CN103012247A

CN103012247A - 一种盐酸多奈哌齐无水i晶型的制备方法

Info

Publication number: CN103012247A
Application number: CN2013100202456A
Authority: CN
Inventors: 王海平; 池正明; 池骋
Original assignee: SHANGHAI YOUSHOU MEDICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: ZHEJIANG EAST-ASIA PHARMA. CO., LTD.
Priority date: 2013-01-18
Filing date: 2013-01-18
Publication date: 2013-04-03
Anticipated expiration: 2033-01-18
Also published as: CN103012247B

Abstract

本发明涉及一种盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法包括将多奈哌齐游离碱、盐酸或氯化氢加入醇溶剂中，测定水分的含量，再加入原甲酸三甲酯，原甲酸三甲酯与水的摩尔比为1.0～1.5：1.0，在40℃～60℃的条件下进行成盐反应；成盐反应结束后，在惰性气体的保护下，冷却结晶、过滤和干燥，得到盐酸多奈哌齐无水I晶型。本发明采用原位除水的概念，从原理上除去水分，得到的湿品盐酸多奈哌齐无水I晶型的水分含量＜0.4%，而且由于没有水分的干扰，得到的产品纯度高，更易烘干和稳定性高的优点，产品纯度达到99.5％以上，且单一杂质小于0.1％。

Description

一种盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸多奈哌齐，更具体的说，涉及一种盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

盐酸多奈哌齐（Donepezil Hydrochloride）是由日本卫材制药公司开发的药品，1997年在美国批准上市。由于其具有优良的抗乙酰胆碱酯酶的活性，且对肝脏无毒性，现被广泛用于临床预防、治疗和改善阿尔茨海默病。盐酸多奈哌齐的化学名为1-苄基-4-[（5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮）-2-基]甲基哌啶盐酸盐，分子式为C₂₄H₂₉NO₃·HCl，分子量为415.95，其结构式如下所示：

不同晶型的药品，对于产品用药、销售和储藏都有重大的意义，而根据日本卫材制药公司在专利申请(公开号：WO9746526A1）中公开的盐酸多奈哌齐有六种不同形态的晶型，分别为盐酸多奈哌齐I、Ⅱ、III、Ⅳ、Ⅴ多晶型物和无定形态，其中的盐酸多奈哌齐I晶型都是含有1摩尔左右的水分。又如中国专利申请（公开号：CN1221404A）和国际专利申请（公开号：WO9746526A1）中公开的盐酸多奈哌齐I晶型的水分含量均在5.19%～5.72%之间（相当于含有1摩尔的水左右）。可见，现有的盐酸多奈哌齐I晶型大都含有水分，然而，现行的美国药典34版以后公布的盐酸多奈哌齐为无水物，水分含量要求小于0.4%，对于含有相当于1摩尔水的盐酸多奈哌齐I晶型来说，则无法达到美国现行药典的要求。

为了得到盐酸多奈哌齐无水I晶型，中国专利申请（公开号：CN102060752A）首次公开了一种盐酸多奈哌齐无水I晶型及其制备方法，仔细对比其公开的盐酸多奈哌齐无水I晶型的X-射线衍射图和中国专利申请（公开号：CN1221404A）中公开的盐酸多奈哌齐I晶型的X-射线衍射图，两者的2-Theta的位置峰有几处明显不同，可以看出其实际上可能是一种新的晶型，姑且以盐酸多奈哌齐无水I晶型命名；同时，中国专利申请（公开号：CN102060752A）还公开了该盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，将盐酸多奈哌齐多晶型或无定型盐酸多奈哌齐加入低级醇中在温度为-20℃～20℃的条件重结晶，在真空条件下冷却烘干，得到盐酸多奈哌齐无水I晶型。该方法的关键是低级醇的选用（尤其是采用甲醇溶剂），主要是由于甲醇等低级醇的分子大小和水接近，在体系中起到阻滞水分进入盐酸多奈哌齐的晶格的作用，从而为后期的顺利烘干得到盐酸多奈哌齐无水I晶型的目标化合物创造了条件，但是，经过深入研究发现，不同的干燥方式，还是会得到不同的结果，具体的烘干条件和方式及结果见以下表1：

