供導渴作用之方法，其包括使病人服用導濱有效量之式（H)所示之南化生物活性脂質：

Rl-A X;/X2

_Ra <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .· 訂---------線. (») z 式中，L、M及N為氩、羥基、南素、低級炫基、經基（低級）烷基或氧代，式中L及Μ之皂少一者為氫以外之基困，且此五員環可具有至少一個雙鍵；Α為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物； B 為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-C三C-; Z % _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐〉 4 313684 1320711 A7

式中’ I及Rs為氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或羥基（低級）烷基，式中心及1不同時為羥基及低級烷氧基；

Ri為飽和或不飽和之二價低級或中級脂肪族烴殘基’其係未經取代或者經鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環基取代且脂肪族烴中之至少一個碳原子係以氧氮或硫予以選擇性取代； Χι及Xz為風、低級燒基或卖素，且其至少一者為南素；以及

Ra為飽和或不飽和低級或中級脂肪族烴殘基（其係未經取代或經i素、氧代、羥基、低級烷氧基、低級烷醯氧基、環（低級）烷基、環（低級）烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基或雜環基取代）；環（低級）烷基；環（低級）烷氧基；芳基；芳氧基；雜環基或雜環氧基。於另一方面，本發明係有關一種瀉藥組成物，包括導瀉有效量之包括上述部份結構（I)之鹵化生物活性脂質。尤其’本發明係有關一種濱藥組成物，包括導渴有效量之上式（II)所示之鹵化生物活性脂質。於另一方面，本發明係有關將包括上述部份結構（I)之鹵化生物活性脂質用於製造瀉藥組成物。 __尤其，本發明亦有關將上式（II)所示之鹵化生物活性脂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱] ' 313684 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _·------丨—訂.丨 ^1 ϋ ϋ n I— It I 線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 1320711 Α7 Β7 五、發明說明（6 ) 質用於製造瀉藥組成物。 [圖式之簡單說明] 第1圖示化合物5之HPLC圖》此化合物分辨成表異構物（化合物6及7)。 [發明之詳細說明] 用於本文之PG化合物（生物活性脂質的一種）的命名係基於上式（A)所示之前列腺素烷酸的編號系統。式（A)顯示C-20碳原子之基本結構，但本發明並不限於那些具有相同數目之碳原子者。式（八）中，構成pg化合物之基本結構的碳原子編號起始於叛酸（1號），α·鏈中之碳原子向著五員環的編號為2至7，那些在環中者為8至 ^’及那些在以-鏈中者為^至之卜當^^鏈中的碳原子數目減少時’以起始於位置2之次序刪除編號；而當α -鍵中的碳原子數目增加時’化合物稱為在位置2具有個別取代基取代羥基（C-1)之取代化合物。同樣地，當ω-鏈中的碳原子數目減少時，以起始於位置20之次序删除編號；而當 ω-鍵中的碳原子數目增加時，越過位置2〇的碳原子稱為取代基》除非另有說明’化合物的立體化學與上式（Α)者相同。通常’ PGD、PGE及PGF之各用語係表示在位置9及 /或11具有羥基之PG化合物’但在本說明書中，這些用語亦包含那些在位置9及/或^具有羥基以外之取代基者。該種化合物稱為9-去羥基-9-取代-PG化合物或11-去 ~取5 -ΡΓτ介合物。具右取代藉某之氰夕ΡΓτ化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製公 97 2 X ο 21 /V 格規 4 A N J { 干 £ i 6 313684 1320711 A7

