DK171231B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af optisk ren (R,R)-formoterol - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af optisk ren (R,R)-formoterol Download PDFInfo
- Publication number
- DK171231B1 DK171231B1 DK144694A DK144694A DK171231B1 DK 171231 B1 DK171231 B1 DK 171231B1 DK 144694 A DK144694 A DK 144694A DK 144694 A DK144694 A DK 144694A DK 171231 B1 DK171231 B1 DK 171231B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- optically pure
- formoterol
- compound
- hydroxy
- mobile phase
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/20—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
DK 171231 B1
Opfindelsen angår en ny, fordelagtig fremgangsmåde til fremstilling af den optisk rene R, R-enantiomere af formo-terol. Formoterol: N-[2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-((2-(4-meth-oxyphenyl)-1-methylethyl)-amino)-ethyl) -phenyl] -formamid 5 samt fumaratsaltet af denne forbindelse, jf. Merck Index, 11. udgave, nr. 4159, hører til gruppen af selektive S2-sym-pathomimetiske, bronkieudvidende aktive stoffer, der kan anvendes som antiasthmatika. Særlig egnede indgivelsesformer er fortrinsvis aerosoler til inhalation. Et kendt handels-10 produkt er doseringsaerosolen ®Foradil (Ciba), der kan fås i talrige lande.
I Chem. Pharm. Bull. 26, nr. 4, 1123-1129 (1978) beskrives (R,R),(S,S)-enantiomerparret af formoterol samt dets spaltning i to optisk rene enantiomere og to diastereo-15 mere. I Chirality 3:443-450 (1991) beskrives den R,R-en- antiomeres forbedrede virkning i forhold til den S,S-en-antiomere. Generelt antages for chirale β-sympathomimetika, at kun en optisk ren antipode af et enantiomerpar er virksom. Den anden antipode af hvert enantiomerpar er enten 20 uvirksom eller kan endog forårsage bivirkninger, jf. hertil også TiPS, juni 1992 (bind 13), side 231-232. Fremstillingen af den R,R-enantiomere med høj optisk renhed sker i ringe udbytte over flere syntesetrin, der er krævende at gennemføre og derfor kostbare, under anvendelse af chirale udgangs-25 materialer og mellemprodukter.
Til grund for den foreliggende opfindelse ligger den opgave, at tilvejebringe en forenklet og forbedret og dermed mere økonomisk fremgangsmåde til fremstilling af den R,R--enantiomere af den frie base af formoterol med forøget 30 udbytte og særlig høj renhed af optisk rent produkt.
Denne opgave løses overraskende af den foreliggende opfindelse, der angår en fremgangsmåde til fremstilling af optisk rent (R,R)-N-[2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-((2-(4-meth-oxyphenyl)-1-methylethyl)-amino)-ethyl)-phenyl] -formamid og 35 fumaratsaltet af denne forbindelse. Fremgangsmåden er ejendommelig ved, at man spalter den racemiske blanding eller 2 DK 171231 B1 diastereomerblanding af den frie forbindelse i en mobil fase indeholdende et upolært og et polært, prot eller aprot opløsningsmiddel chromatografisk på en chiral, stationær fase bestående af et polysaccharid, hvis frie hydroxygrupper 5 er derivatiseret med en 4-methylbenzoylgruppe, og eventuelt et indifferent bæremateriale og ud fra eluatet af den mobile fase isolerer den optisk rene R,R-forbindelse og om ønsket omdanner den til fumaratsaltet.
En væsentlig fordel ved denne fremgangsmåde beror på 10 dens kombination med kendte, billige fremgangsmåder til fremstilling af racemisk formoterol. Racemisk formoterol fremstilles på i og for sig kendt måde og underkastes derefter den chromatografiske spaltningsfremgangsmåde ifølge opfindelsen. I ét fremgangsmådetrin spaltes den racemiske 15 blanding af formoterol i optisk rene enantiomere. Ingen krævende syntese af optisk rene mellemprodukter er nødvendig.
De i beskrivelsen af den foreliggende opfindelse anvendte begreber og betegnelser defineres fortrinsvis som følger: 20 Begrebet "optisk ren" betegner for et bestemt stof, der indeholder mindst ét chiralitetscentrum, et indhold på mere end 95 vægtprocent, fortrinsvis mere end 99%, især mere end 99,9% af en antipode med bestemt konfiguration, f.eks. efter de kendte sekvensregler af Kahn, Ingold og 25 Prelog.
