CN102070449A - 5-卤代戊酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了5-卤代戊酸酯的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)将5-卤代戊腈、低级饱和一元醇和非极性溶剂混合搅拌，控制反应温度在-10～-5℃范围；(2)向步骤(1)的混合物中通入无水氯化氢，至体系增重40～60g时，移去冷冻，自然升温至20～35℃，搅拌；(3)向步骤(2)混合物中加水，分层后水洗油层至弱酸性，浓缩得5-卤代戊酸酯。与现有技术相比，本发明具有原料价廉且易于获得、反应简单、操作简便的优点，并且收率达91％以上，产物纯度达96wt.％以上。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，特别是涉及一种5-卤代戊酸酯的制备方法。
背景技术
生物素又名维生素H或维生素B7，它作为成长素是整个生物界所必需的。自1941年从牛肝中分离得到生物素以来，它作为一种重要的维生素是各国科学家争相合成的对象。但反应步骤多、试剂昂贵、反应条件苛刻的问题难以解决。其中，5-卤代戊酸酯是一种非常重要的医药、化学中间体，其最符合生物素关键侧链的结构要求，现已成为合成生物素的关键侧链的重要物质，因此将5-卤代戊酸酯作为生物素侧链起始原料的合成研究一直备受关注(陈芬儿CN200810038586.5和T.Shimizu，M.Seki，Tetrahedron Lett.2002，43，1039-1042)。
5-卤代戊酸酯的合成方法一般是从δ-环戊内酯出发在相应甲醇或乙醇溶剂中通入氯化氢，氯化亚砜，溴化氢气体合成(Chemische Berichte，98(7)，2312-16；1965；Zhurnal Prikladnoi Khimii (Sankt-Peterburg，Russian Federation)，51(8)，1919；1978；Canadian Journal of Chemistry，81(8)，937-960；2003)。而δ-环戊内酯的制备要用到易燃易爆的双氧水和催化剂碘或贵金属络合物，通过Baeyer-Villiger氧化反应制得(Synthetic Communications，37(23)，4093-4097；2007)，且δ-环戊内酯会发生自身聚合，是一种昂贵的化学试剂，迄今为止尚未国产化。
其中，5-碘戊酸酯常采用常规的碘化钠碘代5-氯戊酸酯的制备方法(Journal of Organic Chemistry，48(25)，4976-86；1983)，收率只达到80％，而碘代5-溴戊酸酯的制备方法收率可达到96％(Journal of the American Chemical Society，127(11)，3678-3679；2005)，但纯度不高。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种以常见且价格低廉的5-氯戊腈或5-溴戊腈为起始原料制得5-氯戊酸酯和5-溴戊酸酯的制备方法，以及以5-氯戊酸酯和5-溴戊酸酯为原料进一步制备98％以上的碘代收率和纯度97wt.％以上的5-碘戊酸酯的方法。
本发明的一个目的是提供一种5-卤代戊酸酯的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将5-卤代戊腈、低级饱和一元醇和非极性溶剂混合搅拌，控制反应温度在-10～-5℃范围；
(2)向步骤(1)的混合物中通入无水氯化氢，至体系增重40～60g时，移去冷冻，自然升温至20～35℃，搅拌；
(3)向步骤(2)混合物中加水，分层后水洗油层至弱酸性，浓缩得5-卤代戊酸酯。
最好，所述低级饱和一元醇为甲醇或乙醇，所述极性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷或石油醚。