五、發明說明（7 ) 簡稱為9-或11-去羥基化合物。如上所述，前列腺素化合物的命名係基於前列腺素烷酸結構。然而，在具有與前列腺素類似部份結構之化合物的情形下，亦可使用“PG”的縮寫。因此，α—鏈延伸兩個碳原子之PG化合物，亦即，在α-鏈中具有9個碳原子者稱為2-去羥基-2-(2-羧基乙基）_PG化合物。同樣地，在 α-鏈中具有11個碳原子之PG化合物稱為2_去羧基_2_(4_ 羧基丁基）-PG化合物。再者，ω _鏈延伸兩個碳原子之pG 化合物，亦即，在〇_鏈中具有10個碳原子者稱為2〇乙基 -PG化合物。然而，這些化合物亦可依據mpAc命名法予以命名》用於本發明之PG化合物可包含任何p(J衍生物或類似物，只要在15位置具有羥基及在16位置具有至少一個齒素原子。因此’例如，在13-14位置具有雙鍵之卩^型j 化合物，在13-14及5-6位置具有兩個雙鍵之pG型2化合物，在5-6、13-14及17-18位置具有三個雙鍵之卩^型3 化合物，在13-14位置為單鍵之13,14_二氫_pG化合物。用於本發明之化合物的典型實例包含？(}型l pG型 2、PG 型 3、13，14·二氫-PG 型 1、13，14-二氫_pg 型 2、13，14_ 二氫-PG型3及其衍生物或類似物。類似物（包含經取代之衍生物）或衍生物的實例包含在 α -鏈末端之羧基被酯化之pg化合物；^ _鏈延伸之化合物’其生理上可接受之鹽；在位置2_3具有雙鍵或在位置 5 -6具有土鍵-之化合物’在位置3、5、6、16、17、18、19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 313684 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .丨^|^ 1—丨丨·!訂.--------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 1320711 A7 B7 五、發明說明（8 ) 及/或20具有取代基之化合物；及在位置9及/或I〗具有取代羥基之低級烷基或羥基（低級）烷基之化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據本發明’在位置3、17、18及/或19之較佳取代基包含具有1至4個碳原子之烷基’特別是甲基及乙基。在位置16之較佳取代基包含低級烷基如曱基及乙基、羥基、齒素原子如氣及氟，以及芳氧基如三氟甲基苯氧基。依據本發明，在位置16之至少一個取代基係以画素原子予以取代。在位置17之較佳取代基包含低級烷基如甲基及乙基、羥基、齒素原子如氯及氟，以及芳氧基如三氟甲基苯氡基。在位置20之較佳取代基包含飽和或不飽和之低級烷基如CV4烷基、低級烷氧基如Ci 4烷氧基，及低級烷氧基院基如C^4燒氧基-C^4燒基。在位置5之較佳取代基包含自素原子如氣及氟。在位置6之較佳取代基包含形成羰基之氧代基。在位置9及/或11具有羥基、低級烷基或羥基（低級）烷基取代基之PGs的立體化學可為α、石或其混合物。再者’上述衍生物及類似物可為在0_鏈（此鏈比原始經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 PGs短）的末端具有烷氧基、環烷基、環烷氧基、苯氧基或笨基之化合物。用於本發明之特佳化合物係式（ΙΠ)所示者：

L >^b-c-c^r2~R3 (·") Μ || 2 r3 ____ ζ 本^張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 x 297公爱^-------- 8 313684 1320711 A7 B7 五、發明說明（9 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中’L及μ為氫、經基、齒素、低級烧基、經基（低級）烧基或氧代，式中L及μ之至少一者為氩以外之基團，且此五員環可具有至少一個雙鍵； Α為-CH2〇H、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物； B 為-CH2-CH2·、-CH=CH-或-OC-; Z為

或式中’尺4及Rs為氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或羥基（低級）烷基，式中I及心不同時為羥基及低級烷氧基； h為飽和或不飽和之二價低級或中級脂肪族烴殘基，其係未經取代或經齒素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環基取代，且脂肪族烴中之至少一個碳原子係以氧:氮或硫予以選擇性取代；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製為風、低級烧基或卤素’且其至少一者為齒素； ~ R2為單鍵或低級烧撐；及 R3為低級烷基、低級烷氧基、環（低級）烷基環（低級）烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基或雜環氧基。特別是式（II)化合物’式中B為·CH2 CH2且&及心為相同或不同之齒素原子，亦即，式（IV)所示之化上物係2 —穎且依攄本發明為較佳者：本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公《 ) 9 313684 1320711 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製五、發明說明（

m 式中’L及Μ為氫、羥基、鹵素、低級院基、羥基（低級）燒基或氧代，式中L及Μ之至少一者為氫以外之基團， i此五員環可具有至少一個雙鍵； A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物； B’為-CH2-CH2-; Z為