Begrebet "racemisk blanding" betegner for et bestemt stof, der har mindst ét chiralitetscentrum, en ca. l:l-blan-ding af to antipoder med bestemt konfiguration.
Begrebet "diastereomerblanding" betegner for et be-30 stemt stof, der har mindst to chiralitetscentre, en bestemt konfiguration hvad angår et chiralitetscentrum, idet konfigurationen hvad angår det andet chiralitetscentrum er racemisk.
Begrebet "mobil fase" definerer et opløsningsmiddel 35 eller en opløsningsmiddelblanding, hvori den racemiske blanding, der skal spaltes i optisk rene antipoder, eller en 3 DK 171231 B1 diastereomerblanding af formoterol er opløst. Som mobil fase kan der imidlertid også anvendes en indifferent gas, f.eks. argon, når fremgangsmåden præparativ gaschromatografi anvendes.
5 Som opløsningsmiddel for den mobile fase er blandinger af et upolært opløsningsmiddel med et polært, prot eller aprot opløsningsmiddel egnede.
Egnede upolære opløsningsmidler er eksempelvis n-pen-tan, isooctan, petroleumsether, n-hexan, n-heptan, cyclo-10 hexan, cyclopentan, diisopropylether, cyclohexen, dimethoxy-ethan eller diethylether.
Egnede polære, prote eller aprote opløsningsmidler er eksempelvis amylalkohol, acetonitril, i-propanol, n-pro-panol, n- eller tert.butanol, ethanol, methanol, ethylen-15 glycol, eddikesyre eller vand.
Der foretrækkes blandinger af et upolært opløsningsmiddel, såsom n-pentan, isooctan, petroleumsether, n-hexan, n-heptan, cyclohexan eller cyclopentan med et polært, prot opløsningsmiddel, såsom i-propanol eller ethanol.
20 Især foretrækkes blandingerne af n-hexan eller n-hep- tan med ethanol eller n-hexan eller n-heptan med n- eller isopropanol.
Begrebet "chromatografisk spaltning" definerer kendte fremgangsmåder til spaltning af stofblandinger, der er opløst 25 i den mobile fase. Ved absorption eller kemisk reaktion på en stationær fase indstiller der sig en ligevægt for det pågældende stof, som forårsager karakteristiske retentions-tider for det stof, der skal spaltes.
Egnede chromatograf iske spaltningsfremgangsmåder 30 kendes under begreber som adsorptionschromatografi, f.eks. søjlechromatografi eller adsorptionschromatografi på adsorptionsharpikser, papirchromatografi, tyndtlagschromato-grafi eller præparativ gaschromatografi.
Især foretrækkes de under betegnelsen HPLC (High 35 Performance Liquid Chromatography) og SMBA (Simulated Moving Bed Adsorption) kendte chromatografiske spaltningsfremgangs- 4 DK 171231 B1 måder. Derved anvendes en chiral stationær fase, der består af et polysaccharid, hvis frie hydroxygrupper er derivatise-ret med en 4-methylbenzoyl-gruppe. Med dette polysaccharid kan et indifferent bæremateriale være belagt.
5 Som indifferent bæremateriale til den chirale sta tionære fase egner sig fortrinsvis makroporøs, f.eks. tværbundet polystyren, polyacrylamid, polyacrylat, kvarts, kisel-gur, aluminiumoxid, aluminosilikat-xerogeler, surt magnesiumsilikat, magnesiumoxid, titandioxid eller kaolin. Kisel-10 gel foretrækkes.
Det indifferente bæremateriales kornstørrelse er variabel inden for vide grænser, f.eks. fra ca. 1 μm til 1 mm, fortrinsvis ca. 1 til 300 μιη. Dette er fortrinsvis porøst med en middelporebredde fra ca. 1,0 x 10-8 m til 1,0 x 10-6 15 m.
