CN103819382A - 一种依折麦布杂质的制备方法 - Google Patents

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孙梦佳
闫起强
马苏峰
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Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
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Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D201/00—Preparation, separation, purification or stabilisation of unsubstituted lactams
    • C07D201/02—Preparation of lactams

Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及治疗胆固醇用药依折麦布杂质的方法，该方法包括以下步骤：以(4R)-3-[(5R)-5-苯基-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮为原料，制备依折麦布杂质1-（4-氟苯基）-（3S)-[3-（4-氟苯基）-(3R)-羟基丙基]-（4R)-(4-羟基苯基）-2-丙内酰胺，制备工艺简单。

Description

一种依折麦布杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种依折麦布杂质的制备方法。 
Figure DEST_PATH_969017DEST_PATH_IMAGE001
C24H21F2NO 
Mol.Wt:409。
背景技术
依折麦布（Ezetimibe）结构式如下所示，其化学名为1-（4-氟苯基）-3（R）-[3-(4-氟苯基)-3（S）-羟基丙基]-4-（S）-（4-羟基苯基）-2-吖丁啶（氮杂环丁烷）酮，CAS：163222-33-1 。 依折麦布为白色晶体粉末，极易溶于甲醇，乙醇，丙酮，几乎不溶于水。化学式为C24H21F2NO3 ，相对分子量为409.4。依折麦布由先灵葆雅公司研发，2002年由先灵葆雅最早在美国上市，同年在德国上市，2003年在英国、澳大利亚、瑞典、瑞士及香港上市，此后陆续在奥地利、比利时、法国、西班牙等国上市，2007年日本上市，2008在中国进口上市。用于治疗原发性高胆固醇血症，纯合子家族性高胆固醇血症，纯合子谷甾醇血症。 
。 
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供依折麦布杂质的制备方法。 
本发明的目的是提供一种依折麦布杂质的制备方法，为依折麦布的质量控制提供合格的对照品。该方法包括以下步骤：以 (4R)-3-[(5R)-5-苯基-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮为原料，然后在(S)-CBS催化下使用硼烷手性还原，接着与4-[[（4-氟苯基）亚胺]甲基]-苯酚混合，同时在甲基硅化试剂作用下上三甲基硅基保护，接着加入TiCL4在得到两个羟基均被三甲基硅基保护的中间体，经甲硅烷化试剂BSA和四丁基氟化铵的共同作用下合环得到内酰胺结构中间体，最后通过酸性条件脱除硅基保护获得依折麦布杂质1-（4-氟苯基）-（3S)-[3-（4-氟苯基）-(3R)-羟基丙基]-（4R)-(4-羟基苯基）-2-丙内酰胺。 
本发明的依折麦布杂质的合成路线： 
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。  
实施例：
第一歩：B的合成
将2mol/LBH3.S(CH3)2的四氢呋喃溶液16.9ml(33.8mmol)加至二氯甲烷（40ml）中，冷至-5℃，加入（S）-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液1.5ml，搅拌15min，滴加10g(28.1mmol) A的20ml二氯甲烷溶液，滴毕于0℃继续反应2h，滴加甲醇4ml，加入5%双氧水20ml及2mol/L硫酸1.5ml，搅拌15min，分出有机层，依次用40ml 1mol/L硫酸，5%亚硫酸钠40ml及饱和食盐水40ml洗，无水硫酸镁（4g）干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到产品B 10g。
第二步：C的制备 
将10g B溶于150ml二氯甲烷中，加入4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚12.05g(56mmol)，控温-5℃以下，依次滴加二异丙基乙基氨（DIPEA，25.7ml，147.6mmol）和三甲基氯硅烷（TMSCL，13.5ml，105.6mmol）。滴毕继续反应2h。-15℃以下滴加TiCL4(3.4ml，30.9mmol)，滴毕继续反应3h。滴加冰乙酸（8ml，140mmol），冰浴冷却下将反应混合液倾入7%酒石酸水溶液（140ml）中，搅拌1.5h，自然升至室温，加入20%亚硫酸氢钠溶液（50ml），搅拌2h，分出有机层，用水（180ml）洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至约100ml，加入N，O-双三甲硅基乙酰胺（BSA，13.8ml，56.4mmol），回流反应2h，浓缩至干，剩余物用石油醚-乙酸乙酯（3:1）重结晶，的白色固体C 7g。
第三步：D的制备 
将C（5.0g，6.98mmol）溶于二氯甲烷（50ml）中，依次加入甲基叔丁基醚（50ml），BSA（3ml，12.3mmol）和氟化四丁铵（TBAF，0.1g，0.32mmol），室温搅拌2h，滴加冰乙酸（0.25ml），搅拌10min，浓缩至干，剩余油状物加至异丙醇（25ml）与2mol/l硫酸（2.5ml）的混合液中，室温搅拌2h，过滤，滤饼用异丙醇-水重结晶，得白色晶体D 2g。
1H-NMR(DMSO)：δ1.690~1.826（d，4H），3.049~3.072（s，1H），4.458~4.943（m，3H），5.247~5.259（m，1H）6.729~7.412（m，12H）。 

Claims (6)

1.一种依折麦布杂质的制备方法，其特征在于：
第一歩：以A为原料在手性催化剂下使用硼烷手性还原，控制反应温度0－-10℃，制备出化合物B；
第二歩：以B为原料在有机溶剂中与4-[[（4-氟苯基）亚胺]甲基]-苯酚混合，同时在甲基硅化试剂作用下上三甲基硅基保护，接着加入TiCL4在得到两个羟基均被三甲基硅基保护的中间体，控制反应温度0－-15℃，得到中间体C；
第三步：以C为原料在甲硅烷化试剂和酸性试剂下脱除硅基保护获得依折麦布杂质D。
2.权利要求1所述的制备方法，第一步反应至第三步反应所述的有机溶剂为二氯甲烷。
3.权利要求1所述的制备方法，第一歩反应手性催化剂为（S）-（CBS）。
4.权利要求1所述的制备方法，第二歩和第三步反应的甲基硅化试剂为三甲基氯硅烷。
5.权利要求1所述的制备方法，第二步反应和第三步反应的温度为0－-15℃之间。
6.权利要求1所述的制备方法，第三步反应的酸性试剂为硫酸。
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