CN101423511A - 依泽替米贝中间体及依泽替米贝的合成方法 - Google Patents
依泽替米贝中间体及依泽替米贝的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101423511A CN101423511A CNA2008101758069A CN200810175806A CN101423511A CN 101423511 A CN101423511 A CN 101423511A CN A2008101758069 A CNA2008101758069 A CN A2008101758069A CN 200810175806 A CN200810175806 A CN 200810175806A CN 101423511 A CN101423511 A CN 101423511A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- reaction
- ezetimibe
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了合成依泽替米贝的中间体及其制备过程，还提供了利用中间体制备依泽替米贝的合成方法，该合成方法的路线短，具体过程为：化合物I与取代1，3－丙二醇反应生成化合物II；化合物II与新戊酰氯反应生成化合物III，然后化合物III与化合物A反应生成化合物IV；化合物IV与化合物V在钛化合物催化剂的条件下反应生成化合物VI；化合物VI再成环生成具有β－内酰胺的化合物VII；化合物VII水解制得化合物VIII；化合物VII经硼烷类手性还原剂还原为化合物IX依泽替米贝。该合成路线短，反应条件温和，所得中间体、最终产物的产率高、纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及依泽替米贝的合成领域，尤其是涉及一种利用中间体合成依泽替米贝的方法。
背景技术
依泽替米贝(Ezetimibe)是先灵葆雅(Schering-Plough)公司研究中心的Harry Davis、Margaret Van Heek和Kevin Alton等人研发，2002年10月，依泽替米贝(Zetia)获得FDA的批准，并于同年11月在德国首先上市，商品名ezetrol。依泽替米贝是第一个选择性胆固醇吸收抑制剂，它可同时干扰食物来源的胆固醇及肠肝循环中由肝脏合成的胆固醇的吸收，而对其它营养成分的吸收并不产生影响。其药理仅作用于小肠，通过抑制胆固醇的吸收而减少肠道胆固醇转运至肝脏，减少其储存；能加强血液中胆固醇的清除，从而降低血浆胆固醇水平。其与他汀类联合使用可减少他汀类药物高剂量的使用频率，药效是单用他汀类药物产生降胆固醇作用的8倍。依泽替米贝单独给药或与HMG—CoA还原酶抑制剂联合给药耐受性均良好，不良反应发生率与安慰剂相似。
化学名为：(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮)具有如下结构：
专利US5767115(美国先灵葆雅公司)公开了一种合成依泽替米贝的方法，通过(4-苄氧基-苯亚甲基)-(4-氟苯基)-胺和4-氯甲酰基丁酸甲酯反应，得到的产物水解后再制备成酰氯，在四三苯基膦钯做催化剂的条件下和对氟苯基氯化锌反应，最后手性还原、催化氢化得依泽替米贝，这种方法中氮杂环酮的合成没有手性选择的方法，因此中间体化合物需要通过过柱手性分离，从而增加了成本，也不适合于工业化生产。
专利WO2000/34240(美国先灵葆雅公司)公开了一种改进的手性合成依泽替米贝的方法，该方法中首先通过手性还原剂制得(S)-3-羟基化合物，然后通过一步反应在羰基α位接支链(E)-N-(4-氟苯基)-4-羟基苯亚甲胺的同时将产物结构中的两个羟基被三甲硅基保护，然后成环、去保护基团，得到依泽替米贝。该合成方法在手性还原的羰基时，由于具有手性结构的基团距羰基较远，还原后得到的活性手性碳的含量低，手性还原剂的用量比较大；并且接支链的那步反应的收率很低，所以，该合成路线成本高，不合适工业化生产。
专利WO2007072088公开了另一种制备依泽替米贝的合成路线，该合成方法反应步骤少，具体合成路线如下：
专利WO2007072088中合成依泽替米贝的路线中3位支链的手性碳上的羟基是由羰基手性还原而得，在未手性还原之前，该羰基使用乙二醇保护以便进行其他化学反应时将其破坏，所得的中间体化合物IV、化合物VI是比较细固体物质，在后处理过程中，比较难结晶，并且由于其粒度很细，在结晶过程中极其容易有杂质析出，过滤过程中，少部分产物会随着滤液流出，导致产物的质量较差，后续反应较难进行完全，整体收率较低，增加了合成成本。
上述依泽替米贝的合成方法中均存在问题是合成路线比较长；或者收率、纯度低，有的合成路线将50％以上的中间体浪费了；或者使用的手性还原剂的量多、溶剂毒性大，综上所述，现有技术中依泽替米贝的合成方法的成本比较高，给其工业化生产带来很大的不便。
发明内容
本发明的一个目的是提供合成依泽替米贝的中间体以及该中间体的制备方法。
本发明另一个目的是提供利用上述中间体制备依泽替米贝的的新合成路线，该合成方法可以经济、方便的实现工业化合成依泽替米贝中间体及依泽替米贝。
为实现本发明第一个目的，一种合成依泽替米贝的中间体，如式II，
其中：R1、R2独立地为氢或C1-C4低级烷基；
一种合成依泽替米贝的中间体，如式III，
其中：R1、R2定义同上。
所述的合成依泽替米贝的中间体式II化合物的合成方法为：式I化合物与取代1，3-丙二醇在原脱水剂、酸性催化剂的作用下反应生成式II化合物
本发明中间体式II化合物合成方法中进行化学反应使用的反应介质为有机惰性溶剂，所述惰性溶剂为C1～C4的卤代芳烃、C6～C8芳烃、C2～C6的醚、C2～C6的腈，优选二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈，更优选二氯甲烷、四氢呋喃。
本发明中间体式II化合物合成方法中式I化合物与取代1，3-丙二醇的物质的量的比为1:1.1～6，其优选1:1.5～2.5。
本发明中间体式II化合物合成方法中的化学反应的温度为0℃～110℃，优选30℃～60℃。
本发明中间体式II化合物合成方法中的所述的脱水剂为分子筛、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、无水硫酸镁、无水硫酸钠、五氧化二磷，优选分子筛、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯，更优选原甲酸三甲酯。