Belægningen af det indifferente bæremateriale med det derivatiserede polysaccharid sker på i og for sig kendt måde, idet man eksempelvis sætter det indifferente bæremateriale, f.eks. makroporøs silicagel til en opløsning af 20 det derivatiserede polysaccharid i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethanol eller en methylenchlorid-tetrahydro-furan-blanding, og afdamper opløsningsmidlet. Talrige andre fremgangsmåder kendes, f.eks. behandling i hvirvellagsreaktor, påsprøjtning, udfældning osv. Den makroporøse silicagel 25 kan i forvejen aktiveres ved omsætning med 3-aminopropyl-triethoxysilan opløst i benzen.
Polysaccharidet kan eksempelvis derivatiseres ved omsætning med 4-methylbenzoylchlorid. Særlig egnet er cellulose af typen ®Avicel (Merck).
30 Som derivatiserbare polysaccharider er optisk aktive naturlige eller kemisk modificerede polysaccharider egnede, f.eks. mikrokrystallinsk eller naturlig cellulose, bomulds--Linters eller cellulose fra plantefibre, såsom bomuld, hør, hamp, jute eller Ramiefibre.
35 Polysaccharidet, især cellulosen, er derivatiseret med 4-methylbenzoyl-gruppen på 1-3, fortrinsvis 3 frie hydr- 5 DK 171231 B1 oxygrupper og kan anvendes til et indifferent bæremateriale eller selv i form af "Beads", jf. europæisk offentliggørelsesskrift nr. 186.133.
Egnede materialer til den chirale, stationære fase 5 er kendte og fås i handelen, især den under betegnelsen ®Chiralcel (Daicel) OJ kendte handelsvare, der består af silicagel, som er belagt med forestret cellulose. Estergruppen er 4-methylbenzoyl-gruppen.
Til den chromatografiske spaltning ved hjælp af HPLC 10 egner sig især søjler til spaltninger i semipræparativ eller præparativ målestok, f.eks. med 1-10 cm's diameter og 20-60 cm's længde. Særlig egnede gennemsnitlige partikelstørrelser for bærematerialet er eksempelvis 10-20 μπι til HPLC og 10-60 μπι for SMBA.
15 Omdannelsen af den frie forbindelse til dens fumarat- salt sker om ønsket på i og for sig kendt måde ved gængs omsætning af den frie forbindelse med fumarsyre eller omsætning af et natrium- eller kaliumsalt med fumarsyre eller syrechloridet deraf.
20 De følgende eksempler illustrerer opfindelsen:
Eksempel 1 2 g 2,5%’s opløsning af racemisk formoterol i hexan/-ethanol (85:15 rumfangsprocent) påføres en chiral CHIRALCEL 25 OJ (Daicel Chem. Ind., Japan) HPLC-søjle (10 x 50 cm, kornstørrelse 20 μπι) . Bærematerialet består af en med p-methyl-benzoylcellulose belagt kiselgel. Ved en gennemstrømning på ca. 15 0 ml pr. minut og hexan/ethanol (85:15 rumfangsprocent) som elueringsmiddel spaltes de enantiomere med en spaltnings-30 faktor på a = 1,54 som følger:
Af 2 g racemat fås og inddampes optisk rene fraktioner. De giver 0,9 g af den første eluerede enantiomere med en optisk renhed a 99,9% og 1,15 g af den anden eluerede enantiomere med en optisk renhed a 98%. De med den anden 35 eluerede enantiomere berigede fraktioner chromatograferes videre indtil opnåelse af en optisk renhed på mindst 99,5%.
6 DK 171231 B1
Begge fraktioner renses yderligere ved flash-chromatografi. Rensningen sker på kiselgel (34 g, kornstørrelse 40-63 μπι, glassøjle 2,5 x 30 cm) efter hinanden med blandinger af a) 250 ml hexan/ethanol (2:1 rumfangsdele), b) 250 ml hexan/-5 ethanol (1:3 rumfangsdele) og c) 250 ml hexan/ethanol (1:6 rumfangsdele) som elueringsmidler ved et tryk på ca. 0,2 bar. De rensede fraktioner af de pågældende enantiomere samles og inddampes derefter. Derefter opslæmmes den pågældende remanens i ether, inddampes atter og tørres. Den 10 første (0,730 g) og anden (0,780 g) enantiomere isoleres hver især som hvidt pulver.