上述表1中的“√”表示在该干燥条件下。

从表1中的结果可以看出，该方法对烘干条件的要求较高，不利于实际生产操作。另一方面，由于体系中含有水分，如果加入不良溶剂（所述的不良溶剂是指盐酸多奈哌齐I晶型在该溶剂中的溶剂度较差的溶剂），比如说加入醚类溶剂异丙醚或乙醚，由于异丙醚等不良溶剂对醇溶剂共溶和对水不溶的等点，能够逼使体系中的水分进行入盐酸多奈哌齐的晶格，容易导致形成结晶水，从而使得到的盐酸多奈哌齐I晶型含有结晶水，无法通过烘干方式得到无水I晶型。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种新的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：

A、将多奈哌齐游离碱加入醇溶剂中，再加入盐酸或氯化氢，测定体系中水分的含量，再加入原甲酸三甲酯，原甲酸三甲酯与水的摩尔比为1.0～1.5：1.0，在40℃～60℃的条件下进行成盐反应；

B、成盐反应结束后，在惰性气体的保护下，冷却结晶、过滤和干燥，得到盐酸多奈哌齐无水I晶型。

现有的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，在成盐体系或者结晶体系中，水肯定会伴随在多奈哌齐盐酸盐的周围，这就使得现有的方法不可能在烘干前就得到盐酸多奈哌齐无水I晶型，从而影响操作性和对烘干处理的条件要求高的缺陷。本发明通过在反应体系中加入一定量的原甲酸三甲酯后，在酸性条件催化下，原甲酸三甲酯能够选择性的与体系中的水发生原位反应，生成相应的甲酸甲酯和甲醇，从而使体系中不会再有水分存在，而原甲酸三甲酯的加入并不会与多奈哌齐所带的其余官能团（如甲氧基、羰基等）发生反应，不会生成其余的副产物，能够保证产品的质量，从而使盐酸多奈哌齐I晶型的结晶在无水的环境下进行，同时，冷却结晶、过滤和干燥过程均在惰性气体的保护下进行，能够从原理上杜绝水分，使得干燥更容易；另一方面，由于避免了水分的干扰，晶体的稳定性更高，在烘干过程中晶型不会发生转晶（如从I晶型转化成Ⅲ晶型），且不需要采用现有苛刻的条件，无论是否在真空条件下干燥，都能够得到盐酸多奈哌齐无水I晶型，使得巧妙顺利地、稳定地得到盐酸多奈哌齐无水I晶型，更易于操作控制，有利于实际生产。

在上述的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法中，所用的多奈哌齐游离碱、盐酸或氯化氢以及醇溶剂的加入量按照本领域常规的比例均可，在本发明的方法中并没有特别的要求。作为优选，所述的多奈哌齐游离碱与盐酸或氯化氢的摩尔比为1.0：1.0～1.2；所述的醇溶剂的加入量为多奈哌齐游离碱的重量的5～7倍。

在上述的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法中，优为优选，步骤A中所述的醇溶剂选自C₁～C₄的醇溶剂。所述的醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇等低级醇溶剂，由于没有水分的干扰，选用C₁～C₄的醇溶剂除杂能力明显提高，能够提高产品的纯度，且更易于烘干，能够保持盐酸多奈哌齐无水I晶型的稳定性。作为更进一步的优选，所述的醇溶剂选自甲醇和/或乙醇。

在上述的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法中，优为优选，步骤A中所述的原甲酸三甲酯与体系中水的摩尔为1.1～1.2：1.0。控制原甲酸三甲酯的量，能够更有效的除去体系中的水分。体系中水分的含量按照常规的方法测定即可，如采用现有的卡尔-费休（KF）水分测定法测定，然后根据体系的总重量和水分的含量，计算出体系中水的摩尔量，再控制加入的原甲酸三甲酯的量。

在上述的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法中，作为优选，步骤B中所述的惰性气体选自氮气、氩气等。作为进一步的优选，所述的惰性气体为经过金属钾柱干燥后的氮气或者氩气。进一步从原理上杜绝水分的进入，而且，在冷却结晶、离心和干燥过程中采用惰性气体保护，还能够防止空气中的氧气等氧化性气体对产品的影响，进一步提高产品的质量和稳定性。

在上述的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法中，由于成盐反应是在加热的条件下进行，成盐反应过程不采用惰性气体保护，同样能够实现保证空气中的水分不进入反应体系。但是，作为优选，所述的成盐反应也是在惰性气体保护的条件下进行，能够进一步防止空气及空气中的水分进入反应体系，如能够防止生产过程中因停电等不可预知的因素而使空气进入反应体系的影响等。

