CN104447474A - 一种依折麦布异构体的合成方法 - Google Patents

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朱墨
黄赟
张晓�
郭亚兵
杨波
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    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams

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Abstract

本发明属于药物化学领域,本发明公开了一种依折麦布异构体(RSR型异构体)，即1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(R)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，及其合成方法。RSR型异构体是依折麦布原料药的主要杂质之一。依折麦布RSR型异构体的合成，为依折麦布杂质检查、定量及定性分析提供了对照品，提高了依折麦布的质量标准。

Description

一种依折麦布异构体的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学领域,本发明公开了一种依折麦布异构体(RSR型异构体)，即1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(R)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，及其合成方法。
背景技术
依折麦布为调血脂类药物，是一种新型的胆固醇吸收抑制剂,用于选择性抑制胆固醇酰基转移酶(ACAT酶)，通过抑制ACAT酶，可以阻断肠道对食物中胆固醇的吸收，有利于血浆胆固醇水平的降低，并能降低肝脏胆固醇储量。依折麦布结构式如下：
依折麦布分子中有三个手性中心，有7个光学异构体，这些异构体对依折麦布原料药质量研究有重要的作用，RSR型异构体是依折麦布原料药的主要杂质之一，合成得到RSR型异构体，可以为依折麦布杂质检查、定量及定性分析提供对照品，这样，可以在生产上，对依折麦布原料药及制剂进行监控，保证了依折麦布的质量。
但公开文献没有发现有关依折麦布原料药RSR型异构体的报道，
因此，合成出RSR型异构体有重要的意义。
发明内容
本发明提供了一种依折麦布原料药RSR型异构体合成的方法。
RSR型异构体的化学名为：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(R)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，结构如下：
其合成包括以下步骤：
(1)将式1化合物溶于溶剂中，加合适的还原试剂进行手性还原反应，得化合物2。
(2)化合物2与亚胺(式3化合物)，在合适的路易斯酸存在下，发生加成反应，得到化合物4。
(3)化合物4在氟离子催化剂存在下，发生闭环反应，得到化合物5。
(4)化合物5在酸存在下，脱去保护基，得到目标化合物6，即1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(R)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮。
其中：步骤1使用的手性催化剂为(S)-二苯基脯氨醇，使用的还原试剂为硼烷二甲硫醚。
步骤2使用的路易斯酸为四氯化钛。
步骤3使用的氟离子催化剂为四丁基氟化铵。
步骤4使用的酸为稀盐酸，稀硫酸。
具体实施方式
实施例1
500mL反应瓶中加入(S)-二苯基脯氨醇3.5g，甲苯50mL，体系抽真空，氮气置换，搅拌，滴加1.3g三甲基环三硼氧烷。滴加完毕后室温搅拌30分钟后升温回流，回流1.5小时后蒸除甲苯，氮气保护下降温至-5～0℃，加入100mL二氯甲烷，再加入10N硼烷二甲硫醚15.5mL，搅拌15分钟，取式1化合物50g，溶于150mL二氯甲烷中，滴加至上述催化剂溶液中，滴加温度保持-5～0℃，TLC监测反应，反应后滴加40mL甲醇淬灭，将反应液旋蒸至干得到粗品，粗品用柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝3:7，体积比)，得到化合物244.1g。
实施例2
500mL反应瓶中加入化合物230g和式3化合物36g，再加入二氯甲烷450mL，体系抽真空，氮气置换，搅拌，降温至-15～-10℃，滴加N,N-二异丙基乙胺57.5g，滴加完毕后降温至-25～-20℃，滴加三甲基氯硅烷30g，滴加完毕后，-25～-20℃下反应1小时，TLC监测反应，降温至-35～-30℃，滴加四氯化钛18g，滴加完毕后，-35～-30℃下反应3小时，TLC监测反应。滴加醋酸15mL淬灭反应，将反应液倒入420mL7％DL-酒石酸水溶液中，搅拌1小时，再加入150mL20％亚硫酸氢钠水溶液，搅拌1小时，分出有机相(二氯甲烷层)，浓缩至240g，加入N,O-双三甲基硅基乙酰胺20.5g，升温回流，回流下滴加正庚烷360ml,滴加完毕后，冷却至室温，搅拌2小时，过滤，滤饼40℃真空干燥，得化合物433.1g。
实施例3
500mL反应瓶中加入化合物430g，甲基叔丁基醚300mL，N,O-双三甲基硅基乙酰胺21.3g，四丁基氟化铵0.13g，室温反应1小时，TLC监测反应。滴加醋酸1.5mL淬灭反应，反应液旋蒸至干，得化合物5。
实施例4
将上步得到的化合物5全量，加入150mL异丙醇溶解，室温下滴加2N硫酸15mL，滴加完毕后，室温反应1小时，滴加225mL水，滴加完毕后，搅拌2小时，过滤，滤饼40℃真空干燥，得目标化合物612.7g。

Claims (6)

1.一种依折麦布异构体(RSR型异构体)，即1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(R)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮的合成方法,包括以下步骤：
(1)将式1化合物溶于溶剂中，加合适的还原试剂进行手性还原反应，得化合物2。
(2)化合物2与亚胺(式3化合物)，在合适的路易斯酸存在下，发生加成反应，得到化合物4。
(3)化合物4在氟离子催化剂存在下，发生闭环反应，得到化合物5。
(4)化合物5在酸存在下，脱去保护基，得到目标化合物6,即1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(R)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮。
2.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：步骤1使用的手性催化剂为(S)-二苯基脯氨醇。
3.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：步骤1使用的还原试剂为硼烷二甲硫醚。
4.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：步骤2使用的路易斯酸为四氯化钛。
5.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：步骤3使用的氟离子催化剂为四丁基氟化铵。
6.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：步骤4使用的酸为稀盐酸，稀硫酸。
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