或 R4 Rs 式中’ R4及Rs為氫、經基、彘素、低級统基、低級烷氧基或羥基（低級）烷基’式中尺4及尺5不同時為羥基及低級烷氧基； Ri為飽和或不飽和之二價低級或中級脂肪族烴殘基’其係未經取代或者經齒素、烧基、經基、氧代、芳基或雜環基取代且脂肪族烴中之至少一個破原子係以氧氮或硫予以選擇性取代； Χι及X2'為相同或不同之鹵素原子； R2為單鍵或低級烷撐；及 -垸基、低級烷氧基、環（低級）烷篡、環(低級）太紙張尺度適用中固國宣嫌逢/广MC?、A 4 1¾½ /OlfW OiV7社\ _ \ ~ ) - k - * ώ C 0 J ώ V £ 4 Λ ο ψ 1 ) \ j- f ? f 10 313684 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • I ϋ I —ai · ϋ n n n n I . I32U711 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 11 A7 B7 五、發明說明（u ) 烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基或雜環氧基。上式，h及Ra定義中之“不飽和，，一詞係包含地、各別地或連續性地存在於主鏈及/或侧鏈之竣原子間之至>、個或多個雙鍵及/或二鍵。依據一般命名法，兩個連續位置間的不鮮鍵係以指出兩個位置的較小數字予以表示，而兩個鏈端位置間的不飽和鍵係以指出兩者的位置予以表示。 “低級或中級脂肪族烴，，一詞係指具有1至14個碳原子（對側鏈而言，較佳為丨至3個碳原子），較佳為i至1〇, 特別是1至8個碳原子之直鏈或支鏈烴基。 “螽素”一詞涵蓋氟、氣、溴及碘。說明書中“低級，，一詞係包含具有丨至6個碳原子之基團’除非另有說明。 “低級烷基” 一詞係指含有丨至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基且包含，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。 “低級烷撐” 一詞係指含有丨至6個碳原子之直鏈或支鏈二價飽和烴基且包含，例如，亞曱基、乙撐、丙撐、異丙撐、丁撐、異丁撐、第三丁撐、戊撐及己撐。 “低級烷氧基”一詞係指低級烷基之基圏，其中低級烷基係如上定義》經基（低級）烧基”一詞係指以至少一個經基予以取代之如上定義之低級烷基如羥基甲基、丨_羥基乙基、2_羥基乙基及1-甲基-1-經基乙基。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公® > 313684