本发明中间体式II化合物合成方法中的所述的酸性催化剂包括无机酸和有机酸，无机酸包括硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸；有机酸包括C1-C4羧酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，优选硫酸、盐酸、对甲苯磺酸，更优选硫酸。
本发明中间体式II化合物合成方法中的反应时间为2-4小时。
本发明中间体式II化合物合成方法中式I化合物支链上的羰基被取代的1，3-丙二醇保护，形成支链上含有1，3-二氧六元环的式II化合物。而专利WO2007072088公开的依泽替米贝的合成路线，利用乙二醇保护5-(对氟苯基)-5-氧代戊酸中的羰基，反应完毕之后，经过萃取、分液、洗涤、结晶等过程处理后得到固体物质，该固体物质的比较面积大，即颗粒极小其不均匀，易形成糊状物，挟带的母液较多，不易洗涤，在过滤过程中，有部分产物随着滤液一起流出，纯度比较差，导致该反应的收率、产物纯度均不理想。
本发明人对专利WO2007072088公开乙二醇保护5-(对氟苯基)-5-氧代戊酸中的羰基的这步反应作了很多次的改进，包括对反应温度范围的改变、反应物先后递加顺序、强酸类型的改变、后处理时有机溶剂的改变等等，但是最终仍然没有解决上述收率、纯度不理想的问题。之后，本发明人意外的发现，改变羰基的保护剂，即利用取代1，3-丙二醇保护羰基所得到的固体物质收率高，该产物式II化合物在经过萃取、分液、洗涤、结晶等过程得到固体的比面积为比较小，即得到颗粒较大的晶体，此时挟带的母液较少，易于洗涤，纯度较高。
本发明中间体式II化合物合成方法中反应物式I化合物的制备方法为：1-氟代苯和戊二酸酐在催化剂作用下发生Friedel-Crafts反应而制得。
上述Friedel-Crafts反应的催化剂为三氯化铝、氯化铁、氯化锌。
上述Friedel-Crafts反应的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈。
上述制备式I化合物的反应温度控制在0～5℃。
本发明所述的合成依泽替米贝的中间体式III化合物的合成方法为：式II化合物与新戊酰氯在惰性有机溶剂中反应生成式III化合物
为了实现本发明另一个目的，利用上述中间合成依泽替米贝，包括如下步骤：
(1)式IV化合物的合成
式II化合物与新戊酰氯在惰性有机溶剂中反应生成式III化合物，然后式III化合物与式A化合物在惰性有机溶剂中反应生成式IV化合物，重结晶进行纯化。
(2)式VI化合物的合成
式VI化合物与式V化合物在惰性气体的保护、惰性有机溶剂、钛化合物做催化剂的条件下反应生成式VI化合物
(3)式VII化合物的合成
在惰性有机溶剂中，式VI化合物在双三甲硅基乙酰胺(BSA)、四丁基氟化铵(TBAF)的作用下生成具有β-内酰胺的式VII化合物
(4)式VIII化合物的合成
在惰性有机溶剂中，式VII化合物在催化剂的作用下水解制得式VIII化合物
(5)式IX化合物的合成
在惰性有机溶剂中，式VII化合物经硼烷类手性还原剂还原为式IX化合物
式A化合物中，
当R3、R4、R5分别取不同的取代基时，代表如下化合物：Aa-Ad：
式中：R3、R4、R5为：
Aa中：R3＝Ph，R4＝R5＝H
Ab中：R3＝R4＝R5＝Ph
Ac中：R3＝甲基，R4＝Ph，R5＝H
Ad中：R3＝异丙基，R4＝R5＝Ph
Ph为苯基、取代苯基或者为苄基。
本发明依泽替米贝的反应路线如下：
本发明步骤(1)中，加入的新戊酰氯与式II化合物的物质的量比为1.10～2.50：1，其优选1.50～1.75：1。
本发明步骤(1)中，新戊酰氯与式II化合物反应的温度为-40℃～100℃，其优选-10℃-10℃。
本发明步骤(1)中，式A化合物与式II化合物的物质的量比为0.5～1.5：1。
本发明步骤(1)中，式III化合物与式A化合物反应的温度控制在0℃～110℃，优选温度控制在30℃～60℃。
本发明步骤(1)中的式IV化合物的结晶过程是选用C1-C4低碳醇类结晶，优选异丙醇溶剂。
在步骤(1)中，式II化合物最终转变式IV化合物，固体式II化合物的粒度比较大(即比表面积较小)，将其经过几步反应得到的化合物IV经萃取、分液、干燥，最后得到的浓缩后的化合物IV的滤液用异丙醇结晶，得到固体物质同样粒度比较大。
本发明在式IV化合物中第3碳位支链上的羰基由取代1，3-丙二醇保护，专利WO2007072088中羰基由乙二醇保护，(S)-3-4-[2-(4-氟苯基)-1，3-二氧乙基]丁酰基}-4-苯基-2-氧代-4-噁唑烷酮用异丙醇熔剂结晶，得到的最终产物的熔点100℃～102℃，而本发明式IV化合物是选用异丙醇溶剂在5℃～10℃结晶得到的，其熔点为113℃～114℃(1，3-丙二醇保护)。本领域技术人员公知，对于化学药品或者药物合成中间体，熔点是重要的物理常数，利用熔点、熔距可鉴别、检查纯杂程度，本发明的化合物IV的熔距不大于1℃，即基本接近于纯品。
本发明步骤(2)中，式IV化合物和式V化合物反应的温度控制在-40℃～35℃。
本发明步骤(2)中所述的催化剂选用异丙氧基三氯化钛。
上述的异丙氧基三氯化钛是由四氯化钛与四异丙醇钛混合而得到的。
本发明步骤(2)中反应物式V化合物的制备方法为：(E)-(4-氟苯基)-(4-羟基)苯亚甲胺与三甲基氯硅烷在咪唑的作用下反应生成式V化合物。
上述反应物(E)-(4-氟苯基)-(4-羟基)苯亚甲胺由对羟基苯甲醛和对氟苯胺反应制得，具体合成方法参见专利CN1329592。
式IV化合物和式V化合物的反应产物式VI化合物可能有两种异构体：式VI、式VI’，其中式VI是本发明所需要的中间体。
专利WO2007072088公开的合成方法中，(S)-3-{4-[2-(4-氟苯基)-1，3-二氧乙基]丁酰基}-4-苯基-2-氧代-4-噁唑烷酮与亚胺在温度为-25℃--40℃发生的缩合反应，羰基被乙二醇保护的其他结构类似于VI化合物的物质的收率最多78％，之后再把滤液中的另一种异构体结构类似于式VI’化合物的物质在钛化合物催化下转化为结构类似于式VI化合物的物质，在该步反应中式VI化合物的收率偏低，影响了之后的几步反应的收率，同时操作过程也比较复杂。
本发明人在进行步骤(2)时，将式IV化合物和式V化合物反应的条件作了改进，该反应温度为-10℃～5℃，反应时间为1～2小时，本发明人意外地发现，式VI化合物合物的收率大大提高。在温度为-10℃～5℃时，式VI比式VI’结构更稳定，在此温度下，几乎都是以式VI这种结构存在，所以式VI的收率达到91％，操作步骤也大大简化了。
