PT101626B - Processo para a preparacao de um enantiomero opticamente puro de formoterol - Google Patents
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Description
«'PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DM ENANTIÓMERO OPTICAMENTE PURO DE FORMOTEROL
DESCRIÇÃO
O presente invento diz respeito a um processo novo % e útil para a preparação do enantiómero R,R opticamente puro de formoterol. O formoterol, N-{2-hidroxi-5-[l-hidroxi-2-((2-(4-metoxifenil)-1-metiletil)amino)etil]fenil}formamida, e o sal fumarato deste composto, ver Merck índex, Décima Primeira Edição N° 4159, pertence ao grupo dos broncodilatadores B2~simpatomiméticos selectivos que são drogas anti-asmáticas úteis. As formas de dosagem adequadas preferidas são aerossóis para inalação. Um produto comercial conhecido a em formulação de aerossol para inalação é o Foradil (Ciba), que se encontra disponível em numerosos países.
O par de enantiómeros R,R e S,S de formoterol e a sua separação nos dois enantiómeros opticamente puros e nos dois diastereoisómeros estão descritos em Chem. Pharm. Buli. 26, N2 4, 1123-1129 (1978). Chirality 3:443-450 (1991) descreve a actividade aumentada do enantiómero R,R em relação ao enantiómero S,S. É geralmente assumido para os β-simpatomiméticos quirais que apenas um antípoda opticamente puro de um par de enantiómeros é activo. O outro antípoda do par de enantiómeros ou é inactivo ou pode mesmo causar efeitos laterais: ver nesta perspectiva TiPS, Junho de 1992 [Vol. 13], pp. 231-232. A preparação do enantiómero R,R em alta pureza óptica é levada a cabo, com fraco rendimento, por numerosos passos de síntese complicados e, por conseguinte, dispendiosos, usando materiais de partida e intermediários quirais.
objectivo deste invento é proporcionar um processo simplificado, melhorado e, por conseguinte, de
custo mais eficaz para a preparação do enantiómero β,β da base livre de formoterol com rendimento aumentado e, em particular, com alta pureza de produto opticamente puro.
Surpreendentemente, este objectivo é alcançado por este invento, o qual diz respeito a um processo para a preparação de (R,R)-N-{2-hidroxi-5-[l-hidroxi-2-((2-(4-metoxifenil)-1-metiletil)amino)etil]feniljformamida opticamente pura e do seu sal fumaràto. O processo compreende a separação da mistura racémica ou mistura de diastereoisómeros do composto livre numa fase móvel que contém um solvente não polar e, facultativamente, um outro solvente polar prótico ou aprótico, por cromatografia sobre uma fase estacionária quiral constituída por um polissacárido cujos grupos hidroxilo livres são derivatizados pelo grupo 4-metilbenzoílo e, facultativamente, por um material agente de suporte inerte, e o isolamento do composto R,R opticamente puro a partir do eluato da fase móvel e a conversão do referido composto no sal fumarato.
Uma vantagem essencial deste processo reside na sua combinação com conhecidos métodos de preparação de formoterol racémico eficazes no custo. O formoterol racémico é preparado de uma maneira conhecida de per si e em seguida é sujeito ao novo método de separação cromatográfica. Num único passo de processo, a mistura racémica de formoterol é separada nos enantiómeros opticamente puros. Não é necessária a síntese algo problemática de intermediários opticamente puros.
Os termos usados na memória descritiva deste invento são preferivelmente definidos como se segue.
O termo opticamente puro indica, com respeito a um composto definido com pelo menos um centro de quiralidade, que o referido composto contém mais de 95 % numa base ponderai, preferivelmente mais de 99 % numa base ponderai,
mais preferivelmente mais de 99,9 % numa base ponderai, de um antípoda com configuração definida, e.g. de acordo com as conhecidas regras de sequência de Kahn, Ingold e Prelog.
termo mistura racémica indica, com respeito a um composto definido que tem pelo menos um centro de quiralidade, uma mistura 1:1 de dois antípodas com configuração definida.