It-! — —--^ _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1320711 Α7 一 ____ Β7 五、發明說明（12 ) 低級烧敌氧基 -詞係指以式RC0-0 -所示之基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 團’其中RCO-為氧化如上定義之低級烧基所形成之酿基，如乙醯基。環（低級）燒基” 一詞係指由環化如上定義但含有三個或更多個碳原子之低級烷基所形成之環狀基，且包含，例如’環丙基、環丁基、環戊基及環己基》 “環（低級）烷氧基”一詞係指環（低級）烷基之基團’其中環（低級）烷基係如上定義。 “芳基”一詞可包含未經取代或經取代之芳香族烴環 (較佳為單環基），例如，苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基的實例為鹵素原子及鹵素（低級）烷基，其中鹵素原子及低級烷基係如上定義。芳氧基”一詞係指式ArO-所示之基團，其中Ar係如上定義之芳基。經濟部智慧財產局員工消费合作社印製雜環基一詞可包含單-至三環，較佳為具有選擇性取代之碳原子及1至4個，較佳為1至3個之1種或2種選自氣原子、氧原子及硫原子等雜原子之5至14,較佳為 5至10員環之單環雜環基。雜環基的實例包含咲喃基噻嗯基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基 '吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基、吲哚基、苯并噻嗯基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹嗤啉基、昨哮基、吖啶基、菲啶基、装其咗地Α、 ‘祕棋P麻；ή由士田***达.金*» 1 ' ° Λ X ' Λ ) ♦ ·» / h 12 313684 ^20711 A7 __B7_____ 五、發明說明（13 ) 咪峻啉基、笨并噻唑基、吩噻嗪基。此例中之取代基的實例包含i素’及i素取代之低級烷基，其中自素原子及低級烧基係如上定義。 “雜環氧基”一詞係指式HcO-所示之基團，其中Hc 為如上述之雜環基。 A之“官能衍生物” 一詞包含鹽類（較佳為藥理學上可接受之鹽）、醚類、酯類及醯胺類。適合之“藥理學上可接受之鹽”包含傳統上使用之非 -毒性鹽’例如，具有無機鹼之鹽如鹼金屬鹽（如鈉鹽及鉀鹽）’鹼土金屬鹽（如鈣鹽及鎂鹽）、銨鹽；或具有有機驗之鹽’例如’胺鹽（如甲胺鹽、二甲胺鹽、環己胺鹽、苯甲胺鹽、哌啶鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、叁（羥基甲基胺基）乙烷鹽、單甲基_單乙醇胺鹽、普魯卡因鹽及咖今卜因鹽）、驗式氨基酸鹽（如精氨酸鹽及離氨酸鹽）、四烷基銨鹽等。這些鹽類可藉由習知方法，例如由相對應之酸及鹼或藉由鹽交換而予以製備。趟類的實例包含烷基醚’例如，低級烷基醚如甲基鍵、乙基醚、丙基醚、異丙基醚、丁基醚、異丁基醚、第三丁基醚、戊基醚及1·環丙基乙基醚；以及中級或高級烷基醚如辛基醚、二乙基己基醚、月桂基醚及十六烷基醚；不飽和醚類如油基鍵及亞油基醚；低級烯基醚如乙烯基鰱稀丙基醚；低級炔基醚如乙炔基醚及丙炔基醚；羥基（低級）烷基醚如羥基乙基醚及羥基異丙基醚；低級烷氧基（低級）乙 313684 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 經濟部智慧財 k 局員 X 消費合作社印製 —贫基醚如甲氧基甲基醚及- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 13 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1320711 A7 _ B7 五、發明說明（14) 芳基醚如苯基醚、甲苯基醚、第三丁基苯基醚、水楊基醚、 3，4-二甲氧基苯基醚及苯甲醯胺基笨基醚；以及芳基（低級）炫基醚如苯甲基醚、三苯甲基醚及二苯曱基醚。醋類的實例包含脂肪族脂，例如，低級烷基酯如甲基酯、乙基酯、丙基酯、異丙基酯、丁基酯、異丁基酯、第三丁基酯、戊基酯及1-環丙基乙基酯；低級烯基酯如乙烯基醋、及烯丙基酯；低級炔基酯如乙炔基及丙炔基酯；羥基（低級）烷基酯如羥基乙基酯；低級烷氧基（低級）烷基酯如甲氧基甲基酯及1-甲氧基乙基酯；以及選擇性取代之芳基酯如，例如，苯基酯、甲苯基酯、第三丁基苯基酯、水揚基醋、3,4-二甲氧基苯基酯及苯甲醯胺基笨基醋；及芳基（低級）烷基酯如苯甲基酯、三苯甲基酯及二苯曱基酯。 A之酸胺係指式-C0NR，R"所示之基團，其中R，及r" 各為氫原子、低級烷基、芳基、烷基_或芳基_磺醯基低級烯基及低級炔基，且包含例如低級烷基醯胺如甲基酿胺、乙基酿胺、二曱基醯胺及二乙基醯胺；芳基酿胺如酿替苯胺及醯替曱苯胺；以及烷基-或芳基_磺醢基醢胺如甲基磺醯基醯胺、乙基磺醯基醯胺及甲苯基磺醯基醯胺。 L及Μ的較佳實例為包含羥基及氧代，特別為經基及L為氧代，其具有所謂PGE型之5 -員環結構。 A較佳為_CO〇h’其藥理學上可接受之鹽其酯或醯胺。 ’、 B較佳為-CH2_CH2_，其提供所謂131仁二氫型化合物。____ _ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格⑵〇 χ 297公爱） ------ 313684 H I n a^i >1· I ·ϋ ϋ n I n 01 n n ϋ i-i aal I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 14 20711 A7 _B7 五、發明說明（ \及\’或X丨丨及X/較佳為氟原子，二氟型化合物。提供所明16，16- 較佳之Rl為含有4 1〇個碳原子較個碳原子之煙殘基，再者，脂肪族煙中之至少一個碳：係以氧、氮或硫予以選擇性取代。 ’、