本发明步骤(3)中化学反应进行的温度为30℃～70℃。
本发明步骤(3)中式VI化合物与双三甲硅基乙酰胺发生的化学反应进行的时间为18～30小时，其优选22～27小时。
本发明步骤(3)中式VI化合物与双三甲硅基乙酰胺的物质的量的比为1：2.0～3.5。本发明步骤(4)中所述的催化剂为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐，其优选对甲苯磺酸吡啶盐。
本发明步骤(4)中催化剂对甲苯磺酸吡啶盐的物质的量占式VII化合物的物质的量的1％～10％。
本发明步骤(4)中化学反应的温度控制在-5℃～5℃。
本发明步骤(4)在对甲苯磺酸吡啶盐的作用下，将式VII化合物3位支链的羰基保护剂和4位苯环上的羟基保护剂同时除去保护基得到式VIII化合物，在现有技术中，这两个保护剂除去分别在两步进行，本发明通过选择合适的催化剂、反应温度使得其在一步反应中实现，缩短了合成路线。
本发明步骤(5)中化学反应进行的温度为10～30℃。
本发明步骤(5)中所述硼烷类手性还原剂为R-CBS，硼烷二甲基硫醚。
本发明步骤(5)化学反应进行的时间为5～15小时，其优选8～11小时。
本发明所述惰性溶剂为C1～C4的卤代芳烃、C6～C8芳烃、C2～C6的醚、C2～C6的腈，优选二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈，更优选二氯甲烷、四氢呋喃。
总之，本发明采用的是经济的、高效的、环境污染小、生产操作简单、适合工业生产的合成工艺。
下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，这些实施例并非是对本发明范围和精神的限制。
具体实施方式
实施例1
式II化合物的合成方法(其中R1＝H，R2＝H)
与500mL反应瓶中加入21.0g(0.1mol)化合物I、50mL二氯甲烷，持续搅拌下，加入14.3mL(14.81g，0.195mol)1，3-丙二醇、12mL原甲酸三甲酯和0.15mL浓硫酸，体系于40℃搅拌反应2h，TLC检测反应完全；加入25g碳酸氢钠固体，搅拌15min后，往残留物中加入15mL甲醇，反应体系在冰水浴冷却的条件下缓慢加入200mL10％氢氧化钠溶液，在温度为20～25℃的条件下，不断搅拌，反应进行5h，TLC检测水解反应进行完全。反应液在冰水浴冷却下缓慢加入150mL 10％柠檬酸溶液，使之pH值1～2。继续搅拌30min，加入200mL乙酸乙酯提取，水液再用50～50mL乙酸乙酯提取两次，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状物，加入300mL正己烷结晶，冷至10℃，过滤，干燥，得产物25.1g，收率为93.7％，熔点78.0～80.1℃。
实施例2
式II化合物的合成方法(其中R1＝H，R2＝H)
与500mL反应瓶中加入21.0g(0.1mol)式I化合物、50mL二氯甲烷，持续搅拌下，加入12.47.mL(12.92g，0.17mol)1，3-丙二醇、12mL原甲酸三甲酯和0.15mL浓硫酸，体系于60℃搅拌反应3h，TLC检测反应完全；加入25g碳酸氢钠固体，搅拌15min后，往残留物中加入15mL甲醇，反应体系在冰水浴冷却的条件下缓慢加入200mL 10％氢氧化钠溶液，在温度为20～25℃的条件下，不断搅拌，反应进行5h，TLC检测水解反应进行完全。反应液在冰水浴冷却下缓慢加入150mL 10％柠檬酸溶液，使之pH值1～2。继续搅拌30min，加入200mL乙酸乙酯提取，水液再用50～50mL乙酸乙酯提取两次，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状物，加入300mL正己烷结晶，冷至10℃，过滤，干燥，得产物24.5g，收率为91.5％，熔点78.4～79.5℃。
实施例3
式II化合物的合成方法(其中R1＝H，R2＝H)
与500mL反应瓶中加入21.0g(0.1mol)式I化合物、50mL二氯甲烷，持续搅拌下，加入18.34.mL(19g，0.25mol)1，3-丙二醇、12mL原甲酸三甲酯和0.15mL浓硫酸，体系于30℃搅拌反应4h，TLC检测反应完全；加入25g碳酸氢钠固体，搅拌15min后，往残留物中加入15mL甲醇，反应体系在冰水浴冷却的条件下缓慢加入200mL10％氢氧化钠溶液，在温度为20～25℃的条件下，不断搅拌，反应进行5h，TLC检测水解反应进行完全。反应液在冰水浴冷却下缓慢加入150mL 10％柠檬酸溶液，使之pH值1～2。继续搅拌30min，加入200mL乙酸乙酯提取，水液再用50～50mL乙酸乙酯提取两次，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状物，加入300mL正己烷结晶，冷至10℃，过滤，干燥，得产物24.9g，收率为92.9％，熔点78.2～80.2℃。
实施例4
式II化合物的合成方法(其中R1＝H，R2＝CH3)
与500mL反应瓶中加入21.0g(0.1mol)式I化合物、50mL二氯甲烷，持续搅拌下，加入15.32g(0.17mol)2-甲基-1，3-丙二醇、12mL原甲酸三甲酯和0.15mL浓硫酸，体系于60℃搅拌反应3h，TLC检测反应完全；加入25g碳酸氢钠固体，搅拌15min后，往残留物中加入15mL甲醇，反应体系在冰水浴冷却的条件下缓慢加入200mL10％氢氧化钠溶液，在温度为20～25℃的条件下，不断搅拌，反应进行5h，TLC检测水解反应进行完全。反应液在冰水浴冷却下缓慢加入150mL 10％柠檬酸溶液，使之pH值1～2。继续搅拌30min，加入200mL乙酸乙酯提取，水液再用50～50mL乙酸乙酯提取两次，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状物，加入300mL正己烷结晶，冷至10℃，过滤，干燥，得产物23.5g，收率为87.6％。
实施例5
式IV化合物的合成(其中R1＝H，R2＝H，R3＝Ph，R4＝R5＝H)
