CN102050808B - 一种前列腺素中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种前列腺素中间体的制备方法，所述的方法包括步骤：(1)将如式II所示的化合物和如式III所示的取代的邻碘苯甲酸类化合物混合，得到如式I所示的化合物；其中，R1为C1-C4直链或含有支链的烷基、苯基或取代的苯基；R2为THP、三烷基取代的硅烷基、烷酰基、苯甲酰基、或苯环上有取代基的苯甲酰基；R3为乙酰氧基。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体的涉及一种前列腺素中间体的制备方法。
背景技术
鲁比前列酮为前列腺素类化合物，即(-)-7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊烷并吡喃-5-基]庚酸，常以下的互变异构的形式存在：
鲁比前列酮作为局部作用的氯离子通道激活剂，能够特异性地作用于胃肠道表皮细胞膜上的II型氯离子通道，刺激高氯离子浓度肠道液的分泌，增加肠道运动，从而促进软化的粪便穿过肠道，缓解便秘症状。美国食品药品管理局(FDA)已批准了由美国Sucampo制药公司生产的鲁比前列酮(lubiprostone/Amitiza)胶囊，用于治疗成人慢性特发性便秘。
鲁比前列酮中间体式I化合物通常是由式II化合物经氧化制备而来的。现有技术中氧化剂通常采用含有金属铬的试剂，其缺点在于环境污染严重，反应剧烈不易控制。
因此本领域迫切需要提供一种无环境污染且反应条件温和易控的氧化剂来制备此中间体。
发明内容
发明人旨在提供一种鲁比前列酮中间体式I化合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种鲁比前列酮的制备方法。
本发明的再一个目的是提供一种如式III所示的取代的邻碘苯甲酸类化合物的用途。
在本发明的第一方面，提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
(1)将如式II所示的化合物和如式III所示的取代的邻碘苯甲酸类化合物混合，得到如式I所示的化合物；
其中，R1为C1-C4直链或含有支链的烷基、苯基或取代的苯基；
R2为THP、三烷基取代的硅烷基、烷酰基、苯甲酰基、或苯环上有取代基的苯甲酰基；
R3为乙酰氧基。
在另一优选例中，R1为苄基，R2为THP，R3为(OAc)3。
在另一优选例中，所述的式II化合物和式III化合物的重量比为1∶1-3。
在另一优选例中，所述混合在0-10℃进行，并且混合1-7小时。
在另一优选例中，将含有式II所示化合物的溶液2和含有式III所示化合物的溶液3混合；所述溶液2或溶液3中所含有的溶剂为二氯甲烷。
在另一优选例中，所述混合是将含有式II所示化合物的溶液2滴加入含有式III所示化合物的溶液3中后，在0-30℃反应；或将含有式III所示化合物的溶液3滴加入含有式II所示化合物的溶液2中后，在0-30℃反应。
在另一优选例中，所述的方法包括步骤：
(a)将含有式II所示化合物的溶液2和含有式III所示化合物的溶液3混合，得到溶液1；所述溶液2或溶液3中所含有的溶剂为二氯甲烷；
(b)将溶液1和水溶液混合后用二氯甲烷萃取，得到萃取层溶液；和
(c)将萃取层溶液经硅胶层析，得到如式I所示的化合物。
在另一优选例中，所述水溶液含有钠盐；所述钠盐选自下述的一种或其混合：硫代硫酸钠、碳酸氢钠。
在本发明的第二方面，提供了一种制备如式IV所示化合物的方法，所述的方法包括步骤：
(1)将如式II所示的化合物和如式III所示的取代的邻碘苯甲酸类化合物混合，得到如式I所示的化合物；和
(2)将如式I所示的化合物脱去R2保护基，再催化氢化，得到如式IV所示化合物；
在本发明的第三方面，提供了一种如式III所示的取代的邻碘苯甲酸类化合物的用途，用于制备如式I所示的化合物，或用于制备如式IV所示的化合物。
据此，本发明提供了一种无环境污染且反应条件温和易控的氧化剂来制备此中间体。
具体实施方式
发明人经过反复试验、广泛而深入的研究，意外地发现了一种将如式III所示的取代的邻碘苯甲酸类化合物作为氧化剂制备得到式I化合物的方法。
具体地，是将如式II所示的化合物和如式III所示的取代的邻碘苯甲酸类化合物混合，得到如式I所示的化合物。
本发明提供的式I化合物的制备方法包括以下步骤：
第一步，将含有式II所示化合物的溶液2和含有式III所示化合物的溶液3在0-10℃混合后，在0-30℃搅拌；所述溶液2或溶液3中所含有的溶剂为二氯甲烷；
第二步，加入水溶液后，用二氯甲烷反萃1-3次，合并二氯甲烷层；和
第三步，将得到的二氯甲烷层溶液经硅胶层析，得到如式I所示的化合物。
较佳地，第一步中，可以将含有式II所示化合物的溶液2在0-10℃滴加入含有式III所示化合物的溶液3中后，在0-30℃反应；或是将含有式III所示化合物的溶液3在0-10℃滴加入含有式II所示化合物的溶液2中后，在0-30℃反应1-7小时；较佳地在10-20℃反应1-5小时。
在第一步的混合中，所述的式II化合物和式III化合物的重量比为1∶1-3。
第一步中，优选的式III化合物是Dess-Martin氧化剂
较佳地，在第二步中，以所述水溶液的总体积计，其中含有钠盐；所述钠盐选自下述的一种或多种：硫代硫酸钠、碳酸氢钠。
较佳地，第三步中，所述的硅胶层析的层析柱填料可以选用本领域熟知的，例如300至400目硅胶但不限于此类硅胶。
本发明还提供如式IV所示的鲁比前列酮的制备方法，在通过本发明提供的方法得到式I化合物后，将化合物I脱去R2保护基，再催化氢化。