*
O termo mistura de diastereoisómeros indica, com respeito a um composto definido que tem pelo menos dois centros de quiralidade, uma configuração definida em relação a um centro de quiralidade, enquanto a configuração em relação ao outro centro de quiralidade é racémica.
termo fase móvel define um solvente ou uma mistura de solventes no qual a mistura racémica para separação nos antípodas opticamente puros, ou uma mistura de diastereoisómeros de formoterol, é dissolvida. Contudo, um gás inerte, convenientemente o árgon, pode também ser utilizado como fase móvel se for aplicado o método de cromatografia gasosa preparativa.
Os solventes adequados para a fase móvel são misturas de um solvente não polar com um solvente polar prótico ou aprótico.
Exemplos típicos de solventes não polares são n-pentano, isooctano, éter de petróleo, n-hexano, n-heptano, ciclo-hexano, ciclopentano, éter diisopropílico, ciclo-hexeno, dimetoxietano ou éter dietílico.
Exemplos típicos de solventes polares próticos ou apróticos são álcool amílico, acetonitrilo, isopropanol, nou terc-butanol, etanol, metanol, etilenoglicol, ácido acético ou água.
É preferido utilizar misturas de um solvente n5o polar, tal como n-pentano, isooctano, éter de petróleo, n-hexano, n-heptano, ciclo-hexano ou ciclopentano, com um solvente polar prótico, tal como isopropanol ou etanol.
As misturas de n-hexano ou n-heptano com etanol ou n-hexano ou n-heptano com isopropanol são particularmente preferidas.
O termo separação cromatográfica define métodos conhecidos de separação de misturas de substâncias que são dissolvidas na fase móvel. A absorção ou reacção química numa fase estacionária estabelece um equilíbrio para a substância particular que causa tempos de retenção característicos para a substância a ser separada da mistura.
Métodos conhecidos adequados de separação cromatográf ica são tipicamente a cromatográfia de adsorção, e.g. cromatográfia em coluna ou cromatográfia de adsorção sobre resinas adsorventes, cromatográfia em papel, cromatográfia de camada fina ou cromatográfia gasosa preparativa.
Os métodos de separação particularmente preferidos são os conhecidos como HPLC (cromatográfia líquida de alta eficiência) e SMBA (adsorção em leito móvel simulado). Estes métodos compreendem a utilização de uma fase estacionária quiral, a qual é constituída por um polissacárido cujos grupos hidroxilo livres são derivatizados pelo grupo 4-metilbenzoílo. Um agente de suporte inerte pode ser revestido com este polissacárido.
Um material agente de suporte inerte adequado para a fase estacionária quiral é preferivelmente macroporoso, e.g. polistireno reticulado, poliacrilamida, poliacrilato, quartzo, terra de diatomáceas (kieselguhr), alumina, xerogéis de aluminossilicato, silicato de magnésio acídico,
óxido de magnésio, dióxido de titânio ou caulino. Prefere-se sílica gel.
A dimensão granular do material agente de suporte inerte pode variar numa larga gama e situa-se tipicamente entre 1 μτη e 1 mm, preferivelmente entre 1 μιη e 300 μιη.
Este material é poroso com uma média de largura de poro 10~8 m até 1,0 x 10-6 m.
desde cerca de 1,0 x
O material agente de suporte inerte é revestido com um polissacárido derivatizado de uma maneira conhecida de per si, convenientemente por tratamento do agente de suporte inerte, tipicamente sílica gel microporosa, com uma solução do polissacárido derivatizado num solvente orgânico, e.g. etanol ou uma mistura de cloreto de metileno-tetra-hidrofurano, e evaporando o solvente. Numerosos outros métodos são também conhecidos, incluindo o tratamento num reactor de leito fluidizado, pulverização, precipitação e semelhantes, A sílica gel microporosa pode ser activada antecipadamente por reacção com 3-aminopropiltrietoxissilano, dissolvido em benzeno.