将51g(0.19mol)上述式II化合物溶于140mL无水四氢呋喃，N2保护，冷至5℃，加入25mL三乙胺，控温于-5℃下滴加33.0g(0.275mol)新戊酰氯的140mL四氢呋喃溶液，大约需要50min，体系保温搅拌反应10h，然后加入S-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮31.62g(0.194mol)、DMF30mL、DMAP12g，体系缓慢升温至15℃，搅拌反应14h，反应结束，加入300mL甲苯和150mL水，搅拌，静置，分层，水相再用50mL甲苯提取，合并有机相，用2×150mL 10％柠檬酸溶液洗涤，再用2×150mL 10％氢氧化钠溶液洗涤，最后用3×150mL水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用250mL异丙醇于10℃结晶，得产物74.15g，收率94.4％，熔点113-114℃，[α]D25＝+55.2°(C＝1，二氯甲烷)。
实施例6
式IV化合物的合成(其中R1＝H，R2＝H，R3＝Ph，R4＝R5＝H)
将51g(0.19mol)上述式II化合物溶于140mL无水四氢呋喃，N2保护，冷至-5℃，加入25mL三乙胺，控温于-5℃下滴加29.64g(0.247mol)新戊酰氯的140mL四氢呋喃溶液，大约需要40min，体系保温搅拌反应5h，然后加入S-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮32.51g(0.199mol)、DMF30mL、DMAP12g，体系缓慢升温至20℃，搅拌反应10h，反应结束，加入300mL甲苯和150mL水，搅拌、静置、分层，水相再用50mL甲苯提取，合并有机相，用2×150mL 10％柠檬酸溶液洗涤，再用2×150mL 10％氢氧化钠溶液洗涤，最后用3×150mL水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用250mL异丙醇于10℃结晶，得产物72.19g，收率91.9％，熔点113-114℃，[α]D25＝+55.2°(C＝1，二氯甲烷)。
实施例7
式IV化合物的合成(其中R1＝H，R2＝H，R3＝Ph，R4＝R5＝H)
将51g(0.19mol)上述式II化合物溶于140mL无水四氢呋喃，N2保护，冷至0℃，加入25mL三乙胺，控温于0℃下滴加32.2g(0.268mol)新戊酰氯的140mL四氢呋喃溶液，大约需要30min，体系保温搅拌反应8h，然后加入S-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮30.97g(0.19mol)、DMF30mL、DMAP12g，体系缓慢升温至25℃，搅拌反应11h，反应结束，加入300mL甲苯和150mL水，搅拌、静置、分层，水相再用50mL甲苯提取，合并有机相，用2×150mL 10％柠檬酸溶液洗涤，再用2×150mL 10％氢氧化钠溶液洗涤，最后用3×150mL水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用250mL异丙醇于5℃结晶，得产物74.54g，收率95％，熔点113-114℃，[α]D25＝+55.2°(C＝1，二氯甲烷)。
实施例8
式V化合物(E)-N-(4-氟苯基)-4-(三甲基硅氧基)苯亚甲胺的合成
将21.5g(E)-(4-氟苯基)-(4-羟基)苯亚甲胺溶于125mL无水四氢呋喃，加入10.2g咪唑，与20-25℃下滴加18.8g三甲基氯硅烷的40mL四氢呋喃溶液，滴毕保温搅拌反应2小时，反应结束，加入50mL甲苯，体系倒入100mL水中，水相再用50mL甲苯提取，合并有机相，3×50mL水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用冷的正己烷结晶，干燥，得产物25.2g，收率92％。
实施例9
式VI化合物的合成(其中R1＝H，R2＝H，R3＝Ph，R4＝R5＝H)
将4.8g(11.6mmol)上述式IV化合物和4.6g(16.0mmol)上述式V化合物溶于150mL二氯甲烷，体系冷至0℃，加入5.04mL(29.0mmol)DIPEA，然后于30分钟左右缓慢加入异丙氧基三氯化钛试剂，体系保温搅拌1小时，加入125mL异丙醇和150mL二氯甲烷终止反应，得到的橙色体系倒入100M1pH＝2的酒石酸缓冲溶液中，搅拌15分钟后分层，水相再用3×30mL二氯甲烷提取，合并有机相，30mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物中加入50mL乙酸乙酯，于室温下搅拌10分钟，产物析出，过滤，得到7.15g白色产物，收率88.1％。熔点223-225℃，[α]D25＝-1.3°(C＝1，二氯甲烷)。
实施例10
式VI化合物的合成(其中R1＝H，R2＝H，R3＝Ph，R4＝R5＝H)
将4.8g(11.6mmol)上述式IV化合物和5.0g(17.4mmol)上述式V化合物溶于150mL二氯甲烷，体系冷至-5℃，加入6mL(34.5mmol)DIPEA，然后于30分钟左右缓慢加入异丙氧基三氯化钛试剂，体系保温搅拌2小时，加入125mL异丙醇和150mL二氯甲烷终止反应，得到的橙色体系倒入100mL pH＝2的酒石酸缓冲溶液中，搅拌15分钟后分层，水相再用3×30mL二氯甲烷提取，合并有机相，30mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物中加入50mL乙酸乙酯，于室温下搅拌10分钟，产物析出，过滤，得到7.39g白色产物，收率91.0％。熔点223-225℃，[α]D25＝-1.3°(C＝1，二氯甲烷)。
实施例11
式VI化合物的合成(其中R1＝H，R2＝H，R3＝Ph，R4＝R5＝H)
将4.8g(11.6mmol)上述式IV化合物和4.0g(13.92mmol)上述式V化合物溶于150mL二氯甲烷，体系冷至-5℃，加入5.44mL(31.3mmol)DIPEA，然后于30分钟左右缓慢加入异丙氧基三氯化钛试剂，体系保温搅拌1小时，加入125mL异丙醇和150mL二氯甲烷终止反应，得到的橙色体系倒入100mL pH＝2的酒石酸缓冲溶液中，搅拌15分钟后分层，水相再用3×30mL二氯甲烷提取，合并有机相，30mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物中加入50mL乙酸乙酯，于室温下搅拌10分钟，产物析出，过滤，得到7.1g白色产物，收率87.4％。熔点223～225℃，[α]D25＝-1.3°(C＝1，二氯甲烷)。
实施例12
式VII化合物的合成(其中R1＝H，R2＝H，R3＝Ph，R4＝R5＝H)