Til undersøgelse af den biologiske virkning omdannes begge enantiomere til deres fumaratsalt. Dertil opløses 1,72 g af den pågældende optisk rene enantiomere i 10 ml 15 methanol, og dertil sættes en ækvimolær mængde (0,29 g) fumarsyre. Efter en reaktionstid på 1 time ved stuetemperatur inddampes den pågældende klare opløsning på rotationsfordamper ved 4 0°C og tørres derefter i 6 timer i høj vakuum ved 40°C. De opnåede fumaratsalte isoleres som hemifumarat-20 -monohydrater og karakteriseres: a) Første eluerede optisk rene enantiomere: ( - ) - (R, R)-formoterol: [a]]} = 44,7 ± 2,3°, b) anden eluerede optisk rene enantiomere: ( + )-(S, S)-formoterol: [a] ^ = 47,0 ± 0,2°.
25
Eksempel 2
Adskillelse af de enantiomere af formoterol ved "Simulated Moving Bed Adsorption". 1 2 3 4 5 6
Konfiguration af systemet: 2
Anlæg: Prep-SMB-System L fra firmaet UOP (Universal 3
Oil Products, Des Plaines, Illinois 60017-5017, USA) .
4 Søjle: 16-søjle(leje)-system med karusselformet op 5 stilling. Hver søjle har en indre diameter på 16 mm og en 6 længde på 60 mm. Søjlerne (rumfang 0,193 ml) fyldes ved opslæmningsmetoden. Chiralt bæremateriale: Chiralcel® OJ, 7 DK 171231 B1 20 μτα; elueringsmiddel: heptan/ethanol 70:30.
Udførelse af spaltningen:
Ved en koncentration i racematopløsningen på 0,25% i 5 heptan/ethanol 70:30, en strømningshastighed af racematopløsningen på 0,52 ml/min., en strømningshastighed af den mobile fase på 6,69 ml/min., en kredsløbstid på 13 minutter, en "Extract rate" på 3,59 ml/min. og en "Raffinate rate" på 3,62 ml/min. fås for hver enantiomer en produktivitet på 10 0,44 g pr. time pr. kg chiral stationær fase. Den optiske renhed udgør 100% for raffinatet (RR-enantiomer) og 97,4% for ekstrakten (SS-enantiomer).
15
Claims (1)
- DK 171231 B1 PATENTKRAV· Fremgangsmåde til fremstilling af optisk ren (R,R)--N- [2-hydroxy-5- (l-hydroxy-2- ( (2- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-ethyl)-amino)-ethyl)-phenyl]-formamid eller fumaratsaltet 5 af denne forbindelse, kendetegnet ved, at man spalter den racemiske blanding eller diastereomerblanding af den frie forbindelse i en mobil fase indeholdende et upolært og et polært, prot eller aprot opløsningsmiddel chromatografisk på en chiral, stationær fase bestående af 10 et polysaccharid, hvis frie hydroxygrupper er derivatiseret med en 4-methylbenzoylgruppe, og eventuelt et indifferent bæremateriale og ud fra eluatet af den mobile fase isolerer den optisk rene R,R-forbindelse og om ønsket omdanner den til fumaratsaltet. 15
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH387593 | 1993-12-28 | ||
| CH387593 | 1993-12-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK144694A DK144694A (da) | 1995-06-29 |
| DK171231B1 true DK171231B1 (da) | 1996-08-05 |
Family
ID=4265367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK144694A DK171231B1 (da) | 1993-12-28 | 1994-12-20 | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk ren (R,R)-formoterol |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5684199A (da) |
| EP (1) | EP0737182A1 (da) |
| JP (1) | JPH09502736A (da) |
| AU (1) | AU678878B2 (da) |
| BE (1) | BE1008713A3 (da) |
| CA (1) | CA2179057A1 (da) |
| DE (1) | DE4446348A1 (da) |
| DK (1) | DK171231B1 (da) |
| ES (1) | ES2141632B1 (da) |
| FR (1) | FR2714377B1 (da) |
| GB (1) | GB2285257A (da) |
| IE (1) | IE941004A1 (da) |
| IT (1) | IT1274784B (da) |
| LU (1) | LU88570A1 (da) |
| NL (1) | NL9402221A (da) |
| NZ (1) | NZ277797A (da) |
| PT (1) | PT101626B (da) |
| SE (1) | SE9404080L (da) |
| WO (1) | WO1995018094A1 (da) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001527545A (ja) * | 1997-04-30 | 2001-12-25 | ブリッジ ファーマ，インコーポレーテッド | ユートマーを使用する組成物および方法 |