最好，所述5-卤代戊腈与低级饱和一元醇的摩尔比为1∶1.1～2.0。
最好，步骤(1)中搅拌时间为2～12h。
最好，所述5-卤代戊酸酯为5-氯戊酸甲酯、5-氯戊酸乙酯、5-溴戊酸甲酯、或5-溴戊酸乙酯。
最好，所述方法还包括以下步骤：
(4)将步骤(3)制得的5-卤代戊酸酯、与丙酮和碘化钠混合回流，得到混合物；
(5)对步骤(4)混合物冷却过滤，浓缩丙酮后加入非极性溶剂和水，搅拌，得到反应物；其中，最好所述非极性溶剂为石油醚或二氯甲烷；
(6)将步骤(5)反应物分层后，水洗油层，分层，油层用无水硫酸钠干燥过夜，浓缩得到5-碘代戊酸酯；其中所述5-碘代戊酸酯为5-碘代戊酸甲酯或5-碘代戊酸乙酯。
最好，在步骤(4)中，所述5-卤代戊酸酯与碘化钠的摩尔比为1∶2，所述回流时间为24h。
最好，在步骤(5)中，非极性溶剂和水的体积比为1.5～2.5∶1，搅拌时间为0.5h。
本发明提供的制备卤代戊酸酯的方法，同现有技术相比，具有以下有益效果：
1)本发明提供的5-卤代戊酸酯的制备方法，采用常见且价格低廉的5-氯戊腈或5-溴戊腈为起始原料制得5-氯戊酸酯和5-溴戊酸酯。与现有技术相比，原料价廉易于获得，反应简单，操作简便，并且收率达91％以上，产物纯度达96wt.％以上。
2)本发明提供的制备5-碘戊酸酯的方法，将获得的5-氯戊酸酯和5-溴戊酸酯与碘化钠1∶2摩尔比在丙酮溶剂中回流，可获得98％以上的碘代收率和纯度97wt.％以上的5-碘戊酸酯。
具体实施方式
为使贵审查员能进一步了解本发明的技术方案及其目的，现结合所附较佳实施例详细说明如下，所说明的较佳实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。
实施例1
在500mL四口烧瓶中，投入5-氯戊腈117.6g(1.0mol)，甲醇35g(1.1mol)，正己烷200mL搅拌，控制温度在-10～-5℃，缓慢通入无水氯化氢气体，至体系增重40g左右，移去冷冻，自然升温至25～30℃，搅拌反应2h，加水100mL后，分层，油层用水洗成弱酸性，浓缩得5-氯戊酸甲酯143g，收率95％，GC分析含量97.5％。
ESI-MS：151(M+1).1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：3.67(3H，s)，3.38(2H，m)，2.25(1H，m)，1.68(2H，m)，1.57(2H，m).
实施例2
在500mL四口烧瓶中，投入5-氯戊腈117.6g(1.0mol)，乙醇70g(1.5mol)，石油醚100mL搅拌，控制温度在-5～0℃，缓慢通入无水氯化氢气体，至体系增重50g左右，移去冷冻，升温至30～35℃，搅拌反应12h，加水100mL后，分层，油层用水洗成弱酸性，浓缩得5-氯戊酸乙酯150g，收率91.2％，GC分析含量98％。
ESI-MS：165(M+1).1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：4.12(2H，m)，3.38(2H，m)，2.25(1H，m)，1.68(2H，m)，1.57(2H，m)，1.30(3H，m).
实施例3
在500mL四口烧瓶中，投入5-溴戊腈162g(1.0mol)，甲醇42g(1.3mol)，二氯甲烷100mL搅拌，控制温度在-10～0℃，缓慢通入无水氯化氢气体，至体系增重45g左右，移去冷冻，升温至20～30℃，搅拌反应6h，加水100mL后，分层，油层用水洗成弱酸性，浓缩得5-溴戊酸甲酯180g，收率92.3％，GC分析含量98.1％。
ESI-MS：195，197(M+1).1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：3.67(3H，s)，3.30(2H，m)，2.25(1H，m)，1.79(2H，m)，1.68(2H，m).
