CN103709086A - 依折麦布光学异构体的制备方法及该方法中使用的中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备结构如式1所示的依折麦布的光学异构体如式2-8所示化合物的方法,所述方法合成路线较短,反应条件温和,能够定向反应合成异构体,所得异构体产率高、纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及依折麦布光学异构体的合成领域,尤其是涉及依折麦布光学异构体的合成方法。
背景技术
依折麦布(Ezetimibe)由先灵葆雅(Schering-Plough)公司研发,2002年10月,依折麦布(Zetia)获得FDA的批准,并于同年11月在德国首先上市,商品名ezetrol。依折麦布是第一个选择性胆固醇吸收抑制剂,它可同时干扰食物来源的胆固醇及肠肝循环中由肝脏合成的胆固醇的吸收,而对其它营养成分的吸收并不产生影响。其药理仅作用于小肠,通过抑制胆固醇的吸收而减少肠道胆固醇转运至肝脏,减少其储存;能加强血液中胆固醇的清除,从而降低血浆胆固醇水平。其与他汀类联合使用可减少他汀类药物高剂量的使用频率,药效是单用他汀类药物产生降胆固醇作用的8倍。依折麦布单独给药或与HMG—CoA还原酶抑制剂联合给药耐受性均良好,不良反应发生率与安慰剂相似。依折麦布2009年全球的销售达到了23.99亿美元,已经成为了国内外争相进行仿制的对象。因此,对其生产技术的开发研究具有重要的经济和社会效益。
我们经检索发现,虽然目前关于依折麦布的合成路线有多条,这些路线也详细的阐述了依折麦布及其中间体的制备方法。通过对这些路线的摸索和改进,研究人员可以制备出纯度较高的依折麦布。但是对于依折麦布药物而言,其杂质谱特别是由三个手性中心引起的光学异构体杂质谱的研究仍然存在很多的缺陷与不足,比如目前还没有明确的依折麦布光学异构体的合成及分离方法;没有文献对其光学异构体进行结构确证尤其是绝对构型的确证等等。
发明内容
本发明针对现有关依折麦布光学异构体合成及结构确证研究方面的不足,提供一条反应条件温和,操作简便,能够定向合成依折麦布光学异构体如式2-8所示化合物的方法,并对这些化合物进行详细的结构确证。
本发明的一个目的是提供合成依折麦布光学异构体的中间体以及该中间体的制备方法。
本发明的另一个目的是提供利用上述中间体制备依折麦布光学异构体的合成路线。
本发明应用中间体制备依折麦布光学异构体包括如下步骤。
步骤1:用如式II所示化合物酰化化合物如式III-a或III-b的手性化合物得到相应的如式I-a或I-b的手性化合物
步骤3:在惰性有机溶剂中,如式IV化合物在双三甲基硅基乙酰胺(BSA)、四丁基氟化铵(TBAF)的作用下生成具有β-内酰胺的如式VI化合物,具体如下:
步骤4:在有机质子溶剂中,如式VI化合物经水解制得如式VII化合物,具体如下:
步骤5:在(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(式VIII-a化合物)或者(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(式VIII-b化合物)催化下,硼烷选择性手性还原式VII化合物制得相应的如式1-8化合物。
具体如下:
步骤1:使用1-1.7倍摩尔量,优选1.05-1.10当量的酰氯,例如新戊酰氯,将如式II的化合物溶解在惰性无水溶剂(例如,四氢呋喃或者二氯甲烷,优选二氯甲烷)中,在三乙胺存在下,在-20至-10oC的温度转化成混合的酸酐。在适当的活化剂(例如氯化锂或者4-二甲氨基吡啶,优选氯化锂)存在下,将式III-a或者III-b的噁唑烷酮加入所获得的的混合酐的溶液中,然后将溶液在25至40oC的温度搅拌4-8小时,通过萃取分离产物并通过结晶来纯化得到相对应的如式I-a或I-b手性化合物。
步骤2:将步骤1的产物I-a与如式V的亚胺在惰性无水溶剂(例如,二氯甲烷)和N2气氛中在-40至-25oC的温度反应,在TiCl4和Ti(IV)-异丙氧化物的存在下和在叔碱,例如二异丙基乙胺的存在下,反应1-2h,用醇优选异丙醇来终止反应,并且通过萃取分离产物,在浓缩后通过使用甲醇与甲基异丁基酮重结晶来得到纯度很高的如式IV-a化合物,母液浓缩后再用甲醇与乙酸乙酯低温析晶得到纯度很高的如式IV-b化合物。
将步骤1的产物I-b与如式V的亚胺在相同条件下经过反应及后处理,也可以分别得到纯度很高的如式IV-c与IV-d化合物