55℃下，将24.3g(0.0347mol)上述式VI化合物与50mL无水乙腈混合，加入23.6mL(0.0967mol)双三甲硅基乙酰胺(BSA)，保温搅拌20小时，然后加入3g(0.0115mol)四丁基氟化铵，继续搅拌反应，体系逐渐澄清，反应进行3.5h完全。继续搅拌，又析出白色固体，过滤，滤液蒸出约400mL乙腈，加入40mL正己烷，搅拌析出固体，均为产物，干燥，得到16.21g白色产物，收率87.0％。熔点178～180℃，[α]D25＝+1.5°(C＝1，二氯甲烷)。
实施例13
式VII化合物的合成(其中R1＝H，R2＝H，R3＝Ph，R4＝R5＝H)
45℃下，将24.3g(0.0347mol)上述式VI化合物与50mL无水乙腈混合，加入21.16mL(0.0867mol)BSA，保温搅拌24小时，然后加入2.27g(0.00868mol)四丁基氟化铵，继续搅拌反应，体系逐渐澄清，反应进行3h完全。继续搅拌，又析出白色固体，过滤，滤液蒸出约400mL乙腈，加入40mL正己烷，搅拌析出固体，均为产物，干燥，得到15.85g白色产物，收率85.03％。熔点178～180℃，[α]D25＝+1.5°(C＝1，二氯甲烷)。
实施例14
式VII化合物的合成(其中R1＝H，R2＝H，R3＝Ph，R4＝R5＝H)
60℃下，将24.3g(0.0347mol)上述式VI化合物与50mL无水乙腈混合，加入25.4mL(0.104mol)BSA，保温搅拌30小时，然后加入2.71g(0.0104mol)四丁基氟化铵，继续搅拌反应，体系逐渐澄清，反应进行3.2h完全。继续搅拌，又析出白色固体，过滤，滤液蒸出约400mL乙腈，加入40mL正己烷，搅拌析出固体，均为产物，干燥，得到16.07g白色产物，收率86.2％。熔点178～180℃，[α]D25＝+1.5°(C＝1，二氯甲烷)。
实施例15
式VIII化合物的合成方法
将10g(0.0186mol)上述式VII化合物溶于350mL无水四氢呋喃中，0℃下加入对甲苯磺酸吡啶盐0.2g(0.00091mol)，保温反应8小时，反应结束后浓缩蒸出溶剂，加入100mL乙醇与水的混合物(V/V＝1：1)，0℃搅拌析晶，过滤，干燥，得产物6.66g，收率88.0％，熔点110～112℃，[α]D25＝+4.0°(C＝1，二氯甲烷)。
实施例16
式VIII化合物的合成方法
将10g(0.0186mol)上述式VII化合物溶于350mL无水四氢呋喃中，-5℃下加入对甲苯磺酸吡啶盐0.19g(0.00084mol)，保温反应6小时，反应结束后浓缩蒸出溶剂，加入100mL乙醇与水的混合物(V/V＝1：1)，0℃搅拌析晶，过滤，干燥，得产物6.43g，收率84.9％，熔点110～112℃，[α]D25＝+4.0°(C＝1，二氯甲烷)。
实施例17
式VIII化合物的合成方法
将10g(0.0186mol)上述式VII化合物溶于350mL无水四氢呋喃中，5℃下加入对甲苯磺酸吡啶盐0.20g(0.00093mol)，保温反应10小时，反应结束后浓缩蒸出溶剂，加入100mL乙醇与水的混合物(V/V＝1：1)，0℃搅拌析晶，过滤，干燥，得产物6.54g，收率86.4％，熔点110～112℃，[α]D25＝+4.0°(C＝1，二氯甲烷)。
实施例18
式VIII化合物的合成方法
将10g(0.0186mol)上述式VII化合物溶于350mL无水四氢呋喃中，0℃下加入0.1mol/L的磷酸3mL，保温反应9小时，反应结束后浓缩蒸出溶剂，加入100mL乙醇与水的混合物(V/V＝1：1)，0℃搅拌析晶，过滤，干燥，得产物6.30g，收率83.2％，熔点110～112℃，[α]D25＝+4.0°(C＝1，二氯甲烷)。
实施例19
式IX化合物(依泽替米贝)的合成方法
将4.6g(0.0113mol)上述式VIII化合物溶于100mL二氯甲烷中，加入0.96mL1mol/L的R-CBS甲苯溶液，体系冷至15℃，在约6小时内缓慢加入2.2mL 1.0mol/L的硼烷二甲硫醚的二氯甲烷溶液，加毕，保温搅拌反应10h，反应结束后，加入10mL甲醇、5mL 5％的过氧化氢、100mL 2mol/L的硫酸，搅拌半小时后分层，有机相用50mL2mol/L的硫酸洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入50mL去离子水，结晶，过滤，水洗滤饼至中性，干燥，得依泽替米贝4.3g，收率89.4％。
实施例20
式IX化合物(依泽替米贝)的合成方法
将4.6g(0.0988mol)上述式VIII化合物溶于100mL二氯甲烷中，加入1.24mL 1mol/L的R-CBS甲苯溶液，体系冷至10℃，在约6小时内缓慢加入2.5mL 1.0mol/L的硼烷二甲硫醚的二氯甲烷溶液，加毕，保温搅拌反应8h，反应结束后，加入10mL甲醇、5mL 5％的过氧化氢、100mL 2mol/L的硫酸，搅拌半小时后分层，有机相用50mL2mol/L的硫酸洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入50mL去离子水，结晶，过滤，水洗滤饼至中性，干燥，得依泽替米贝4.4g，收率93.8％。
实施例21
式IX化合物(依泽替米贝)的合成方法
将4.6g(0.0988mol)上述式VIII化合物溶于100mL二氯甲烷中，加入1.09mL 1mol/L的R-CBS甲苯溶液，体系冷至25℃，在约6小时内缓慢加入2.4mL 1.0M的硼烷二甲硫醚的二氯甲烷溶液，加毕，保温搅拌反应9h，反应结束后，加入10mL甲醇、5mL5％的过氧化氢、100mL2mol/L的硫酸，搅拌半小时后分层，有机相用50mL 2mol/L的硫酸洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入50mL去离子水，结晶，过滤，水洗滤饼至中性，干燥，得依泽替米贝4.1g，收率86.5％。
Claims (26)
1.一种用于合成依泽替米贝的中间体，为式II的化合物
其中，R1、R2独立地为氢或C1-C4低级烷基。
2.制备权利要求1所述化合物的方法，该方法为：式I化合物与取代1，3-丙二醇在脱水剂、酸性催化剂的作用下于惰性溶剂中反应生成
