CN101531602B - 一种hplc法分析分离酒石酸福莫特罗中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种HPLC法分析分离酒石酸福莫特罗中间体及其对映异构体的测定方法，采用纤维素类手性柱，以加入一定比例胺的正相混合溶剂为流动相的正相色谱法低温条件下进行分离，用该方法可以快速的分离分析酒石酸福莫特罗中间体以及含酒石酸福莫特罗中间体制剂的对映异构体杂质。
Description
技术领域
本发明属涉及一种高效液相色谱法，尤其是一种分析分离酒石酸福莫特罗中间体及其对映异构体的高效液相色谱法。
背景技术
酒石酸福莫特罗为一种平喘药，主要用于缓解支气管哮喘、慢性支气管炎、喘息性支气管炎及肺气肿所致呼吸困难，中间体的分子式为C17H21NO，化学名为(R)-4-甲氧基-α-甲基-N-(苄基)苯乙胺，结构式为
该分子中含1个手性碳原子，在通过定向合成目标化合物酒石酸福莫特罗的过程中需要控制其对映异构体的含量。
对于酒石酸福莫特罗中间体的对映异构体杂质，在药物合成过程当中是需要进行质量控制的。含手性碳原子的对映异构体的分离一直是手性药物合成和制剂过程中质量控制的难点，实现酒石酸福莫特罗中间体及其对映异构体的分离在酒石酸福莫特罗药物的合成和制剂过程的质量控制方面具有现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分析分离酒石酸福莫特罗中间体及其对映异构体杂质的高效液相色谱方法，从而实现酒石酸福莫特罗中间体与其对映异构体杂质的分离测定。
申请人发现，以纤维素类手性柱，以加入一定比例胺的正相混合溶剂为流动相低温条件下，可以将酒石酸福莫特罗中间体及其对映异构体进行有效分离，从而可以准确控制酒石酸福莫特罗中间体的质量。本发明的方法能简单、快速、准确地分析分离酒石酸福莫特罗中间体及其对映异构体杂质。
进一步地，选用纤维素类手性柱OJ-H(DACEL 250mm×4.6mm，5μm)，可以获得更好的分析分离效果。OJ-H(DACEL 250mm×4.6mm，5μm)纤维素类手性柱是以对甲苯基甲酸酯键合纤维素为填料。
进一步地，本发明的正相溶剂选用正己烷和无水乙醇的混合溶剂。
本发明的方法中的流动相选用体积比为90∶10～95∶5正己烷和无水乙醇的混合溶剂。
本发明的方法中的流动相中的胺选用二乙胺。
本发明的方法中的低温是指9-15℃。
本发明所述的分析分离方法，可按照以下方法实现：
(1)取酒石酸福莫特罗样品适量，用无水乙醇溶解样品，配制成每1mL含酒石酸福莫特罗0.1mg～0.5mg的样品溶液。
(2)设置流动相流速为0.4～1.2mL/min，检测波长为270-278nm，最佳检测波长为275nm，色谱柱柱温箱为9-12℃，色谱柱柱温的最佳温度为10℃。
(3)取(1)的样品溶液2-50μL注入液相色谱仪，完成酒石酸福莫特罗中间体及其对映异构体的分析与分离。
其中：
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp，SCL-10Avp，DGU-12A；
色谱柱：OJ-H(DACEL 4.6mm×250mm，5μm)纤维素手性色谱柱；
流动相：正己烷-无水乙醇-二乙胺＝95∶5∶0.1；
检测波长：275nm；
流速：1.0mL/min；
柱温：10℃；
进样体积：10μL。
本发明采用纤维素类OJ-H(DACEL4.6mm×250mm，5μm)手性色谱柱，能够有效的分析分离酒石酸福莫特罗及其对映异构体(杂质)；选择流动相溶解样品，确保了溶液的稳定性；选择进样体积10μL，柱温为室温，提高了色谱峰的对称性。本发明解决了含酒石酸福莫特罗中间体及其对映异构体的原料及制剂的分析与分离问题，从而确保了酒石酸福莫特罗中间体及其制剂的质量可控。
附图说明
图1实施例1，正己烷-无水乙醇-二乙胺＝95∶5∶0.1，柱温10℃的HPLC图；
图2实施例2，正己烷-无水乙醇-二乙胺＝90∶10∶0.1，柱温10℃的HPLC图；
图3实施例3，正己烷-无水乙醇-二乙胺＝95∶5∶0.4，柱温9℃的HPLC图；
图4实施例4，正己烷-无水乙醇-二乙胺＝95∶5∶0.1，柱温12℃的HPLC图。
具体实施方式：
实施例1
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp，SCL-10Avp，DGU-12A；
色谱柱：OJ-H(DACEL4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：正己烷-无水乙醇-二乙胺＝95∶5∶0.1；
流速：1.0mL/min；
柱温：10℃；
进样体积：10μL。
检测波长：275nm；
实验步骤