步骤3:将步骤2的如式IV-a的产物用合适的硅烷化试剂(例如,二(三甲基-硅烷基)-乙酰胺)在20至25oC的温度在适当的溶剂(例如,四氢呋喃,甲苯,甲基叔丁基醚,或乙腈,优选乙腈)中硅烷化1-3小时。将氟化物化合物优选为四丁基-氟化物-三水合物以催化量(0.1-10mol%)优选0.5-1mol%加入混合物中。将该环化反应混合物再搅拌0.5-3小时,优选0.5小时,然后通过水终止反应,用链烷型溶剂例如正己烷分离如式VI-a的产物。
将步骤3的如式IV-b、IV-c、IV-d在相同条件下经过反应及后处理,也可以分别得到如式VI-b、VI-c、VI-d的产物。
步骤4:将步骤3获得的如式VI-a的产物与稀释的酸溶液(优选硫酸水溶液)和醇性溶剂(例如甲醇或异丙醇,优选异丙醇)的混合物再50-70oC的温度加热1-3小时。加入碱(优选碳酸氢钠)中和酸,乙酸乙酯萃取,采取重结晶或者柱层析的方式纯化得到如式VII-a的化合物。
将步骤3的产物VI-b、VI-c、VI-d在相同条件下经过反应及后处理和纯化,也可以分别得到如式VII-b、VII-c、VII-d的产物。
步骤5:将步骤4获得的如式VII-a的化合物在手性CBS-氧氮杂硼烷型催化剂的存在下,在惰性溶剂(优选二氯甲烷)中,在例如N2的惰性气氛中,在-20至10oC的温度,优选-5至0oC,用硼烷型还原剂(例如,硼烷-二甲硫醚,硼烷-四氢呋喃,硼烷-二乙基苯胺等)还原得到依折麦布光学异构体。具体来讲当用(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(式VIII-a化合物)作为催化剂时式VII-a的化合物还原可得到如式1的立体异构体,当用(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(式VIII-b化合物)作为催化剂时式VII-a的化合物还原可得到式2的立体异构体。
同样的道理:采用同样的操作及反应条件,用(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷作为催化剂时式VII-b的产物还原可得到式3的立体异构体,当用(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷作为催化剂时式VII-b的产物还原可得到式4的立体异构体;
用(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷作为催化剂时式VII-c的产物还原可得到式5的立体异构体,当用(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷作为催化剂时式VII-c的产物还原可得到式6的立体异构体;
用(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷作为催化剂时式VII-d的产物还原可得到式7的立体异构体,当用(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷作为催化剂时式VII-d的产物还原可得到式8的立体异构体。
总之,在我们的发明中,发现了这样一种新方法,它适用于依折麦布所有光学异构体的制备。通过本方法可以获得依折麦布所有的光学异构体,对于依折麦布原料药质量的控制及依折麦布手性杂质的研究具有非常重要的意义。
具体实施方式
实施例1
式I-a化合物的合成
将65g(0.219mol)式II化合物溶于400ml二氯甲烷,N2保护,冷至5 oC,加入76.5ml(0.549mol)三乙胺,控温于-5 oC下滴加29.7ml(0.241mol)新戊酰氯的150ml二氯甲烷溶液,大约需要1h,体系室温搅拌1h,然后加入36.9g(0.226mol)式III-a化合物、10.3g氯化锂,体系缓慢升温至42oC,搅拌反应4h,反应结束,加入200ml水,搅拌,静置,分层,水相再用100ml二氯甲烷提取,合并二氯甲烷层,水洗涤至中性,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残留物用150ml甲基叔丁基醚与500ml正己烷于室温结晶,过滤得产物67.7g,收率为70%,熔点73-75oC。
实施例2
式I-b化合物的合成
