TWI415842B - 新穎方法 - Google Patents
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Description
本發明主題係關於藉由液相色層分析法分離式(I)消旋六氫－5－羥基－4－(羥基甲基)－2H
－環戊[b]呋喃－2－酮(“Corey－內酯”)之光學異構物。
該式(I)化合物之光學異構物係藉由酵素解析法所製得(公告號EP－501310之歐洲專利申請案)。該酵素解析法需要長反應時間，而且不易以工業規模再生酵素。因此，發展一亦以確保以工業規模製備式(I)化合物之異構物(首要為左旋光學異構物(－)(I))，也保有高光學純度及良好產率之有效方法有實質需求。
令人驚訝地，吾人發現式(I)消旋化合物之光學異構物可藉由液相色層分析法分離，而且此方法可確保以良好產率及高純度製備左旋(－)光學異構物，因為(＋)(I)化合物與不純物一起留下。根據本發明一具體實施例，施用一掌性靜相且該移動相係水或有機溶劑或互溶有機溶劑之混合物或水與一或多種有機溶劑之混合物。該掌性靜相係塗布在矽膠、陶瓷或其他常用支撐物上。該掌性靜相可為(例如)光學活性多醣衍生物、聚丙烯醯胺、冠醚化合物或胺基酸衍生物。該多醣衍生物係纖維素－或直鏈澱粉衍生物，如(例如)直鏈澱粉－三－[(S)－α－甲基苄基胺基甲酸酯]或直鏈澱粉－三－3,5－二甲基苯基胺基甲酸酯，如市售產物Chirapak－AS或Chirapak－AD或ChirapakIA(供應商：Daicel化學工業股份有公司)。尤其可供應纖維素－三－3,5－二甲基苯基胺基甲酸酯或纖維素－三－4－甲基苯甲酸酯，如ChiralcelOD、ChiralcelOJ以作為纖維素衍生物。可供應水、有機溶劑、互溶有機溶劑之混合物或水與一或多種有機溶劑之混合物作為移動相。較佳係(例如)極性與非極性溶劑之混合物。此類混合物為甲醇－正己烷－異丙醇或甲醇－異丙醇或異丙醇－正己烷或乙醇－正己烷或甲醇－乙腈－正己烷混合物。亦可應用極性溶劑之混合物，例如極適合應用甲醇－乙腈混合物。此外，亦可單獨應用乙腈或甲醇。另外可應用之非極性溶劑係正庚烷或環己烷。
解析通常可在10－40℃之溫度下藉由批次或連續法完成。所應用之壓力通常係低於50巴。
根據本發明方法可藉由批次或連續法進行。該連續法可藉多種方法完成，其中之一係模擬移動床(SMB)液相色層分析法。該SMB方法係描述於(例如)公開號EP-719742A2之專利申請案中。
本發明其他細節係說明於下列實例中而無將申請者之申請專利範圍限制於該等實例。
在60分鐘期間，利用振動方法將92.5克粒徑為20微米之Chiralpak®
AD包裝(塗在矽膠之直鏈澱粉-3,5-二甲基苯基胺基甲酸酯)填充入一製備型色層分析管柱中(Db
=2厘米，L=50厘米)。
該管柱係在20℃下與75體積/體積%乙腈-25體積/體積%甲醇之混合物達平衡，然後以5立方厘米/分鐘之體積流速加入110立方厘米之上述含有10.56克化合物/立方分米之溶離液(5.3克(+)(I)、4.3克(-)(I)及0.96克Imp)的溶離液溶劑。然後以上述溶劑組成物之純溶離液清洗該管柱。以HPLC分析由該管柱末端所採集之樣品。結果係概述於表I中並以圖表概述於圖1。
圖1中，水平軸係顯示純溶離液之用量，而垂直軸係顯示該溶離液中所存在之化合物(＋)(I)、(－)(I)及不純物的濃度。
結果清楚顯示(－)(I)化合物可以純形式與(＋)(I)化合物作極佳分離，後者係與不純物一起留在系統中。(－)(I)化合物之選擇性值[(－)(I)/(＋)(I)]係(α)＝2.5。
在20℃下由根據本發明方法中所應用之各種掌性靜相及移動相所獲得之選擇性值(α)係概述於下表中：
藉由SMB方法解析式(I)消旋六氫－5－羥基－4－(羥基甲基)－2 H －環戊[b]呋喃－2－酮化合物