在上述的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法中，作为优选，步骤B中所述的成盐反应结束后，还包括加入不良溶剂。通过加入不良溶剂，能够使结晶过程中晶体析出更完全，提高产品收率。所述的不良溶剂是指盐酸多奈哌齐无水I晶型在该溶剂中的溶解性不好的溶剂。作为优选，所述的不良溶剂选自异丙醚和/或乙醚。

在上述的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法中，步骤B中所述的冷却结晶的温度及时间按照本领域常规的冷却结晶的温度及时间即可，但是，作为优选，本发明所述冷却结晶的温度应控制在10℃以下，以使析晶更完全。作为进一步的优选，步骤B中所述冷却结晶的温度为-15℃～-10℃。由于在冷却过程中，体系相当于呈现负压状态，容易使空气进入体系而带入水分影响结晶体系，因此，本发明的冷却结晶过程结合了在惰性气体保护的条件下，能够阻止空气中的水分进入结晶体系。同样，在过滤和烘干过程中，采用惰性气体保护也是为了阻止空气中的水分进入相应体系。

本发明的目的还可以通过以下技术方案得以实现，一种盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：

a、将多奈哌齐盐酸盐加入醇溶剂中溶解，测定体系中的水分含量，再加入原甲酸三甲酯，原甲酸三甲酯与水的摩尔比为1.0～1.5：1.0，在40℃～60℃的条件下进行反应；

b、反应结束后，在惰性气体的保护下，冷却结晶、过滤和干燥，得到盐酸多奈哌齐无水I晶型。

在上述的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法中，所用的多奈哌齐盐酸盐和醇溶剂的用量按照本领域常规的比例均可，在本发明的方法中并没有特别的要求，只要能够将多奈哌齐盐酸盐溶解即可。作为优选，所述的醇溶剂加入量为多奈哌齐盐酸盐的重量的5～8倍。

在上述的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法中，步骤a中所述的多奈哌齐盐酸盐选自含水或不含水的不同形态多奈哌齐盐酸盐。如选自含水的多奈哌齐盐酸盐I晶型、含水或不含水的多奈哌齐盐酸盐III、多奈哌齐盐酸盐Ⅳ等不同形态的多奈哌齐盐酸盐。

在上述的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法中，步骤a中所述的原甲酸三甲酯与水的摩尔比为1.1～1.2：1.0。

在上述的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法中，步骤a中所述的反应在惰性气体保护下进行。同样，能够进一步防止空气进入反应体系，如能够防止生产过程中因停电等不可预知的因素而使空气进入反应体系的影响等。

在上述的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法中，优为优选，步骤a中所述的醇溶剂选自C₁～C₄的醇溶剂。由于没有水分的干扰，选用C₁～C₄的醇溶剂除杂能力明显提高，能够提高产品的纯度，且更易烘干，能够保持盐酸多奈哌齐无水I晶型的稳定性。作为更进一步的优选，所述所述的醇溶剂选自甲醇和/或乙醇。

在上述的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法中，步骤b按照上述的步骤B中相应的方法同样操作即可。如惰性气体可以选用经过金属钾柱干燥后的惰性气体（如氮气、氩气等），如在冷却结晶过程中加入不良溶剂，能够提高产品收率等。

本发明的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，以多奈哌齐游离碱和盐酸为原料的反应方程式如下：

综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：

1.本发明的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，与现有技术相比，通过加入原甲酸三甲酯，使用原位除水的概念，从原理上除去体系中的水分，不但使结晶后与溶剂分离后得到的湿品就可得到盐酸多奈哌齐无水I晶型化合物，湿品盐酸多奈哌齐无水I晶型的水分含量＜0.4%，而且由于没有水分的干扰，得到的产品纯度高，更易烘干和稳定性高的优点。

2.本发明的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，更加简单实用，配合大型的密闭式的离心机和烘箱连体设备，可以实现大批量的生产，更易于操作。

3.本发明的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，得到的盐酸多奈哌齐无水I晶型的产品纯度高，纯度达到99.5％以上，且单一杂质小于0.1％；采用卡尔·费休水分测定法测定水分含量＜0.4%，完全能够符合美国药典中对盐酸多奈哌齐无水物的质量要求。