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂选自C1～C4的卤代芳烃、C6～C8芳烃、C2～C6的醚或C2～C6的腈。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述式I化合物与取代1，3-丙二醇质量的比值为1:1.1～6。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的反应温度为0℃～110℃。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的脱水剂为分子筛、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、无水硫酸镁、无水硫酸钠、五氧化二磷、氯化钙、硅胶、硝酸镁、氧化钙、三氯化铝、三氯化磷、三氯氧磷、四氯化钛或三氟乙酸酐。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的酸性催化剂为无机酸或有机酸。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述无机酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸或磷酸。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述有机酸为C1-C4羧酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
11.一种用于合成依泽替米贝的中间体，为式III的化合物
其中R1、R2独立地为氢或C1-C4低级烷基。
12.制备权利要求11所述化合物的方法，该方法为：权利要求1所述化合物与新戊酰氯在惰性有机溶剂中反应生成。
13.一种合成依泽替米贝的方法，包括如下步骤：
(a)将权利要求1所述式II化合物与新戊酰氯在惰性有机溶剂中反应，生成权利要求11所述式III化合物；
(b)将步骤(a)所得化合物与式A化合物在惰性有机溶剂中反应，生成式IV化合物，并重结晶进行纯化，
其中R1、R2独立地为氢或C1-C4低级烷基，
R3、R4、R5为：
R3＝Ph，R4＝R5＝H或
R3＝R4＝R5＝Ph或
R3＝甲基，R4＝Ph，R5＝H或
R3＝异丙基，R4＝R5＝Ph，
Ph为苯基、取代苯基或者为苄基；
(c)将步骤(b)所得化合物与式V化合物在惰性气体的保护、惰性有机溶剂、钛化合物做催化剂的条件下反应生成式VI化合物，
其中，R1、R2、R3、R4、R5的定义与步骤(b)相同；
(d)在惰性有机溶剂中，将步骤(c)所得化合物在环合剂和相转移催化剂的作用下生成具有β-内酰胺的式VII化合物，
其中R1、R2的定义与步骤(b)相同；
(e)在惰性有机溶剂中，将步骤(d)所得化合物在催化剂的作用下水解制得式VIII化合物；
(f)在惰性有机溶剂中，将步骤(e)所得化合物经硼烷类手性还原剂还原为式IX化合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中反应温度为-40℃～100℃。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中新戊酰氯与式II化合物质量的比值为1.20～1.50∶1。
16.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中的反应温度为0℃～110℃。
17.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中式A化合物与式III化合物质量的比值为0.5～1.5:1。
18.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中的结晶过程是选用C1-C4低碳醇类结晶，或者选用良性溶剂和不良性溶剂混合重结晶，其中良性溶剂为C1-C4低碳醇、C1～C4的卤代芳烃、C2-C6的酯或C2～C6的腈；不良性溶剂为C5-C8烷烃、石油醚或水。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述C1-C4低碳醇类为异丙醇溶剂。
20.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)中的钛化合物催化剂为异丙氧基三氯化钛。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述异丙氧基三氯化钛是由四氯化钛与四异丙醇钛混合而得到的。
22.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤(d)中的环合剂为双三甲硅基乙酰胺(BSA)。
23.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤(d)中的相转移催化剂为四丁基氟化铵(TBAF)。
24.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤(e)中的催化剂为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐。
25.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤(f)中的硼烷类手性还原剂为R-CBS、硼烷二甲基硫醚。
26.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述的惰性有机溶剂选自C1～C4的卤代芳烃、C6～C8芳烃、C2～C6的醚或C2～C6的腈。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2008101758069A CN101423511A (zh) | 2007-11-05 | 2008-11-05 | 依泽替米贝中间体及依泽替米贝的合成方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200710166524.8 | 2007-11-05 | ||
| CN200710166524 | 2007-11-05 | ||
| CNA2008101758069A CN101423511A (zh) | 2007-11-05 | 2008-11-05 | 依泽替米贝中间体及依泽替米贝的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101423511A true CN101423511A (zh) | 2009-05-06 |
Family