将65g(0.219mol)式II化合物溶于400ml二氯甲烷,N2保护,冷至5 oC,加入76.5ml(0.549mol)三乙胺,控温于-5 oC下滴加29.7ml(0.241mol)新戊酰氯的150ml二氯甲烷溶液,大约需要1h,体系室温搅拌1h,然后加入36.9g(0.226mol)式III-b化合物、10.3g氯化锂,体系缓慢升温至42oC,搅拌反应4h,反应结束,加入200ml水,搅拌,静置,分层,水相再用100ml二氯甲烷提取,合并二氯甲烷层,水洗涤至中性,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残留物用150ml甲基叔丁基醚与500ml正己烷于室温结晶,过滤得产物68.9g,收率为71.13%,熔点73-74oC。
实施例3
式IV-a化合物与IV-b化合物的合成
将30g(67.95mmol)式I-a化合物和23.5g(71.35mmol)式V化合物溶于250ml二氯甲烷,体系降温至0 oC,加入28.08ml(169.88mmol)DIPEA,然后于30分钟左右缓慢加入异丙氧基三氯化钛试剂,体系保温搅拌1h,加入150ml水搅拌10min后,加入125ml 2M硫酸溶液,冰浴搅拌10min后萃取,水层再用3x50ml二氯甲烷提取,合并有机相,30ml水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩。残留物用甲基异丁基甲酮与甲醇结晶后过滤得到38.9g,收率74.2%如式IV-a的化合物,熔点182-184oC, [a]D 20= -9.75 (c=0.2, 二氯甲烷),母液浓缩后再用乙酸乙酯与甲醇于-10 oC结晶后过滤得到约5.4g如式IV-b的化合物,熔点195-197oC; [a]D 20= +48.3 (c=0.2, 二氯甲烷)。
实施例4
式IV-c化合物与IV-d化合物的合成
将30g(67.95mmol)式I-b化合物和23.5g(71.35mmol)式V化合物溶于250ml二氯甲烷,体系降温至0 oC,加入28.08ml(169.88mmol)DIPEA,然后于30分钟左右缓慢加入异丙氧基三氯化钛试剂,体系保温搅拌1h,加入150ml水搅拌10min后,加入125ml 2M硫酸溶液,冰浴搅拌10min后萃取,水层再用3x50ml二氯甲烷提取,合并有机相,30ml水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩。残留物用甲基异丁基甲酮与甲醇结晶后过滤得到37.5g,收率71.6%如式IV-c的化合物,熔点183-185oC, [a]D 20= +9.82 (c=0.2, 二氯甲烷),母液浓缩后再用乙酸乙酯与甲醇于-10 oC结晶后过滤得到约6.1g如式IV-d的化合物,熔点195-196oC; [a]D 20= -47.9 (c=0.2, 二氯甲烷)。
实施例5
式VI-a化合物的合成
室温下,将40g(51.88mmol)式IV-a化合物与200ml无水四氢呋喃与200ml乙腈的混合溶剂混合,加入31.87ml(0.13mol)双三甲基硅基乙酰胺(BSA),N2保护,室温搅拌5h,然后加入0.3g四丁基氟化铵三水合物,继续搅拌反应至原料完全转化为式VI-a的化合物,浓缩基本除去四氢呋喃后,加入水200ml,用共约300ml正己烷萃取含乙腈的水层四次,合并正己烷层,饱和食盐水返洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到如式VI-a的无色油状物27.4g,收率86.9%。
实施例6
式VI-b化合物的合成
室温下,将4 g(5.188mmol)式IV-b化合物与20ml无水四氢呋喃与20ml乙腈的混合溶剂混合,加入3.19ml(0.013mol)双三甲基硅基乙酰胺(BSA),N2保护,室温搅拌5h,然后加入0.03g四丁基氟化铵三水合物,继续搅拌反应至原料完全转化为式VI-b的化合物,浓缩基本除去四氢呋喃后,加入水20ml,用共约30ml正己烷萃取含乙腈的水层四次,合并正己烷层,饱和食盐水返洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到如式VI-b的无色油状物2.62g,收率83.1%。
实施例7
式VI-c化合物的合成