| SE9703407D0 (sv) * | 1997-09-19 | 1997-09-19 | Astra Ab | New use |
| SE9802073D0 (sv) * | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
| GB9928311D0 (en) | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0012261D0 (en) * | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Novel process |
| US20050158248A1 (en) * | 2002-08-21 | 2005-07-21 | Xian-Ming Zeng | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| GB0219512D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Inhalation compositions with high drug ratios |
| GB0219511D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| MXPA05001903A (es) * | 2002-08-21 | 2005-04-28 | Norton Healthcare Ltd | Composicion para inhalacion. |
| US20050113318A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-05-26 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20090285900A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-11-19 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050026884A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| AU2008320590A1 (en) * | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Generics [Uk] Limited | Novel chromatography methods |
| CN101531602B (zh) * | 2008-03-10 | 2014-08-27 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种hplc法分析分离酒石酸福莫特罗中间体的方法 |
| KR20110015449A (ko) | 2008-06-02 | 2011-02-15 | 시플라 리미티드 | 아르포르모테롤의 합성방법 |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| PL3111926T3 (pl) | 2009-05-29 | 2020-06-29 | Pearl Therapeutics, Inc. | Kompozycje, sposoby i układy do dostarczania dwóch lub większej liczby środków czynnych do układu oddechowego |
| CN101921200B (zh) * | 2009-06-16 | 2014-01-15 | 上海医药工业研究院 | 一种n-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的制备方法 |
| US20140275517A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| MX2015016058A (es) | 2013-05-22 | 2016-12-20 | Pearl Therapeutics Inc | Composiciones, metodos y sistemas para el suministro por via respiratoria de tres o mas agentes activos. |
| US20220362174A1 (en) * | 2019-05-07 | 2022-11-17 | Wen Tan | Use of R-enantiomer Beta2-agonists for prevent and treatment of pulmonary inflammation and inflammatory remodeling for reduced adverse effects |
| CN110376313B (zh) * | 2019-08-20 | 2022-06-07 | 广州健康元呼吸药物工程技术有限公司 | 一种检测富马酸福莫特罗或其相关制剂中杂质的方法 |
| WO2023283441A1 (en) | 2021-07-09 | 2023-01-12 | Astrazeneca Pharmaceuticals Lp | Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery |
| WO2023119093A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Astrazeneca Ab | Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery |
| CN116165319B (zh) * | 2022-05-30 | 2023-11-17 | 上海奥科达医药科技股份有限公司 | 富马酸福莫特罗吸入溶液中非对映异构体的检测方法 |
| CN116298046B (zh) * | 2022-05-30 | 2023-11-17 | 上海奥科达医药科技股份有限公司 | 酒石酸阿福特罗吸入溶液中非对映异构体的质量控制方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5209186A (en) * | 1984-11-30 | 1986-06-18 | Clare Graeme John | Tocodynamometers |
| US4683341A (en) * | 1984-12-19 | 1987-07-28 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Optical resolution of oxycyclopentenone |
| SE9003057D0 (sv) * | 1990-09-26 | 1990-09-26 | Astra Ab | New process |
-
1994
- 1994-11-24 SE SE9404080A patent/SE9404080L/ not_active Application Discontinuation
- 1994-12-15 IT ITRM940808A patent/IT1274784B/it active IP Right Grant
- 1994-12-16 EP EP95904497A patent/EP0737182A1/en not_active Ceased
- 1994-12-16 CA CA002179057A patent/CA2179057A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-16 NZ NZ277797A patent/NZ277797A/en unknown
- 1994-12-16 WO PCT/EP1994/004199 patent/WO1995018094A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-12-16 AU AU13157/95A patent/AU678878B2/en not_active Ceased