实施例4
在500mL四口烧瓶中，投入5-溴戊腈162g(1.0mol)，乙醇92g(2.0mol)，三氯甲烷200mL搅拌，控制温度在-10～0℃，缓慢通入无水氯化氢气体，至体系增重60g左右，移去冷冻，升温至20～30℃，搅拌反应3h，加水100mL后，分层，油层用水洗成弱酸性，浓缩得5-溴戊酸乙酯200g，收率98％，GC分析含量96.8％。
ESI-MS：211，209(M+1).1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：4.12(2H，m)，3.30(2H，m)，2.25(1H，m)，1.79(2H，m)，1.68(2H，m)，1.30(3H，m).
实施例5
在三口1000mL烧瓶中，投入5-氯戊酸甲酯143g(0.953mol)，丙酮500mL，碘化钠300g(2.0mol)回流24h，冷却过滤，浓缩丙酮后加入石油醚500mL和水200mL搅拌0.5h，分层，油层用200mL水洗涤，分层，油层无水硫酸钠干燥过夜，浓缩得5-碘戊酸甲酯226g，收率98％，GC分析含量97.5％。
ESI-MS：243(M+1).1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：3.67(3H，s)，3.13(2H，m)，2.25(1H，m)，1.86(2H，m)，1.68(2H，m).
实施例6
在三口1000mL烧瓶中，投入5-氯戊酸乙酯150g(0.91mol)，丙酮500mL，碘化钠300g(2.0mol)回流24h，冷却过滤，浓缩丙酮后加入二氯甲烷300mL和水200mL搅拌0.5h，分层，油层用100mL水洗涤，分层，油层无水硫酸钠干燥过夜，浓缩得5-碘戊酸乙酯230g，收率98.7％，GC分析含量98.1％。
ESI-MS：257(M+1).1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：4.12(2H，m)，3.13(2H，m)，2.25(1H，m)，1.86(2H，m)，1.68(2H，m)，1.30(3H，m).
实施例7
在三口1000mL烧瓶中，投入5-溴戊酸甲酯180g(0.92mol)，丙酮500mL，碘化钠300g(2.0mol)回流24h，冷却过滤，浓缩丙酮后加入石油醚400mL和水200mL搅拌0.5h，分层，油层用100mL水洗涤，分层，油层无水硫酸钠干燥过夜，浓缩得5-碘戊酸甲酯220g，收率99％，GC分析含量98.8％。同实施例5
需要说明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。
Claims (10)
1.一种5-卤代戊酸酯的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将5-卤代戊腈、低级饱和一元醇和非极性溶剂混合搅拌，控制反应温度在-10～-5℃范围；
(2)向步骤(1)的混合物中通入无水氯化氢，至体系增重40～60g时，移去冷冻，自然升温至20～35℃，搅拌；
(3)向步骤(2)混合物中加水，分层后水洗油层至弱酸性，浓缩得5-卤代戊酸酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述低级饱和一元醇为甲醇或乙醇，所述极性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷或石油醚。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述5-卤代戊腈与低级饱和一元醇的摩尔比为1∶1.1～2.0。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中搅拌时间为2～12h。
5.根据权利要求1～4任一所述的方法，其特征在于，所述5-卤代戊酸酯为5-氯戊酸甲酯、5-氯戊酸乙酯、5-溴戊酸甲酯、或5-溴戊酸乙酯。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤：
(4)将步骤(3)制得的5-卤代戊酸酯、与丙酮和碘化钠混合回流，得到混合物；
(5)对步骤(4)混合物冷却过滤，浓缩丙酮后加入非极性溶剂和水，搅拌，得到反应物；
(6)将步骤(5)反应物分层后，水洗油层，分层，油层用无水硫酸钠干燥过夜，浓缩得到5-碘代戊酸酯。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述5-卤代戊酸酯与碘化钠的摩尔比为1∶2，所述回流时间为24h。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述非极性溶剂为石油醚或二氯甲烷。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，非极性溶剂和水的体积比为1.5～2.5∶1，搅拌时间为0.5h。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述5-碘代戊酸酯为5-碘代戊酸甲酯或5-碘代戊酸乙酯。
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