Dess-Martin氧化剂是一种如式V所示的化合物：
本发明提供一种Dess-Martin氧化剂的用途，就是用于本发明提供的将式II化合物氧化得到式I化合物的反应。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供了一种操作简便、对环境友好的得到鲁比前列酮中间体式I化合物的方法。
2、本发明提供的获得式I化合物的制备方法条件温和、易控。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
制备16，16-二氟-13，14-二氢-15-羰基-11-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-PGE2甲酯1
室温下，将Dess-Martin氧化剂(105.7g)搅拌溶于二氯甲烷(1300ml)，N2保护下，冷至0℃，滴加16，16-二氟-13，14-二氢-15(R，S)-羟基-11-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-PGF2甲酯(54.3g)的二氯甲烷(340ml)溶液，20min滴毕。升至10℃搅拌5h。TLC检测反应完全。
慢慢加入五水合硫代硫酸钠377.6g和碳酸氢钠139.8g的1.3L水溶液。搅拌5min，分层，水层用200ml二氯甲烷反萃，合并二氯甲烷层，水1.5L洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩干得淡黄色油，经硅胶柱(购自青岛海洋化工，300-400目)层析得到无色油状物53.4g，即16，16-二氟-13，14-二氢-15-羰基-11-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-PGE2甲酯1。m/z：490.31；1HNMR(CDCl3)δ3.61(3H，S)，4.80(1H，S)，4.83(1H，S)，5.42(2H，t)
实施例2
制备16，16-二氟-13，14-二氢-15-羰基-11-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-PGE2苄酯2
室温下，将16，16-二氟-13，14-二氢-15(R，S)-羟基-11-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-PGF2a苄酯(54.3g)溶于二氯甲烷(340ml)，N2保护下，冷至5℃，将Dess-Martin氧化剂(157.7g)搅拌溶于二氯甲烷(1300ml)，滴入上述苄酯溶液中，20min滴毕。升至20℃搅拌1h。TLC检测反应完全。
慢慢加入五水合硫代硫酸钠377.6g和碳酸氢钠139.8g的1.3L水溶液。搅拌5min，分层，水层用200ml二氯甲烷反萃，合并二氯甲烷层，水1.5L洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩干得淡黄色油，经硅胶柱(购自青岛海洋化工，300-400目)层析得到无色油状物51.5g，即16，16-二氟-13，14-二氢-15-羰基-11-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-PGE2苄酯2。m/z：566.34；1HNMR(CDCl3)δ4.81(1H，S)，4.83(1H，S)，5.42(2H，t)7.33-7.41(5H，m)
实施例3
制备16，16-二氟-13，14-二氢-15-羰基-11-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-PGE2苄酯2
室温下，将Dess-Martin氧化剂(157.7g)搅拌溶于二氯甲烷(1300ml)冷至5℃，将16，16-二氟-13，14-二氢-15(R，S)-羟基-11-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-PGF2a苄酯(54.3g)溶于二氯甲烷(340ml)，滴入上述氧化剂的溶液中，20min滴毕。升至20℃搅拌2h。TLC检测反应完全。
慢慢加入五水合硫代硫酸钠377.6g和碳酸氢钠139.8g的1.3L水溶液。搅拌5min，分层，水层用200ml二氯甲烷反萃，合并二氯甲烷层，水1.5L洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩干得淡黄色油，经硅胶柱(购自青岛海洋化工，300-400目)层析得到无色油状物51.6g，即16，16-二氟-13，14-二氢-15-羰基-11-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-PGE2苄酯2。
实施例4
制备16，16-二氟-13，14-二氢-15-羰基-11-[(三乙基硅基)氧]-PGE2苄酯3
室温下，将Dess-Martin氧化剂(155.2g)搅拌溶于二氯甲烷(1300ml)冷至5℃，将16，16-二氟-13，14-二氢-15(R，S)-羟基-11-[(三乙基硅基)氧]-PGF2a苄酯(50.3g)溶于二氯甲烷(340ml)，滴入上述氧化剂的溶液中，20min滴毕。升至20℃搅拌2h。TLC检测反应完全。