O polissacárido pode ser derivatizado por reacção a com cloreto de 4-metilbenzoílo. A celulose do tipo Avicel (Merck) é particularmente adequada.
Os polissacáridos derivatizáveis são opticamente activos, polissacáridos naturais ou quimicamente modificados, celulose tipicamente microcristalina ou nativa, fios da fiação do algodão ou celulose de fibras de plantas tais como fibras de algodão, linho, cânhamo, juta ou rami.
polissacárido, preferivelmente celulose, é derivatizado em 1-3, preferivelmente em 3, grupos hidroxilo livres pelo grupo 4-metilbenzoílo e pode ser usado como agente de revestimento para um material agente de suporte ou
é ele próprio usado na forma de pérolas; ver o Pedido de Patente Europeia 186 133 publicado.
Os materiais adequados para a fase estacionária quiral são conhecidos e comercialmente disponíveis, espea cialmente o produto comercial Chiralcel (Daicel) OJ, que consiste de sílica gel que é revestida com celulose esterificada. 0 grupo éster é o grupo 4-metilbenzoílo.
As colunas particularmente adequadas para a separação cromatográfica por HPLC são as adequadas para efectuarem separações numa escala semi-preparativa ou preparativa, e.g. tendo um diâmetro de 1-10 cm e um comprimento de 20-60 cm. As dimensões de partícula média particularmente adequadas do material agente de suporte são 10-20 μιη para HPLC e 10-60 μτα para SMBA.
A conversão do composto livre no seu sal fumarato é levada a cabo, se desejado, de uma maneira conhecida de per si por reacção convencional do composto livre com ácido fumárico, ou reacção de um sal de sódio ou potássio com ácido fumárico ou o seu cloreto de ácido.
O invento é ilustrado pelos seguintes exemplos:
EXEMPLO 1 g de uma solução a 2,5 % de formoterol racémico em hexano/etanol (85:15 % em volume) são dados a uma coluna de HPLC CHIRALCEL OJ (Daicel Chem. Ind., Japão) quiral (10 x 50 cm, dimensão granular de 20 μη). O material agente de suporte consiste de sílica gel revestida com celulose de p-metilbenzoílo. A um fluxo de cerca de 150 mL/min e usando hexano/etanol (85:15 % em volume) como fase móvel, os enantiómeros são separados com um factor de separação de α 1,54 como se segue:
As fracções opticamente puras são obtidas a partir de 2 g de racemato e concentradas, produzindo 0,9 g do primeiro enantiómero eluído numa pureza óptica £ 99,9 % e 1,15 g do enantiómero eluído em segundo lugar numa pureza óptica > 98 %. As fracções enriquecidas com o enantiómero eluído em segundo lugar são ainda cromatografadas até a pureza óptica ser pelo menos de 99,5 %. Ambas as fracções são adicionalmente purificadas por cromatografia flash. A purificação é efectuada sobre sílica gel (34 g, dimensão granular de 40-63 μιη, coluna de vidro de 2,5 x 30 cm) em sucessão com misturas de a) 250 mL de hexano/etanol (2:1 partes por volume), b) 250 mL de hexano/etanol (1:3 partes por volume) e c) 250 mL de hexano/etanol (1:6 partes por volume) como fases móveis a uma pressão de cerca de 0,2 bar 5 . .
(0,2*10 Pa). As fracções purificadas do respectivo enantiómero são recolhidas e em seguida concentradas. Posteriormente, cada resíduo é suspenso em éter, concentrado uma vez mais e seco. O primeiro enantiómero (0,730 g) e o segundo enantiómero (0,780 g) são, cada um deles, isolados na forma de um pó branco.