在具有1：1：2：0管柱構型及開放溶離液循環之小型實驗室SMB裝置(由University of Veszprm－Kzponti Gpmhely所製備)中，在60－60分鐘期間，利用振動方法將ChiralpakAD掌性靜相乾填充入4個管柱(內徑Db
＝1厘米，管長L＝25厘米)中。該裝置之概要圖係表示於圖2中。
將組成為75：25體積/體積%乙腈－甲醇之溶劑混合物加入SMB裝置中。管柱I－IV係在20℃下與此溶劑混合物達平衡。在該分離方法中，式(I)消旋化合物係以42.2克/立方分米之濃度[21.2克(＋)(I)、17.2克(－)(I)、3.8克Imp]溶於組成為75：25體積/體積%乙腈－甲醇之溶劑混合物中。分離期間，更改交替時間及體積速率(D、E、F、LROUT)。
所用符號之意義如下：P 新鮮溶離液之入口點的壓力(巴)E 輸出萃取液之體積流速(立方厘米/分鐘)LROUTR 在管柱構型為1：1：2：0的情況下，離開SMB裝置之精製物的體積速度(立方厘米/分鐘)F 欲純化混合物之入口體積流速(立方厘米/分鐘)/濃度為42克/立方分米之消旋(I)在(75：25%體積/體積)乙腈－甲醇之混合物中[21.2克(＋)(I)、17.2克(－)(I)、3.8克Imp]/T 交替時間(分鐘)D 新鮮溶離液(75：25%體積/體積)乙腈－甲醇之體積流速(立方厘米/分鐘)
重要操作特徵之摘要：壓力：30－35巴，最高壓力50巴溶離液：75：25%體積/體積乙腈－甲醇D＝15.75－15.88立方厘米/分鐘E＝8.53－6.75立方厘米/分鐘F＝1.81－1.79立方厘米/分鐘LROUT＝9.16－7.19立方厘米/分鐘交替時間：2分鐘萃取液：88.62－93.12面積/面積%(－)(I)化合物11.38－6.88面積/面積%(＋)(I)化合物0面積/面積% Imp(不純物)LROUT 81.5－82面積/面積%(＋)(I)化合物1.8－2面積/面積%(－)(I)化合物16.7－16面積/面積% Imp(不純物)
蒸發萃取液並在冷卻下使其結晶。
在所得餾份方面，在75－80℃下弱真空中Rotadest裝置上將萃取液E I－III(總體積198.35立方厘米)蒸發至7.22立方厘米之體積，然後濃縮物在(－)15－(－)20℃下冷凍機中冷卻6小時。自母液分離出結晶，以1.05克己烷清洗之並在空氣中室溫下乾燥之。
結晶之質量：0.42克，純度：99.07%質量/質量(－)(I)化合物。所算得(－)(I)化合物之結晶產率：84.30%。
Chinoin SMB－4/B以E I－III計：接觸時間：2分鐘循環次數：3次操作時間：4x2x3＝24分鐘結晶產量：420毫克(2.樣品)純度：99.07%質量/質量生產力(SMB＋結晶)：
比溶劑消耗量(SMB＋結晶)：0.92立方米新鮮溶離液/公斤之(－)(I)化合物SMB(－)(I)化合物產率：97.9%SMB＋(－)(I)化合物結晶產率：84.3%
圖1係以水平軸顯示純溶離液之用量，垂直軸顯示該溶離液中所存在之化合物(＋)(I)、(－)(I)及不純物的濃度。
圖2係具有1：1：2：0管柱構型及開放溶離液循環之小型實驗室SMB裝置之概要圖。
Claims (7)
- 一種分離式(I)化合物
- 如申請專利範圍第1項之方法，特徵在於掌性靜相係使用直鏈澱粉-三-3,5-二甲基苯基胺基甲酸酯且移動相係使用乙腈與甲醇之混合物。
- 如申請專利範圍第1項之方法，特徵在於掌性靜相係使 用直鏈澱粉-三-[(S)-α-甲基苄基胺基甲酸酯]且移動相係使用異丙醇-正己烷混合物或異丙醇-正己烷-甲醇混合物。
- 如申請專利範圍第1項之方法，特徵在於使用連續色層分析法。
- 如申請專利範圍第4項之方法，特徵在於使用模擬移動床(=SMB)液相色層分析法。
- 如申請專利範圍第1項之方法，特徵在於使用批次色層分析法。
- 如申請專利範圍第1項之方法，特徵在於應用本身已知之蒸發及結晶方法分離出該右旋及左旋光學異構物。
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