Ri的實例可包含下列基團： -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -ch2-ch=ch-ch广CH2-CH2-, -CH2-CH 广 CH广CH 广 CH=CH-, -CH2-CsC-CH 广 CH广CH2-, -CH.-CH2-CH2-CH2-CH (CH5) -ch2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-〇-CH2-f -ch2-ch»ch-ch2~o-ch2-, -CH2-CsC-CH2-〇-CH2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch=ch-ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch=ch-, -CH2-CsC-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH (CH3) -ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch广， -ch2-ch=ch-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2、 -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch=ch-, -CH2-CsC-CH2-CHj-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH;-CH2-CH2-CH2-CH2-CH (CHj) -ch; 313684 閱讀背面之注項再填寫本頁經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 15 1320711 A7 —______B7 五、發明說明（16 ) 較佳之Ra為含有1至10個碳原子，更佳為1至$個碳原子之;teL。Ra可具有一個或兩個具有一個碳原子之側鏈》上式（II)、（III)及（IV)中之環和及/或ω鏈的構型可與原始PGs相同或不同。本發明亦包含具有原始型構型之化合物與具有非原始型構型之化合物的混合物。本化合物之典型實例為13,14-二氫-16-單或二氟-PGE 化合物及其衍生物或類似物。本發明中’任何異構物如個別之互變異構物，其混合物’或光學異構物’其混合物’消旋混合物，及其他立體異構物均可使用於相同目的。依據本發明，欲藉由本發明予以治療之患者可為包含人類之任何哺乳類患者。經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製依據本發明，導瀉有效量可視動物或人類的類型、年齡、體重、欲治療之患者的症狀，所希望的治療效果，給藥途徑、治療期間等而改變。一般而言，每天〇〇〇〇〇1至 l〇〇mg/kg之系統性給藥每天給藥1至4次或連續給藥可提供令人滿意的效果。依據本發明，此方法可利用本發明組成物予以進行。此組成物可系統性地或局部性地予以應用。通常，此組成物係經由口服給藥、靜脈内注射（包含灌注）、皮下注射、直腸内給藥、陰道内給藥等予以給藥。本發明之瀉藥組成物可調配成口服給藥、注射、滴注 _或外部給藥、錠劑、舌下、栓劑及陰道栓劑之组成物。紙張尺度適ft <p圏國家標準（CNS)A4規格χ297公爱）一 - 16 (請先閱璜背面之注t事項再填寫本頁) 313684 1320711 A7 B7 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製五、發明說明（17 ) 本發明之組成物可進一步含有生理學上可接受之添加劑。該些添加劑可包含與生物活性脂質一起使用之習知成分如賦形劑、稀釋劑、填充劑、溶化劑、潤滑劑、佐劑、黏合劑、崩解劑、塗覆劑、包膠劑、軟膏鹼、栓劑鹼、霧狀化劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、等張劑、緩衝劑、平滑劑、保存劑、抗氧化劑、矯正劑、香料、著色劑、功能性材料如環糊精及生物可分解之聚合物。添加劑可依述於一般醫藥參考書之劑型予以選擇。本組成物中具有式（I)部份結構之化合物的用量可視組成物的劑型而改變，通常可為0.0001至1〇〇wt%，更佳為 0.001 至 l.Owt%。口服給藥之固體組成物的實例包含錠劑、片劑、舌下錠劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒等。固體組成物可藉由使一種或多種活性成分與至少一種非活性稀釋劑混合而予以製備。此組成物可進一步含有非活性稀釋劑以外之添加劑，例如，潤滑劑、崩解劑及安定劑。若有需要，錠劑及丸劑可以腸膜或腸胃膜予以塗覆。此組成物可以兩層或更多層予以包覆。此組成物亦可吸附至持續釋玫之材料或微膠囊。此外’此組成物可藉由可輕易分解之材料如明膠予以包膠。此固體組成物可溶解於適當溶劑如脂肪酸或其單、二或三甘油脂中以提供軟膠囊。可製備舌下錠劑以提供具有快速作用性質之組成物。口服給藥之液體組成物的實例包含乳液、溶液、懸浮 .液、糖漿及酏劑等。該組成物可進一步含有傳统t祛本纸張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 * 297公爱） ~ ：-- 17 313684 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .0 訂---------_ 1320711 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18 A7 B7 五、發明說明（18 ) 非活性稀釋劑，例如，純水及乙醇。此組成物可含有非活性稀釋劑以外之添加劑如佐劑’例如，濕潤劑及懸浮劑、甜味劑、香料、芳香劑及保存劑。本發明之組成物可為喷霧組成物之形式，其含有一種或多種活性成分且可依據已知的方法予以製備。非經腸給藥之本發明注射組成物的實例包含無菌水或非水溶液、懸浮液及乳液。水溶液或懸浮液的稀釋劑可包含，例如，注射等級之蒸餾水、生理食鹽水及Ringer溶液。办液及懸.浮液之非水稀釋劑可包含，例如，丙二醇、聚乙二醇、蔬菜油如撖欖油、醇類如乙醇及聚山梨酸酯。此組成物可進一步包括添加劑如保存劑、濕潤劑、乳化劑分散劑等。其可藉由經由，例如細菌保留過濾器予以過濾，與滅菌劑複合，或藉由氣體或輻射滅菌而予以滅菌。注射絚成物亦可在使用前以欲溶解於注射等級滅菌溶劑之滅菌粉末组成物之形式提供。本發明組成物之另一形式為栓劑或子宮套，其可藉由將活性成分混合至基質如在身體溫度軟化之可可奶油中而予以製備，且可使用具有適合之軟化溫度的非離子性界面活性劑改良吸收性。本文所用“治療” 一詞包含任何控制手段如情況的預防、照料、舒緩、情況的減弱及遏制進行。本發明之化合物呈現顯著的腸蓄積效果，且亦顯著地促進腸運輸性。事實上’由於對動物及人類的顯著導瀉效 f ’而使本發明之組成物可有效舒緩或預防便秘，且亦可本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 313684 ------------·--------訂---------線·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1320711 A7 B7 五、發明說明（19 ) 淨化腸胃道。所包含之欲治療之便秘的種類雖無特別限制，但一般為官能性便秘如鬆弛便秘、痙攣性便秘及直腸便秘；由腸疾病和由於手術後黏著之狹窄所造成之器官性便秘；以及由藥物如opioid所引發的便秘。再者，由於腹瀉症狀之迅速恢復，本化合物可使用作為瀉藥組成物如輕瀉藥及頓服重瀉藥。除了舒緩或預防便秘外，本組成物亦可使用於預防具有疝脫及心與血管疾病的病人排便時用力過度，或者使肛門與直腸疾病之病人的糞便軟化。又，本組成物可在準備内視鏡檢查或診斷或外科程序如結腸鏡檢查、鋇灌腸X-光及靜脈内腎盂攝影術，以及緊急程序如移除毒物之緊急腸胃沖洗等時使用於淨化腸胃道。本發明將參照下述實施例予以詳述，但其並不用於限制本發明的範圍。 [合成例] (1)化合物1之第三丁基二甲基矽烷基化作用