附图说明

图1是本发明的盐酸多奈哌齐无水I晶型的X-射线衍射图。

具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。

实施例1

将多奈哌齐游离碱38.0g和200g甲醇加入反应器中搅拌至溶解，再加入精制盐酸(质量浓度为35%～36%)11.0g，在室温下搅拌5分钟，然后，取样，采用卡尔-费休（KF）测定法，测定体系中水分的含量为2.96%，再根据水分的含量，加入原甲酸三甲酯47.8g，加入的原甲酸三甲酯与体系中水的摩尔比为1.1：1，然后，缓慢升温至40℃，并控制温度在40℃下，使在微回流的状态下，成盐反应2小时，成盐反应结束后，在经过金属钾柱干燥后的氮气保护下，缓慢冷却至10℃以下结晶并维持温度搅拌使析晶完全，同样，在经过金属钾柱干燥后的氮气保护下过滤抽干，得到湿品盐酸多奈哌齐无水I晶型，湿品盐酸多奈哌齐无水I晶型的水分用KF测定法测定，水分含量为0.09%。随即将湿品盐酸多奈哌齐无水I晶型转移入经过氮气置换好的烘箱中，在经过金属钾柱干燥后的氮气保护下，并在35℃的条件下烘干，得到干品盐酸多奈哌齐无水I晶型39.4g，采用KF测定法，水分含量为0.09%，HPLC纯度为99.7%，X-射线衍射图如图1所示，显示盐酸多奈哌齐无水I晶型的特征峰2-Theta角衍射峰，产品质量符合美国药典的要求。

实施例2

将多奈哌齐游离碱38.0kg和甲醇250kg加入反应器中，搅拌至溶解，再加入精制盐酸(质量浓度为35%～36%)11.5kg，在室温下搅拌15分钟，然后，取样，采用卡尔-费休（KF）测定法，测定体系中水分的含量为2.51%，再根据水分的含量，加入原甲酸三甲酯66.4g，加入的原甲酸三甲酯与体系中水的摩尔比为1.5：1，然后，缓慢升温至45℃，并控制温度在45℃下，使在微回流的状态下，成盐反应2.5小时，成盐反应结束后，在经过金属钾柱干燥后的氮气保护下，缓慢冷却至10℃以下结晶并维持温度搅拌使析晶完全，同样，在经过金属钾柱干燥后的氮气保护下使用密闭式离心机离心甩干，得到湿品盐酸多奈哌齐无水I晶型，湿品盐酸多奈哌齐无水I晶型的水分含量为0.11%，随即将湿品盐酸多奈哌齐无水I晶型转移入经过氮气置换好的烘箱中，在经过金属钾柱干燥后的氮气保护下，并在40℃的条件下烘干，得到干品盐酸多奈哌齐无水I晶型40.1kg，采用KF测定法，水分含量为0.10%，HPLC纯度为99.6%，X-射线衍射图与实施例1中所得产品的X-射线衍射图（即图1）一致。

实施例3

将多奈哌齐游离碱38.0g和甲醇200g加入反应器中，搅拌至溶解，再加入精制盐酸(质量浓度为35%～36%)11.0g，在室温下搅拌5分钟，然后，取样，采用卡尔-费休（KF）测定法，测定体系中水分的含量为2.96%，再根据水分的含量，加入原甲酸三甲酯47.8g，加入的原甲酸三甲酯与体系中水的摩尔比为1.1：1，然后，缓慢升温至40℃，并控制温度在40℃下，使在微回流的状态下，成盐反应2小时，成盐反应结束后，加入不良溶剂异丙醚1000g，为了防止加入异丙醚过程中体系温度下降过低，可以重新升温至40℃的条件下搅拌5分钟，然后，再在经过金属钾柱干燥后的氮气保护下，缓慢冷却至10℃以下结晶并维持温度搅拌使析晶完全，同样，在经过金属钾柱干燥后的氮气保护下过滤抽干，得到湿品盐酸多奈哌齐无水I晶型，湿品盐酸多奈哌齐无水I晶型的水分含量为0.08%。随即将湿品盐酸多奈哌齐无水I晶型转移入经过氮气置换好的烘箱中，经过金属钾柱干燥后的氮气保护下，并在35℃的条件下烘干，得到干品盐酸多奈哌齐无水I晶型40.8g，采用KF测定法，水分含量为0.08%，HPLC纯度为99.6%，X-射线衍射图与实施例1中所得产品的X-射线衍射图（即图1）一致，产品质量符合美国药典的要求。

实施例4

本实施例中的盐酸多奈哌齐多晶型参照中国专利申请（公开号：CN1221404A）中的方法制备得到的含水率为5.19%～5.72%之间盐酸多奈哌齐I晶型为原料，当然也可以采用按照国际专利申请（公开号：WO9746526A1）中的各种晶型的盐酸多奈哌齐为原料，同样能够达到相应的效果。