室温下,将40g(51.88mmol)式IV-c化合物与200ml无水四氢呋喃与200ml乙腈的混合溶剂混合,加入31.87ml(0.13mol)双三甲基硅基乙酰胺(BSA),N2保护,室温搅拌5h,然后加入0.3g四丁基氟化铵三水合物,继续搅拌反应至原料完全转化为式VI-c的化合物,浓缩基本除去四氢呋喃后,加入水200ml,用共约300ml正己烷萃取含乙腈的水层四次,合并正己烷层,饱和食盐水返洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到如式VI-c的无色油状物27.4g,收率86.9%。
实施例8
式VI-d化合物的合成
室温下,将4.0 g(5.188mmol)式IV-d化合物与20ml无水四氢呋喃与20ml乙腈的混合溶剂混合,加入3.19ml(0.013mol)双三甲基硅基乙酰胺(BSA),N2保护,室温搅拌5h,然后加入0.03g四丁基氟化铵三水合物,继续搅拌反应至原料完全转化为式VI-d的化合物,浓缩基本除去四氢呋喃后,加入水20ml,用共约30ml正己烷萃取含乙腈的水层四次,合并正己烷层,饱和食盐水返洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到如式VI-d的无色油状物2.71g,收率86.0%。
实施例9
式VII-a化合物的合成
室温下,将9.0 g(14.8mmol)式VI-a化合物与200ml异丙醇混合,加入2M H2SO4约28.6ml,于外温50 oC下搅拌反应6h,反应结束后加入200ml水与200ml乙酸乙酯,搅拌分出乙酸乙酯,水层再用3x50ml乙酸乙酯提取,合并有机相,饱和碳酸氢钠溶液返洗,饱和食盐水返洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得如式VII-a的淡黄油状物5.14g,收率85.2%。
实施例10
式VII-b化合物的合成
室温下,将2.0 g(3.29mmol)式VI-b化合物与30ml异丙醇混合,加入2M H2SO4约6.4ml,于外温50 oC下搅拌反应6h,反应结束后加入30ml水与300ml乙酸乙酯,搅拌分出乙酸乙酯,水层再用3x10ml乙酸乙酯提取,合并有机相,饱和碳酸氢钠溶液返洗,饱和食盐水返洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得如式VII-b的淡黄油状物,柱层析得白色固体1.13g,收率84.7%,熔点206-208OC, [a]D 20= +1.04 (c=0.1, 二氯甲烷)。
实施例11
式VII-c化合物的合成
室温下,将9.0 g(14.8mmol)式VI-c化合物与200ml异丙醇混合,加入2M H2SO4约28.6ml,于外温50 oC下搅拌反应6h,反应结束后加入200ml水与200ml乙酸乙酯,搅拌分出乙酸乙酯,水层再用3x50ml乙酸乙酯提取,合并有机相,饱和碳酸氢钠溶液返洗,饱和食盐水返洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得如式VII-c的淡黄油状物5.21g,收率86.5%。
实施例12
式VII-d化合物的合成
室温下,将2.0 g(3.29mmol)式VI-d化合物与30ml异丙醇混合,加入2M H2SO4约6.4ml,于外温50 oC下搅拌反应6h,反应结束后加入30ml水与300ml乙酸乙酯,搅拌分出乙酸乙酯,水层再用3x10ml乙酸乙酯提取,合并有机相,饱和碳酸氢钠溶液返洗,饱和食盐水返洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得如式VII-b的淡黄油状物,柱层析得白色固体1.15g,收率85.8%,熔点205-207OC, [a]D 20= +1.07 (c=0.1, 二氯甲烷)。
实施例13
式2化合物的合成
将3.2 g(7.86mmol)式VII-a化合物溶于无水60ml二氯甲烷中,加入1.58ml 1mol/L的S-CBS甲苯溶液,体系冷至10 oC,在约2h内缓慢加入2.4ml 94%的硼烷二甲硫醚的二氯甲烷溶液,加毕,保温搅拌反应6h,反应结束后,加入10ml甲醇、15ml 30%的过氧化氢、30ml 2M H2SO4,搅拌半小时后分层,有机相用50ml 2M H2SO4洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到如式2的化合物2.83g,收率87.9%。