慢慢加入五水合硫代硫酸钠375.6g和碳酸氢钠138.8g的1.3L水溶液。搅拌5min，分层，水层用200ml二氯甲烷反萃，合并二氯甲烷层，水1.5L洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩干得淡黄色油，经硅胶柱(购自青岛海洋化工，300-400目)层析得到无色油状物48.7g，即16，16-二氟-13，14-二氢-15-羰基-11-[(三乙基硅基)氧]-PGE2苄酯3。
实施例5
制备16，16-二氟-13，14-二氢-15-羰基-11-[(乙酰)氧]-PGE2苄酯4
室温下，将Dess-Martin氧化剂(155.6g)搅拌溶于二氯甲烷(1300ml)冷至5℃，将16，16-二氟-13，14-二氢-15(R，S)-羟基-11-[(乙酰基)氧]-PGF2a苄酯(47.3g)溶于二氯甲烷(340ml)，滴入上述氧化剂的溶液中，20min滴毕。升至20℃搅拌2h。TLC检测反应完全。
慢慢加入五水合硫代硫酸钠367.6g和碳酸氢钠131.2g的1.3L水溶液。搅拌5min，分层，水层用200ml二氯甲烷反萃，合并二氯甲烷层，水1.5L洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩干得淡黄色油，经硅胶柱(购自青岛海洋化工，300-400目)层析得到无色油状物44.3g，即16，16-二氟-13，14-二氢-15-羰基-11-[(乙酰基)氧]-PGE2苄酯4。
实施例6
制备16，16-二氟-15-羰基-11-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-PGE2苄酯5
室温下，将Dess-Martin氧化剂(157.0g)搅拌溶于二氯甲烷(1300ml)冷至5℃，将16，16-二氟-15(R，S)-羟基-11-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-PGF2a苄酯(54.0g)溶于二氯甲烷(340ml)，滴入上述氧化剂的溶液中，20min滴毕。升至20℃搅拌2h。TLC检测反应完全。
慢慢加入五水合硫代硫酸钠376.2g和碳酸氢钠138.0g的1.3L水溶液。搅拌5min，分层，水层用200ml二氯甲烷反萃，合并二氯甲烷层，水1.5L洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩干得淡黄色油，经硅胶柱(购自青岛海洋化工，300-400目)层析得到无色油状物51.4g，即16，16-二氟-15-羰基-11-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-PGE2苄酯5。
实施例7
制备鲁比前列酮
将16，16-二氟-13，14-二氢-15-羰基-11-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-PGE2苄酯2(5.5g)溶于HOAc/H2O/THF(3∶1∶1)的混合液200ml中，升温至50℃搅拌2h，冷至室温，加入乙酸乙酯200ml，水200ml搅拌，分层，水层用乙酸乙酯(50ml)反萃，合并乙酸乙酯层，分别用饱和碳酸氢钠洗涤和饱和氯化钠洗涤，硫酸钠干燥，浓缩干得4.8g粗品。硅胶柱层析得到3.8g油。
将上述油溶于乙酸乙酯100ml，加入钯碳，20℃氢化20h。抽滤，滤液浓缩干，结晶得2.7g固体。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (1)
1.一种制备如式IV所示化合物的方法，其特征在于制备步骤如下：
（1）16，16-二氟-13，14-二氢-15-羰基-11-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-PGE2苄酯2的制备：
室温下，将157.7g的Dess-Martin氧化剂搅拌溶于1300ml的二氯甲烷冷至5℃，将54.3g的16，16-二氟-13，14-二氢-15(R，S)-羟基-11-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-PGF2α苄酯溶于340ml的二氯甲烷，滴入上述氧化剂的溶液中，20min滴毕；升至20℃搅拌2h；TLC检测反应完全；慢慢加入五水合硫代硫酸钠377.6g和碳酸氢钠139.8g的1.3L水溶液；搅拌5min，分层，水层用200ml二氯甲烷反萃，合并二氯甲烷层，水1.5L洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩干得淡黄色油，经300-400目的硅胶柱层析得到无色油状物51.6g，即16，16-二氟-13，14-二氢-15-羰基-11-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-PGE2苄酯2；
（2）采用如下方法制备鲁比前列酮：
将5.5g16，16-二氟-13，14-二氢-15-羰基-11-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-PGE2苄酯2溶于3∶1∶1的HOAc/H2O/THF200ml的混合液中，升温至50℃搅拌2h，冷至室温，加入乙酸乙酯200ml，水200ml搅拌，分层，水层用50ml乙酸乙酯反萃，合并乙酸乙酯层，分别用饱和碳酸氢钠洗涤和饱和氯化钠洗涤，硫酸钠干燥，浓缩干得4.8g粗品；硅胶柱层析得到3.8g油；将上述油溶于乙酸乙酯100ml，加入钯碳，20℃氢化20h；抽滤，滤液浓缩干，结晶得2.7g固体
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