将盐酸多奈哌齐I晶型43.4g和甲醇溶剂加入反应器中，甲醇的加入量为盐酸多奈哌齐I晶型的重量的5倍，加热搅拌至溶解，取样，采用卡尔-费休（KF）测定法，测定体系中水分的含量，再根据水分的含量，加入原甲酸三甲酯，加入的原甲酸三甲酯与体系中水的摩尔比为1.1：1，再加热至40℃，使微回流反应2小时，反应结束后，在经过金属钾柱干燥后的氮气保护下，缓慢冷却至10℃以下结晶并维持温度搅拌使析晶完全，同样，在经过金属钾柱干燥后的氮气保护下过滤抽干，得到湿品盐酸多奈哌齐无水I晶型，湿品盐酸多奈哌齐无水I晶型的水分含量为0.08%，在经过金属钾柱干燥后的氮气保护下，随即将湿品转移入真空烘箱中，并控制温度在40℃和真空条件下烘干，得到盐酸多奈哌齐无水I晶型41.0g，采用KF测定法，水分含量为0.08%，HPLC纯度为99.65%，X-射线衍射图与实施例1中的产品的X-射线衍射图（即图1）一致。

实施例5

本实施例中所用的原料盐酸多奈哌齐I晶型同实施例4中的原料，将盐酸多奈哌齐I晶型43.4g和甲醇溶剂加入反应器中，甲醇的加入量为盐酸多奈哌齐多I晶型的重量的5倍，加热搅拌至溶解，取样，采用卡尔-费休（KF）测定法，测定体系中水分的含量，再根据水分的含量，加入原甲酸三甲酯，加入的原甲酸三甲酯与体系中水的摩尔比为1.1：1，再加热至40℃，使微回流反应2小时，反应结束后，再加入异丙醚，异丙醚的加入量为加入的甲醇溶剂重量的8倍，加入异丙醚后可以保持温度在40℃下搅拌5分钟，然后，在经过金属钾柱干燥后的氮气保护下，缓慢冷却至10℃以下结晶并维持温度搅拌使析晶完全，同样，在经过金属钾柱干燥后的氮气保护下过滤抽干，得到湿品盐酸多奈哌齐无水I晶型，湿品盐酸多奈哌齐无水I晶型的水分含量为0.10%，在经过金属钾柱干燥后的氩气保护下，并在35℃的条件下烘干，得到盐酸多奈哌齐无水I晶型41.4g，采用KF测定法，水分含量为0.10%，HPLC纯度为99.7%，X-射线衍射图与实施例1中所得产品的X-射线衍射图（即图1）一致。

实施例6

将多奈哌齐游离碱38.0g和200g乙醇溶剂加入反应器中搅拌至溶解，再加入精制盐酸12.0g，在室温下搅拌5分钟，然后，取样，采用卡尔-费休测定法，测定体系中水分的含量，再根据水分的含量，加入原甲酸三甲酯，加入的原甲酸三甲酯与体系中水的摩尔比为1.2：1，然后，缓慢升温至60℃，并控制温度在60℃下和在惰性气体保护下，成盐反应2.5小时，成盐反应结束后，在氩气保护下，缓慢冷却至-10℃结晶并维持温度搅拌使析晶完全，同样，在氩气保护下过滤抽干，得到湿品盐酸多奈哌齐无水I晶型，湿品盐酸多奈哌齐无水I晶型的水分含量为0.11%，在经过金属钾柱干燥后的氮气保护下，并在38℃的条件下烘干，得到盐酸多奈哌齐无水I晶型39.6g，采用KF测定法，水分含量为0.10%，HPLC纯度为99.58%，X-射线衍射图与实施例1中所得产品的X-射线衍射图（即图1）一致，显示盐酸多奈哌齐无水I晶型的特征峰2-Theta角衍射峰，产品质量符合美国药典的要求。

实施例7

本实施例的具体制备方法同实施例6一致，其区别仅在于将其中的乙醇溶剂替换为异丙醇溶剂，其他条件不变，最终得到的盐酸多奈哌齐无水I晶型的重量为39.0g，采用KF测定法，水分含量为0.12%，HPLC纯度为99.65%，X-射线衍射图与实施例1中所得产品的X-射线衍射图（即图1）一致。

实施例8

将多奈哌齐游离碱38.0g和异丙醇250g加入反应器中，搅拌至溶解，再加入精制盐酸11.0g，在室温下搅拌5分钟，然后，取样，采用卡尔-费休（KF）测定法，测定体系中水分的含量，再根据水分的含量，加入原甲酸三甲酯，加入的原甲酸三甲酯与体系中水的摩尔比为1.3：1，然后，缓慢升温至60℃，并控制温度在60℃下，使在微回流的状态下，成盐反应2.5小时，成盐反应结束后，加入乙醚1000g，为了防止加入乙醚过程中体系温度下降过低，可以重新升温至40℃的条件下搅拌5分钟，然后，再在经过金属钾柱干燥后的氮气保护下，缓慢冷却至-15℃的条件下结晶并维持温度搅拌使析晶完全，同样，在经过金属钾柱干燥后的氮气保护下过滤抽干，得到湿品盐酸多奈哌齐无水I晶型，湿品盐酸多奈哌齐无水I晶型的水分含量为0.09%，经过金属钾柱干燥后的氮气保护下，并在35℃的条件下且在真空条件下烘干，得到盐酸多奈哌齐无水I晶型40.5g，采用KF测定法，水分含量为0.08%，HPLC纯度为99.8%，X-射线衍射图与实施例1中的产品的X-射线衍射图（即图1）一致，产品质量符合美国药典的要求。

实施例9

将盐酸多奈哌齐III晶型43.4g和甲醇溶剂加入反应器中，甲醇的加入重量为盐酸多奈哌齐多III晶型的重量的8倍，加热搅拌至溶解，取样，采用卡尔-费休（KF）测定法，测定体系中水分的含量，再根据水分的含量，加入原甲酸三甲酯，加入的原甲酸三甲酯与体系中水的摩尔比为1.2：1，再加热至60℃，使微回流反应2.5小时，反应结束后，在经过金属钾柱干燥后的氩气保护下，缓慢冷却至-12℃的条件下结晶并维持温度搅拌使析晶完全，同样，在经过金属钾柱干燥后的氮气保护下过滤抽干，得到湿品盐酸多奈哌齐无水I晶型，湿品盐酸多奈哌齐无水I晶型的水分含量为0.12%，在经过金属钾柱干燥后的氮气保护下，随即将湿品转移入真空烘箱中，并控制温度在35℃和真空条件下烘干，得到盐酸多奈哌齐无水I晶型41.2kg，采用KF测定法，水分含量为0.12%，HPLC纯度为99.6%，X-射线衍射图与实施例1中所得产品的X-射线衍射图（即图1）一致。

实施例10

本实施例的具体制备方法同实施例5中的方法一致，其区别仅在于将实施例5中加入的不良溶剂异丙醚替换成乙醚，其他条件不变，最终得到盐酸多奈哌齐无水I晶型41.5g，采用KF测定法，水分含量为0.09%，HPLC纯度为99.5%，X-射线衍射图与实施例1中的产品的X-射线衍射图（即图1）一致。

实施例11

本实施例的具体制备方法同实施例1中的方法一致，其区别仅在于将实施例1中的精制盐酸替换成氯化氢，其他反应条件不变，再按照相应的方法制备得到。

本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims

1.一种盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

A、将多奈哌齐游离碱加入醇溶剂中，再加入盐酸或氯化氢，测定体系中水分的含量，然后，加入原甲酸三甲酯，原甲酸三甲酯与水的摩尔比为1.0～1.5：1.0，在40℃～60℃的条件下进行成盐反应；

2.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的原甲酸三甲酯与水的摩尔比为1.1～1.2：1.0。

3.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的醇溶剂选自C₁～C₄的醇溶剂。

4.根据权利要求3所述的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，其特征在于，所述的醇溶剂选自甲醇和/或乙醇。

5.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，其特征在于，步骤B中所述的惰性气体为经过金属钾柱干燥后的氮气或氩气。

6.根据权利要求1-5任意一项所述的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，其特征在于，步骤B中所述的成盐反应结束后，还包括加入不良溶剂。

7.根据权利要求6所述的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，其特征在于，所述的不良溶剂为异丙醚和/或乙醚。

8.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的成盐反应在惰性气体保护下进行。

9.一种盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

a、将多奈哌齐盐酸盐加入醇溶剂溶解，测定体系中的水分含量，再加入原甲酸三甲酯，原甲酸三甲酯与水的摩尔比为1.0～1.5：1.0，在40℃～60℃的条件下进行反应；

10.根据权利要求9所述盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，其特征在于，步骤b中所述的惰性气体为经过金属钾柱干燥后的氮气或氩气。