ID=40614415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2008101758069A Pending CN101423511A (zh) | 2007-11-05 | 2008-11-05 | 依泽替米贝中间体及依泽替米贝的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101423511A (zh) |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101993403B (zh) * | 2009-08-11 | 2012-07-11 | 浙江海正药业股份有限公司 | 氮杂环丁酮类化合物及医药应用 |
| CN102775366A (zh) * | 2011-05-10 | 2012-11-14 | 上海医药工业研究院 | 3-(5-甲氧基-1,5-二氧代戊基)-(4s)-苯基噁唑烷-2-酮的制备方法 |
| CN103012247A (zh) * | 2013-01-18 | 2013-04-03 | 浙江东亚药业有限公司 | 一种盐酸多奈哌齐无水i晶型的制备方法 |
| CN103159751A (zh) * | 2011-12-13 | 2013-06-19 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 苯酮酸酰胺缩酮衍生物的制备方法 |
| CN103709086A (zh) * | 2013-11-25 | 2014-04-09 | 四川大学 | 依折麦布光学异构体的制备方法及该方法中使用的中间体 |
| CN103739537A (zh) * | 2013-12-24 | 2014-04-23 | 连云港恒运医药科技有限公司 | 依折麦布的新合成方法 |
| CN103896700A (zh) * | 2012-12-25 | 2014-07-02 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 依泽替米贝手性中间体的制备方法 |
| CN104130297A (zh) * | 2014-08-11 | 2014-11-05 | 济南大学 | 一种使用高效脱水剂合成卡培他滨关键中间体的方法 |
| CN104326959A (zh) * | 2014-11-11 | 2015-02-04 | 武汉武药科技有限公司 | 一种依折麦布异构体的制备方法 |
| CN104447474A (zh) * | 2014-11-11 | 2015-03-25 | 武汉武药科技有限公司 | 一种依折麦布异构体的合成方法 |
| CN104892537A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-09-09 | 江西施美制药有限公司 | 依折麦布中间体以及依折麦布的合成方法 |
| CN105272852A (zh) * | 2014-07-16 | 2016-01-27 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 一种依泽替米贝中间体及其制备方法 |
| WO2017143628A1 (zh) * | 2016-02-26 | 2017-08-31 | 常州制药厂有限公司 | 一种降血脂药物依泽替米贝及其关键中间体的制备方法 |
| CN107488173A (zh) * | 2016-06-10 | 2017-12-19 | 山东新时代药业有限公司 | 一种依折麦布中间体及其合成方法 |
| CN107677753A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-02-09 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种依替米贝中间体的检测方法 |
-
2008
- 2008-11-05 CN CNA2008101758069A patent/CN101423511A/zh active Pending
Cited By (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101993403B (zh) * | 2009-08-11 | 2012-07-11 | 浙江海正药业股份有限公司 | 氮杂环丁酮类化合物及医药应用 |
| CN102775366A (zh) * | 2011-05-10 | 2012-11-14 | 上海医药工业研究院 | 3-(5-甲氧基-1,5-二氧代戊基)-(4s)-苯基噁唑烷-2-酮的制备方法 |
| CN103159751A (zh) * | 2011-12-13 | 2013-06-19 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 苯酮酸酰胺缩酮衍生物的制备方法 |
| CN103896700A (zh) * | 2012-12-25 | 2014-07-02 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 依泽替米贝手性中间体的制备方法 |
| WO2014101690A1 (zh) * | 2012-12-25 | 2014-07-03 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 依泽替米贝手性中间体的制备方法 |
| CN103896700B (zh) * | 2012-12-25 | 2015-12-23 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 依泽替米贝手性中间体的制备方法 |
| CN103012247A (zh) * | 2013-01-18 | 2013-04-03 | 浙江东亚药业有限公司 | 一种盐酸多奈哌齐无水i晶型的制备方法 |
| CN103012247B (zh) * | 2013-01-18 | 2014-12-10 | 浙江东亚药业有限公司 | 一种盐酸多奈哌齐无水i晶型的制备方法 |
| CN103709086A (zh) * | 2013-11-25 | 2014-04-09 | 四川大学 | 依折麦布光学异构体的制备方法及该方法中使用的中间体 |
| CN103739537B (zh) * | 2013-12-24 | 2015-05-20 | 连云港恒运医药科技有限公司 | 依折麦布的新合成方法 |
| CN103739537A (zh) * | 2013-12-24 | 2014-04-23 | 连云港恒运医药科技有限公司 | 依折麦布的新合成方法 |
| CN105272852A (zh) * | 2014-07-16 | 2016-01-27 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 一种依泽替米贝中间体及其制备方法 |
| CN105272852B (zh) * | 2014-07-16 | 2019-04-23 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 一种依泽替米贝中间体及其制备方法 |
| CN104130297A (zh) * | 2014-08-11 | 2014-11-05 | 济南大学 | 一种使用高效脱水剂合成卡培他滨关键中间体的方法 |
| CN104447474A (zh) * | 2014-11-11 | 2015-03-25 | 武汉武药科技有限公司 | 一种依折麦布异构体的合成方法 |
| CN104326959A (zh) * | 2014-11-11 | 2015-02-04 | 武汉武药科技有限公司 | 一种依折麦布异构体的制备方法 |
| CN104326959B (zh) * | 2014-11-11 | 2016-05-25 | 武汉武药科技有限公司 | 一种依折麦布异构体的制备方法 |
| CN104892537A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-09-09 | 江西施美制药有限公司 | 依折麦布中间体以及依折麦布的合成方法 |
| WO2017143628A1 (zh) * | 2016-02-26 | 2017-08-31 | 常州制药厂有限公司 | 一种降血脂药物依泽替米贝及其关键中间体的制备方法 |
| CN107129452A (zh) * | 2016-02-26 | 2017-09-05 | 常州制药厂有限公司 | 一种降血脂药物依泽替米贝及其关键中间体的制备方法 |
| CN107488173A (zh) * | 2016-06-10 | 2017-12-19 | 山东新时代药业有限公司 | 一种依折麦布中间体及其合成方法 |
| CN107677753A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-02-09 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种依替米贝中间体的检测方法 |
| CN107677753B (zh) * | 2017-11-24 | 2021-03-16 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种依替米贝中间体的检测方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101423511A (zh) | 依泽替米贝中间体及依泽替米贝的合成方法 | |
| AU2006225205B2 (en) | Process for the manufacture of organic compounds | |
| CN100545145C (zh) | 用于制备1,2-二氨基化合物的不使用叠氮化物的方法 | |
| JPH07502983A (ja) | 金属アルコキシドとβ−ラクタムを使用する置換イソセリンエステルの製造 | |
| JPH07502981A (ja) | １０−デスアセトキシタキソール誘導体 | |
| Bravo et al. | Asymmetric synthesis of α-arylglycinols via additions of lithium methyl p-tolyl sulfoxide to N-(PMP) arylaldimines followed by “non oxidative” Pummerer reaction | |
| CN101935309A (zh) | 依泽替米贝的制备方法及其中间体 | |
| CN1821217B (zh) | 反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物的制备方法 | |
| CN103086938A (zh) | 依泽替米贝的合成方法 | |
| CN103709086A (zh) | 依折麦布光学异构体的制备方法及该方法中使用的中间体 | |
| CN105669651B (zh) | 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺 | |
| CN102964287B (zh) | 一种3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的合成方法 | |
| CN107628999B (zh) | 阿立哌唑十二烷酸酯的制备方法 | |
| CN111777538A (zh) | 贝美前列素的制备方法 | |
| WO2023143158A1 (zh) | 苯酚衍生物、及其晶型与制备方法 | |
| CN106397292A (zh) | 依替米贝的中间体及其合成方法与依替米贝的合成方法 | |
| WO2014051077A1 (ja) | 高純度の含窒素複素環化合物の製造方法 | |
| CN101348475A (zh) | 一种新的奥利司他合成方法、中间体化合物及其制备方法 | |
| CN109438455B (zh) | 一种天然产物Okaramines的制备方法 | |
| CN107304194A (zh) | 制备达格列净的方法 | |
| CN107488138B (zh) | 一种依折麦布合成方法 | |
| WO2008075834A1 (en) | Method of preparing taxane derivatives and intermediates used therein | |
| CN113943281B (zh) | 异恶唑嘧啶衍生物的合成方法及其应用 | |
| CN109574998B (zh) | 一种匹伐他汀钙中间体的合成方法 | |
| CN1174969C (zh) | N-(1,1-二甲基乙基)-4-[[5′-乙氧基-4-顺-[2-(4-吗啉代)乙氧基]-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3h]吲哚-1′（2′h）基]-磺酰基]-3-甲氧基苯甲酰胺及其盐的新制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20090506 |