Para testar a actividade biológica, cada enantiómero é convertido no seu respectivo sal fumarato. Isto é feito pela dissolução de 1,72 g de cada enantiómero opticamente puro em 10 mL de metanol e adicionando à solução uma quantidade equimolecular (0,29 g) de ácido fumárico. Após um tempo de reacção de 1 hora à temperatura ambiente, a solução límpida é concentrada a 40 °C num evaporador rotativo e em seguida seca a 40 °C durante 6 horas sob um alto vácuo. Os sais fumaratos são isolados na forma de mono-hidratos de hemi-fumarato e são caracterizados:
a) primeiro enantiómero opticamente puro eluído:
(-)-(B,R)-formoterol: [α]β = -44,7° ± 2,3°;
b) segundo enantiómero opticamente puro eluído:
( + )“(S,S)-formoterol: [α]Q = +47,0° ± 0,2°.
EXEMPLQ -2
Separação de enantiómeros de formoterol por adsorcão em leito móvel simulado.
Configuração do Sistema
Sistema: Prep-SMB-System L, fornecido por UOP (Universal
Oil Products, ' Des Plaines, Illinois 60017-5017, USA) .
Coluna: Sistema de 16 colunas (leito) num arrajo rotativo.
Cada coluna tem um diâmetro interno de 16 mm e um comprimento de 60 mm. As colunas (vol. 0,193 mL)
| são cheias pelo método da lama, α de suporte quiral: Chiralcel móvel: heptano-etanol 70:30. | Material agente OJ, 20 μιη; fase | ||||
| Separação | |||||
| A uma concentração da | solução | de | racemato | de | |
| 0,25 % em | heptano-etanol 70:30; | um fluxo | da | solução | de |
| racemato | de 0,52 mL/min; um | fluxo da | fase | i móvel | de |
6,69 mL/min; um tempo de ciclo de 90 min; uma razão de extracto de 3,59 mL/min; uma razão de refinado de 3,62 mL/min; uma produtividade de 0,44 g por hora e por kg de fase estacionária quiral é alcançada para cada enantiómero. A pureza óptica é de 100 % para o refinado (enantiómero R,R) e 97,4 % para o extracto (enantiómero S,S).
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES1*. Processo para a preparação de (B,E)-N-{2-hidroxi-5-[l-hidroxi-2-((2-(4-metoxifenil)-1-metiletil)amino)etil]fenil}formamida, ou o seu sal fumarato, opticamente pura, caracterizado por compreender a separação da mistura racémica ou mistura de diastereoisómeros do composto livre numa fase móvel que contém um solvente não polar e, facultativamente, um outro solvente polar prótico ou aprótico, por cromatografia sobre uma fase estacionária quiral constituída por um polissacárido cujos grupos hidroxilo livres são sujeitos a derivação pelo grupo 4-metilbenzoílo e por um material agente de suporte inerte, e o isolamento do composto R,R opticamente puro a partir do eluato da fase móvel e a conversão do referido composto no sal fumarato.23. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a separação da mistura racémica do sal fumarato de N-{2-hidroxi-5-[l-hidroxi-2-((2-(4-metoxifenil)-1-metiletil)amino)etil]fenil}formamida por cromatografia.33. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por compreender a separação da mistura racémica do sal fumarato de N-(2-hidroxi-5-[l-hidroxi-2-((2-(4-metoxifenil)-1-metiletil)amino)etil]feniiyformamida por HPLC *(cromatografia líquida de alta resolução).41. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por compreender a separação da mistura racémica do sal fumarato de N-{2-hidroxi-5-[l-hidroxi-2-((2-(4-metoxifenil)-1-metiletil)amino)etil]feniljformamida por SMBA (adsorção em leito móvel simulado).53. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 4, caracterizado por compreender a separação da mistura racémica numa fase móvel que contém hexano ou n-heptano como solvente não polar e etanol como solvente polar prótico.6â. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por compreender a separação da mistura racémica cromatografia sobre uma fase estacionária constituída por sílica gel como agente de suporte inerte revestida com celulose como polissacárido o qual é sujeito a derivação pelo grupo 4-metilbenzoílo.
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