实施例14
式3化合物的合成
将3.2 g(7.86mmol)式VII-b化合物溶于无水60ml二氯甲烷中,加入1.58ml 1mol/L的R-CBS甲苯溶液,体系冷至10 oC,在约2h内缓慢加入2.4ml 94%的硼烷二甲硫醚的二氯甲烷溶液,加毕,保温搅拌反应6h,反应结束后,加入10ml甲醇、15ml 30%的过氧化氢、30ml 2M H2SO4,搅拌半小时后分层,有机相用50ml 2M H2SO4洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到如式3的化合物2.75g,收率85.4%。
实施例15
式4化合物的合成
将3.2 g(7.86mmol)式VII-b化合物溶于无水60ml二氯甲烷中,加入1.58ml 1mol/L的S-CBS甲苯溶液,体系冷至10 oC,在约2h内缓慢加入2.4ml 94%的硼烷二甲硫醚的二氯甲烷溶液,加毕,保温搅拌反应6h,反应结束后,加入10ml甲醇、15ml 30%的过氧化氢、30ml 2M H2SO4,搅拌半小时后分层,有机相用50ml 2M H2SO4洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到如式4的化合物2.81g,收率87.3%。
实施例16
式5化合物的合成
将3.2 g(7.86mmol)式VII-c化合物溶于无水60ml二氯甲烷中,加入1.58ml 1mol/L的R-CBS甲苯溶液,体系冷至10 oC,在约2h内缓慢加入2.4ml 94%的硼烷二甲硫醚的二氯甲烷溶液,加毕,保温搅拌反应6h,反应结束后,加入10ml甲醇、15ml 30%的过氧化氢、30ml 2M H2SO4,搅拌半小时后分层,有机相用50ml 2M H2SO4洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到如式5的化合物2.72g,收率84.5%。
实施例17
式6化合物的合成
将3.2 g(7.86mmol)式VII-c化合物溶于无水60ml二氯甲烷中,加入1.58ml 1mol/L的S-CBS甲苯溶液,体系冷至10 oC,在约2h内缓慢加入2.4ml 94%的硼烷二甲硫醚的二氯甲烷溶液,加毕,保温搅拌反应6h,反应结束后,加入10ml甲醇、15ml 30%的过氧化氢、30ml 2M H2SO4,搅拌半小时后分层,有机相用50ml 2M H2SO4洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到如式4的化合物2.69g,收率83.5%。
实施例18
式7化合物的合成
将3.2 g(7.86mmol)式VII-d化合物溶于无水60ml二氯甲烷中,加入1.58ml 1mol/L的R-CBS甲苯溶液,体系冷至10 oC,在约2h内缓慢加入2.4ml 94%的硼烷二甲硫醚的二氯甲烷溶液,加毕,保温搅拌反应6h,反应结束后,加入10ml甲醇、15ml 30%的过氧化氢、30ml 2M H2SO4,搅拌半小时后分层,有机相用50ml 2M H2SO4洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到如式7的化合物2.73g,收率84.5%。
实施例19
式8化合物的合成
将3.2 g(7.86mmol)式VII-d化合物溶于无水60ml二氯甲烷中,加入1.58ml 1mol/L的S-CBS甲苯溶液,体系冷至10 oC,在约2h内缓慢加入2.4ml 94%的硼烷二甲硫醚的二氯甲烷溶液,加毕,保温搅拌反应6h,反应结束后,加入10ml甲醇、15ml 30%的过氧化氢、30ml 2M H2SO4,搅拌半小时后分层,有机相用50ml 2M H2SO4洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,柱层析分离得到如式8的化合物2.77g,收率86.0%
Claims (6)
3.一种用于合成依折麦布光学异构体1和2的中间体,为式IV-a的化合物;
一种用于合成依折麦布光学异构体3和4的中间体,为式IV-b的化合物;
一种用于合成依折麦布光学异构体5和6的中间体,为式IV-c的化合物;
一种用于合成依折麦布光学异构体7和8的中间体,为式IV-d的化合物;
所述的如式IV手性化合物的制备方法如下:用权利要求2所述化合物I与式V化合物在惰性气体的保护、惰性有机溶剂、钛化合物做催化剂的条件下反应生成式IV的化合物;
具体包括如下方面:
(a)用权利要求2所述化合物I-a与式V化合物反应,反应完成经后处理后可采取不同纯化方式分别得到式IV-a或IV-b的化合物;
(b)用权利要求2所述化合物I-b与式V化合物反应,反应完成经后处理后可采取不同纯化方式分别得到式IV-c或IV-d的化合物。
4.一种用于合成依折麦布光学异构体1和2的中间体,为式VI-a的化合物;
一种用于合成依折麦布光学异构体3和4的中间体,为式VI-b的化合物;
一种用于合成依折麦布光学异构体5和6的中间体,为式VI-c的化合物;
一种用于合成依折麦布光学异构体7和8的中间体,为式VI-d的化合物;
所述的如式VI手性化合物的制备方法如下:用权利要求3所述化合物IV在惰性气体的保护、惰性有机溶剂中与环合剂和相转移催化剂反应生成相应的具有β-内酰胺的式VII化合物;
具体包括如下方面:
(a)用权利要求3所述化合物IV-a在惰性气体的保护、惰性有机溶剂中与环合剂和相转移催化剂反应生成相应的具有β-内酰胺的式VI-a化合物;
(b)用权利要求3所述化合物IV-b在惰性气体的保护、惰性有机溶剂中与环合剂和相转移催化剂反应生成相应的具有β-内酰胺的式VI-b化合物;
(c) 用权利要求3所述化合物IV-c在惰性气体的保护、惰性有机溶剂中与环合剂和相转移催化剂反应生成相应的具有β-内酰胺的式VI-c化合物;
(d) 用权利要求3所述化合物IV-d在惰性气体的保护、惰性有机溶剂中与环合剂和相转移催化剂反应生成相应的具有β-内酰胺的式VI-d化合物。
5.一种用于合成依折麦布光学异构体1和2的中间体,为式VII-a的化合物;
一种用于合成依折麦布光学异构体3和4的中间体,为式VII-b的化合物;
一种用于合成依折麦布光学异构体5和6的中间体,为式VII-c的化合物;
一种用于合成依折麦布光学异构体7和8的中间体,为式VII-d的化合物;
所述的如式VII手性化合物的制备方法如下:用权利要求4所述化合物VI在酸性条件下水解制得相应的如式VII手性化合物;
具体包括如下方面:
(a)用权利要求4所述化合物VI-a在酸性条件下水解制得相应的如式VII-a手性化合物;
(b)用权利要求4所述化合物VI-b在酸性条件下水解制得相应的如式VII-b手性化合物;
(c)用权利要求4所述化合物VI-c在酸性条件下水解制得相应的如式VII-c手性化合物;
(d)用权利要求4所述化合物VI-d在酸性条件下水解制得相应的如式VII-d手性化合物。
6.一种用于制备依折麦布光学异构体如式2-8所示化合物的方法:在惰性有机溶剂中,将权利要求5所示如式VII化合物经选择性手性还原为式1-8所示手性化合物;其中选择手性构型的R-CBS-氧氮杂硼烷化合物(式VIII-a)或S-CBS-氧氮杂硼烷化合物(式VIII-b)作为催化剂;
具体包括如下方面:
(a)用权利要求5所述化合物VII-a在惰性有机溶剂中,选择手性构型的S-CBS-氧氮杂硼烷化合物(式VIII-b)作为催化剂经选择性手性还原制得相应的如式2所示的光学异构体;
(b)用权利要求5所述化合物VII-b在惰性有机溶剂中,选择手性构型的R-CBS-氧氮杂硼烷化合物(式VIII-a)作为催化剂经选择性手性还原制得相应的如式3所示的光学异构体;用权利要求5所述化合物VII-b在惰性有机溶剂中,选择手性构型的S-CBS-氧氮杂硼烷化合物(式VIII-b)作为催化剂经选择性手性还原制得相应的如式4所示的光学异构体;
(c)用权利要求5所述化合物VII-c在惰性有机溶剂中,选择手性构型的R-CBS-氧氮杂硼烷化合物(式VIII-a)作为催化剂经选择性手性还原制得相应的如式5所示的光学异构体;用权利要求5所述化合物VII-c在惰性有机溶剂中,选择手性构型的S-CBS-氧氮杂硼烷化合物(式VIII-b)作为催化剂经选择性手性还原制得相应的如式6所示的光学异构体;
(d)用权利要求5所述化合物VII-d在惰性有机溶剂中,选择手性构型的R-CBS-氧氮杂硼烷化合物(式VIII-a)作为催化剂经选择性手性还原制得相应的如式7所示的光学异构体;用权利要求5所述化合物VII-d在惰性有机溶剂中,选择手性构型的S-CBS-氧氮杂硼烷化合物(式VIII-b)作为催化剂经选择性手性还原制得相应的如式8所示的光学异构体。
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