在將180mg(0.337mmol)化合物1溶解於〇.38mL無水 DMF後，對其添加100.8mg(1.481mmol)味吐。其次，對此本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313684 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 19 1320711 A7 B7 五、發明說明（20 ) 溶液添加111.7mg(0.741 mmol)第三丁基二甲基氣矽烷再於室溫攪拌三小時，然後於37°C攪拌14.5小時。對此反應添加0.5mL氣化銨飽和水溶液，然後以5mL乙酸乙酯萃取此反應混合物三次。合併有機層，以5mL飽和食鹽水沖洗再以無水硫酸鎂予以乾燥。在真空濃縮後，以矽膠管柱純化殘留物[Fuji Silysia Chemical BW-300 20g，展開劑：乙酸乙酯/正·己烷= 1/3— 1/1]產率：145.3mg ; 66% ;無色油狀物。化合物 2 之1H-NMR 光譜（200MHz/CDC13) δ: 5.11-5.01 (ία, 1H), 4.63-4.51 (m, 1H), 4.00-3,60 (m, 3H), 3.67 (s, 3H) , 3.56-3.40 (m, 1H) , 2.40-2.10 (in, 1H) , 2.30 (t, J =7.4Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.00-1.08 (m, 29E) , 0.99- 0.85(m, 12H), 0.08 (s, 6H) (2)化合物2之水解

1N-NaOH

EtOH 化合物2 化合物3 在將145.3111§(0.224111111〇1)化合物2溶解於6.31111^乙醇後，對其添加0.67mL(0.67mmol)IN氫氧化鈉，再於室溫攪拌3小時。然後對此溶液添加0.45mL(0.45mmol)IN氫氧化鈉，再於室溫攪拌16小時。對此溶液（其以0.79mL之1N 鹽酸予以酸化（pH4))添加lmL水。之後，對此溶液添加 1.5mL飽和食鹽水，然後以1 OmL乙酸乙酯萃取此反應混本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313684 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線-

TBDMSO M.W. 5ΘΖ87 THPOi

TBDMSO M.W. 648S3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 21 1320711 A7 B7 五、發明說明（21 ) 合物三次。合併有機層再以無水硫酸鎂予以乾燥。在真空濃縮後，以碎移管柱純化殘留物[Fuji Silysia Chemical FL-60D(水含量15%)7g，展開劑：乙酸乙酯]產率： 130.6mg; 98%;淡黃色油狀物。化合物 3 之1H-NMR 光譜（200MHz/CD3OD) 8: 4.76-4.60 (m, 1H-) , 4.23-3.65 (m, 6H) , 3.65-3.23 (m, 1H), 2.40-1.05 (m, 32H) r 1.03-0.90 (m, 12H), 0.20-0.03 (πι, 6H) (3)彳匕合物3之迪斯-馬丁（Dess-Martin)氧4匕反應

M.W. 582.87 M.W. S90.86 化合物3 化合物4 在1氣氛下，在將41.5mg(0.07mmol)化合物3溶解於 0.56mL無水二氣甲烧後，對其添加118.8mg(0.28mmol)迪斯-馬丁試劑再於室溫攪拌1小時。以TLC追蹤反應狀態，顯示反應尚未完全完成。然後對此溶液添加 59.4mg(0.14mmol)迪斯-馬丁試劑及0.2mL無水二氣甲烧再於室溫攪拌2.5小時。再一次，對此溶液添加 59.4mg(0.14mmol)迪斯-馬丁試劑及0_7mL無水二氣甲烷再於室溫攪拌2.5小時。再一次，對此溶液添加 89.1111§(0.21111111〇1)迪斯-馬丁試劑及0_71111^無水二氯甲烧再於室溫攪拌13小時。對此溶液添加20mL硫代硫酸鈉飽本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313684 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線1