- 1994-12-16 JP JP7517756A patent/JPH09502736A/ja active Pending
- 1994-12-19 GB GB9425568A patent/GB2285257A/en not_active Withdrawn
- 1994-12-20 DK DK144694A patent/DK171231B1/da not_active IP Right Cessation
- 1994-12-21 LU LU88570A patent/LU88570A1/de unknown
- 1994-12-22 IE IE941004A patent/IE941004A1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-23 DE DE4446348A patent/DE4446348A1/de not_active Withdrawn
- 1994-12-23 PT PT101626A patent/PT101626B/pt not_active IP Right Cessation
- 1994-12-26 FR FR9415635A patent/FR2714377B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-27 NL NL9402221A patent/NL9402221A/nl not_active Application Discontinuation
- 1994-12-27 BE BE9401180A patent/BE1008713A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1994-12-28 ES ES009402655A patent/ES2141632B1/es not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-16 US US08/663,143 patent/US5684199A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITRM940808A1 (it) | 1996-06-15 |
| PT101626B (pt) | 1996-11-29 |
| GB9425568D0 (en) | 1995-02-15 |
| NZ277797A (en) | 1996-11-26 |
| IE941004A1 (en) | 1995-06-28 |
| EP0737182A1 (en) | 1996-10-16 |
| DE4446348A1 (de) | 1995-06-29 |
| ES2141632A1 (es) | 2000-03-16 |
| GB2285257A (en) | 1995-07-05 |
| PT101626A (pt) | 1995-07-06 |
| SE9404080D0 (sv) | 1994-11-24 |
| LU88570A1 (de) | 1996-02-01 |
| ES2141632B1 (es) | 2000-11-16 |
| FR2714377B1 (fr) | 1996-09-13 |
| AU678878B2 (en) | 1997-06-12 |
| JPH09502736A (ja) | 1997-03-18 |
| DK144694A (da) | 1995-06-29 |
| AU1315795A (en) | 1995-07-17 |
| WO1995018094A1 (en) | 1995-07-06 |
| BE1008713A3 (fr) | 1996-07-02 |
| US5684199A (en) | 1997-11-04 |
| ITRM940808A0 (it) | 1994-12-15 |
| FR2714377A1 (fr) | 1995-06-30 |
| SE9404080L (sv) | 1995-06-29 |
| CA2179057A1 (en) | 1995-07-06 |
| IT1274784B (it) | 1997-07-24 |
| NL9402221A (nl) | 1995-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171231B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk ren (R,R)-formoterol | |
| KR20040030046A (ko) | 에스시탈로프람의 제조방법 | |
| CN106226427A (zh) | 一种超临界流体色谱法快速拆分阿雷地平外消旋体的方法 | |
| TWI415842B (zh) | 新穎方法 | |
| CN108239091B (zh) | 1-环己基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚)乙基-1-酮的拆分 | |
| KR101067314B1 (ko) | 3,5-디하이드록시-6-헵테노에이트 제조 방법 | |
| CN113655145B (zh) | 一种手性拆分丁苯那嗪对映异构体的方法 | |
| CN114891838B (zh) | 盐酸多佐胺中间体(s)-3-(2-噻吩硫基)-丁酸的合成方法 | |
| US4379941A (en) | Resolution of racemic amino acids | |
| CN114933558B (zh) | 手性硝基化合物催化还原制备手性氨基化合物的方法 | |
| CN111041015B (zh) | 一种高温下制备(r)-(+)-n-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的方法 | |
| US4778895A (en) | 1-(6-phenoxy-2-pyridyl)ethanol emantiomers as pesticides intermediates | |
| Hagiwara et al. | Enzymatic Kinetic Resolution of 2-Cyclohexen-1-ol Derivatives. | |
| US5571929A (en) | Resolution and reduction of physostigmine intermediates and derivatives | |
| JPS6335620B2 (da) | ||
| KR100250805B1 (ko) | 테르브탈린 라세미체로부터 테르부탈린 에난티오머의 제조방법 | |
| JPS61176538A (ja) | アラルキルアルコ−ル類の光学分割方法 | |
| WO2015004686A2 (en) | A process for purification of efavirenz and intermediates thereof using chromatographic methods | |
| JP2001213864A (ja) | ラクタムの異性体混合物の異性体分離のための方法ならびにこうして得られた光学対掌体の使用 | |
| JPH01216954A (ja) | α−ヒドロキシ酸誘導体の光学分割方法 | |
| JP2012508780A (ja) | γ−アミノ−α，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的合成 | |
| EP0915335A1 (en) | A separating agent comprising an optically active polymer and polystyrene cristalline deposited on a carrier | |
| JPH0567139B2 (da) | ||
| JPH0791247B2 (ja) | アミン誘導体の光学分割方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |