CN104326959A - 一种依折麦布异构体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域,本发明公开了一种依折麦布异构体(SSR型异构体),即1-(4-氟苯基)-3(S)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(R)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮,及其制备方法。SSR型异构体是依折麦布原料药的主要杂质之一。通过对依折麦布SSR型异构体的合成,为依折麦布杂质检查、定量及定性分析提供了对照品,从而提高了依折麦布的质量标准。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,本发明公开了一种依折麦布异构体(SSR型异构体),即1-(4-氟苯基)-3(S)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(R)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮,及其制备方法。
背景技术
依折麦布为调血脂类药物,由默克公司研发,是第一个批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂,能选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白,有效减少肠道内胆固醇吸收,降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。依折麦布结构式如下:
依折麦布分子中有三个手性中心,有7个光学异构体,这些异构体对依折麦布原料药质量研究有重要的作用,其中SSR型异构体是依折麦布原料药的主要杂质之一,合成得到SSR型异构体,可以为依折麦布杂质检查、定量及定性分析提供对照品,这样,可以在生产上,对依折麦布原料药及制剂进行监控,保证了依折麦布的质量。
但公开文献没有发现有关依折麦布原料药SSR型异构体的报道,
因此,合成出SSR型异构体有重要的意义。
发明内容
本发明提供了一种依折麦布原料药异构体制备的方法。
SSR型异构体的化学名为:1-(4-氟苯基)-3(S)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(R)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮,结构如下:
其制备包括以下步骤:
(1)将式1化合物溶于溶剂中,加合适的还原试剂进行手性还原反应,得化合物2。
(2)化合物2与亚胺(式3化合物),在合适的路易斯酸存在下,发生加成反应,得到化合物4。
(3)化合物4在氟离子催化剂存在下,发生闭环反应,得到化合物5。
(4)化合物5在酸存在下,脱去保护基,得到目标化合物6,即1-(4-氟苯基)-3(S)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(R)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮。
其中,步骤1使用的手性催化剂为(R)-二苯基脯氨醇,使用的还原试剂为硼烷二甲硫醚。
步骤2使用的路易斯酸为四氯化钛。
步骤3使用的氟离子催化剂为四丁基氟化铵。
步骤4使用的酸为稀盐酸,稀硫酸。
具体实施方式
实施例1
500mL反应瓶中加入(R)-二苯基脯氨醇2.1g,甲苯30mL,体系抽真空,氮气置换,搅拌,滴加0.8g三甲基环三硼氧烷。滴加完毕后室温搅拌30分钟后升温回流,回流1.5小时后蒸除甲苯,氮气保护下降温至-5~0℃,加入60mL二氯甲烷,再加入10N硼烷二甲硫醚9.3mL,搅拌15分钟,取式1化合物30g,溶于90mL二氯甲烷中,滴加至上述催化剂溶液中,滴加温度保持-5~0℃,TLC监测反应,反应后滴加24mL甲醇淬灭,将反应液旋蒸至干得到粗品,粗品用柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚=3:7,体积比),得到化合物2 26.2g。
实施例2
500mL反应瓶中加入化合物2 20g和式3化合物24g,再加入二氯甲烷300mL,体系抽真空,氮气置换,搅拌,降温至-15~-10℃,滴加N,N-二异丙基乙胺38.3g,滴加完毕后降温至-25~-20℃,滴加三甲基氯硅烷20g,滴加完毕后,-25~-20℃下反应1小时,TLC监测反应,降温至-35~-30℃,滴加四氯化钛12g,滴加完毕后,-35~-30℃下反应3小时,TLC监测反应。滴加醋酸10mL淬灭反应,将反应液倒入280mL7%DL-酒石酸水溶液中,搅拌1小时,再加入100mL20%亚硫酸氢钠水溶液,搅拌1小时,分出有机相(二氯甲烷层),浓缩至160g,加入N,O-双三甲基硅基乙酰胺13.6g,升温回流,回流下滴加正庚烷240ml,滴加完毕后,冷却至室温,搅拌2小时,过滤,滤饼40℃真空干燥,得化合物4 22.8g。
实施例3
500mL反应瓶中加入化合物4 20g,甲基叔丁基醚200mL,N,O-双三甲基硅基乙酰胺14.2g,四丁基氟化铵0.09g,室温反应1小时,TLC监测反应。滴加醋酸1mL淬灭反应,反应液旋蒸至干,得化合物5。
实施例4
将上步得到的化合物5全量,加入100mL异丙醇溶解,室温下滴加2N硫酸10mL,滴加完毕后,室温反应1小时,滴加150mL水,滴加完毕后,搅拌2小时,过滤,滤饼40℃真空干燥,得目标化合物6 8.4g。
Claims (6)
1.一种依折麦布异构体(SSR型异构体),即1-(4-氟苯基)-3(S)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(R)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮的制备,包括以下步骤:
(1)将式1化合物溶于溶剂中,加合适的还原试剂进行手性还原反应,得化合物2。
(2)化合物2与亚胺(式3化合物),在合适的路易斯酸存在下,发生加成反应,得到化合物4。
(3)化合物4在氟离子催化剂存在下,发生闭环反应,得到化合物5。
(4)化合物5在酸存在下,脱去保护基,得到目标化合物6,即1-(4-氟苯基)-3(S)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(R)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮
2.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于:步骤1使用的手性催化剂为(R)-二苯基脯氨醇。
3.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于:步骤1使用的还原试剂为硼烷二甲硫醚。
4.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于:步骤2使用的路易斯酸为四氯化钛。
5.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于:步骤3使用的氟离子催化剂为四丁基氟化铵。
6.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于:步骤4使用的酸为稀盐酸,稀硫酸。
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