COOH 46%HFaq. TBOMSO M.W.SQ0.86 化合物4

OH M.W.392.48 化合物5 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 22 1320711 A7 _B7___ 五、發明說明（22 ) 和水溶液再攪拌3分鐘，然後以40mL乙酸乙酯萃取此反應混合物兩次。合併有機層，以8mL碳酸氫鈉飽和溶液及 8mL飽和食鹽水沖洗再以無水硫酸鎂予以乾燥。在真空濃縮後，以梦膠管柱純化殘留物[Fuji Silysia Chemical FL-60D(水含量15%) 7g，展開劑：乙酸乙酯/正-己烷= 1/2—乙酸乙酯]。產率：37.9mg ; 92% ;淡黃色油狀物化合物 4 之1H-NMR 光譜（200MHz/CDC13) δ: 4.73-4.60 (m, 1H), 4.16 (q, >7.OHz 3/SH), 4.00-3.61 (m, 12/5H), 3.61-3.43 (m, 1H) , 2.83-2.60 (m, 4/5H)f 2.43-1.05 (m, 146/5H), 2.35 (t, J=7.2Hz# 2H) , 1.00-0.83 (m, 12H),' 0.09 (m, 6H) (4)化合物4之去四氫吡喃基化作用及去第三丁基甲基矽烷基化作用

CH3CN 在將37.9mg(0.064mmol)化合物4溶解於3.26mL乙腈並將其冷卻至〇°c後，對其添加氫氟酸/乙腈混合溶液 (3.26mL，乙腈：46%氫氟酸=10 : 1)再於（TC攪拌3小時。以TLC追蹤反應狀態，顯示反應尚未完全完成。然後使此反應溶液於冰箱靜置15小時。即使在此之後，反應依然尚未完全完成。然後於l〇°C至13°C攪拌此反應溶液3小時再本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313684 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂------ 1320711 A7 B7 五、發明說明（23 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於23 °C進一步攪拌2小時。在以飽和碳酸氫鈉溶液中和 (pH4)此溶液後’對此添加lmL飽和食鹽水，然後以25mL 乙酸乙酯萃取此反應混合物三次。合併有機層，以„^飽和食鹽水沖洗再以無水硫酸鎂予以乾燥。在真空濃縮後，以矽膠管柱純化殘留物以獲得化合物5 [Fuji Silysia Chemical FL-60D(水含量15%) 5g，展開劑：乙酸乙酯/正· 己烧= 1/1—3/2—7/3—4/1]產率：4.4mg; 17.5%;無色油狀物。化合物 5 之1H-NMR 光譜（200MHz/CDC13) 5:4.25 - 4.08 (1 H, m, 11-H), 3.88 - 3.64 (1 Η, m, 15-H), H2>, 2.31 - 2.10 U H, m, 10-HJ, 2.10 - 1·20 (22 H, m, 3_h2, 4-H2/ 5-H2/ 6-Hz, 7-H2/ 8-H, 12-H, 13-H2f 14-H,, 17-H2/ 18-H2, 19-H2), 0.93 (3 H, t, J= 7.1 Hz, CH3) (5)將化合物5分離成表異構物依據下述條件藉由HPLC將64.5mg之化合物5予以分儀。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [分餾條件] 管柱：Merck Hibar Lichrosorb DIOL (7 e m) 25χ 250mm (批號 600008) 移動相：己烷/IPA=90/10 沖提模式·· Isocratic 福測器·· UV-294nm 流動速率：30 mL/min 注入量：約30mg(2mL注入/注料量）_ 本紙張尺度適用+國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公« ) 23 313684 1320711 Α7 _______Β7 五、發明說明（24 ) 獲得24mg粗化合物6(回收率46%，無色油狀物）及 19mg粗化合物7(回收率36.5%，無色油狀物）。再度以矽膠管柱純化粗化合物6 [Fuji Silysia ChemicalBW-300 5.2g，展開劑：乙酸乙酯/正-己烷=1/1 — 3/2—7/3—4/1—5/1] »獲得19mg純化之化合物6(回收岸 79%，無色油狀物）。再度以HPLC純化粗化合物7。獲得15 4mg純化之化合物7(回收率81%’無色油狀物）。化合物 6 之1H-NMR 光譜（2〇〇MHz/CDC13) « :4.23 - 4.09 {1 H, m, H-H) , 3.84 - 3.63 (l H, i5_H), 2.73 (1 h, dd, .7= 18.2, 7.0 Hz, 10-H6) , 2.35 (2 H, t, J = 7·2 Hz, 2-H2), 2.25 <1 H, dd, <7; 18.4, 7.8 Hz, 10-HJ, 2.20 - ；L.20 (22 H, 3_h2/ 4_Hz, 5_Hz, 6“Hz, 7_H2, Η—, 13-H2/ 14-h2/ 17-H2/ 18-H2, 19-H2), 0.94 (3 H, t/ J = 7.2 H2/ CH3) · 化合物 7 之1H-NMR 光譜（200MHz/CDC13) \ 72*n ΰ 4'09 {1 H/ ^ n"H)/ 3*88 ' 3*65 (1 ^ ^-H)， .2 (1 H, dd, J= 18.3, 6.8 Hz, l〇-He)r 2.35 (2 H, t, J = 7.2 H2, 22.23 (1 H, ^ j = 18 5, 7.5 批， 1-20 (22 H, ra, 3~H2, 4-H2/ 5-H;/ 6-H2/ 7-h;/ 8-H, 12-H, 了" U-H2, 17-H" 18-H” 19-H2}, 0.93 {3 H, t, 71 Hz, 試驗例（腸蓄積效果）使用雄 Wistar 鼠（Crj Wistar 鼠，體重·· 18〇至 2〇〇g)。本禁 m 313684 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,0--------tr---------^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

* Νί ( υ Λ ^ V r C / Ρ V 24 丄丄丄丄丄丄 -PGEi A7 五、發明說明（25 ) (P.〇.)5mL/kg之含有化合物5'pGEjpGE2之墓箱水，或靜脈内注射(i.V_)2mL/kg之含有化合物5之生理食鹽水》給藥後30分鐘，藉由頸部脫位使動物安樂死再外科地打開腹腔。收集腸流體再測詈装艚 ' 丹凋篁其體積。相對於對照組（其僅接受賦形藥）產生腸流體體猜5〇0/择瓶檟50/0增加之試驗物質的劑量定義為ED5〇值。結果示於表1。表1 i驗物質 i藥途徑腸蓄積ed50 // cr /tr ct 化合物5 PO. --& 7 K& 0 6 化合物5 i.v. 〇 QQ PGE, P.o. ------υ· δδ >1 〇 Λ PGE, D.O. --42U 130 :13,14-二氫-151^-羥基-16,16- 化合物上述結果表示本化合物具有顯著的腸蓄積效果 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------_ 夢經濟部智慧財產局具工消费合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公嫠） 25 313684

Claims

丄丄丄

f9m3Q%專利申請案六、申請專利範圍 1. 種填藥組成物，包括含有效量之函化生物活性脂質化 σ物的瀉藥，其中該鹵化生物活性脂質係式（H)所示之化合物：

Rl-AXl /2 B—C—C—Ra 2 (H) 式中，L、M及N為氫、經基、鹵素、直鏈或支鏈 C1至6燒基、羥基（直鏈或支鏈ci至6)炫基或氧代 (οχο) ’式中L及μ之至少一者為氫以外之基團，且該五員環可具有一或二個雙鍵； Α 為 _ch2OH、-C0CH20H、-COOH、或該等之或該等之醚、或該等之酯、或該等之醯胺衍生物； B 4 -CH2-CH2-、-CH=CH-或-C三C-; Z為鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r4 R5 或 R: Rs 式中’R4及Rs中之一者為氫時，另一者為經基； Ri為飽和或不飽和之二價直鏈或支鏈ci至脂肪族煙殘基，其係未經取代或者經鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環基取代且脂肪族烴中之至少一個碳原子係以氧、氮或硫予以取代；本紙張尺度適用令國國家^:格(21〇χ297"ϋΓ 26 (修正本)313684 丄 >W/11 A8

，1 6 -二氟-前列腺素E化合物。 4. 如申請專利範圍第丨項之組成物’其中該化合物為 13，14-二氳-16，16-二氟-前列腺素仏。 5. 如申請專利範圍第1項之組成物，其係用於舒緩或預防便秘。 . 6. 如申請專利乾圍第1項之組成物，其係用於淨化.腸胃道。痤齊邸智慧犲咼員 X. 消費 Λ. 印本紙張尺度綱中關家鮮（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 27 (修正本)313684