分别称取酒石酸福莫特罗中间体及其对映异构体各5mg，置于25mL容量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释置刻度，摇匀，作为混合样品溶液。并分别称取酒石酸福莫特罗中间体及其对映异构体各5mg，分别置于2个25mL容量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释置刻度，摇匀，作为定性对照溶液。
分别取各对照溶液和混合样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图1，图中1号峰为酒石酸福莫特罗中间体，2号峰为异构体，可以看出在该条件下酒石酸福莫特罗中间体主峰可以和异构体完全分离开来，且酒石酸福莫特罗中间体主峰在15.65min左右。
实施例2
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp，SCL-10Avp，DGU-12A；
色谱柱：OJ-H(DACEL4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：正己烷-无水乙醇-二乙胺＝90∶10∶0.1；
流速：1.0mL/min；
检测波长：275nm；
柱温：10℃；
进样体积：10μL。
实验步骤
分别称取酒石酸福莫特罗中间体及其对映异构体各5mg，置于25mL容量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释置刻度，摇匀，作为混合样品溶液。并分别称取酒石酸福莫特罗中间体及其对映异构体各5mg，分别置于2个25mL容量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释置刻度，摇匀，作为定性对照溶液。
分别取各对照溶液和混合样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图1，图中1号峰为酒石酸福莫特罗中间体，2号峰为异构体，可以看出在该条件下酒石酸福莫特罗主峰可以和异构体完全分离开来，且酒石酸福莫特罗中间体主峰在12.25min左右。
实施例3
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp，SCL-10Avp，DGU-12A；
色谱柱：OJ-H(DACEL4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：正己烷-无水乙醇-二乙胺＝95∶5∶0.4；
流速：1.0mL/min；
检测波长：275nm；
柱温：9℃；
进样体积：10μL。
实验步骤
分别称取酒石酸福莫特罗中间体及其对映异构体各5mg，置于25mL容量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释置刻度，摇匀，作为混合样品溶液。并分别称取酒石酸福莫特罗中间体及其对映异构体各5mg，分别置于2个25mL容量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释置刻度，摇匀，作为定性对照溶液。
分别取各对照溶液和混合样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图1，图中1号峰为酒石酸福莫特罗中间体，2号峰为异构体，可以看出在该条件下酒石酸福莫特罗主峰可以和异构体完全分离开来，且酒石酸福莫特罗中间体主峰在17.10min左右。
实施例4
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp，SCL-10Avp，DGU-12A；
色谱柱：OJ-H(DACEL4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：正己烷-无水乙醇-二乙胺＝95∶5∶0.1；
流速：1.0mL/min；
检测波长：275nm；
柱温：12℃；
进样体积：10μL。
实验步骤
分别称取酒石酸福莫特罗中间体及其对映异构体各5mg，置于25mL容量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释置刻度，摇匀，作为混合样品溶液。并分别称取酒石酸福莫特罗中间体及其对映异构体各5mg，分别置于2个25mL容量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释置刻度，摇匀，作为定性对照溶液。
分别取各对照溶液和混合样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图1，图中1号峰为酒石酸福莫特罗中间体，2号峰为异构体，可以看出在该条件下酒石酸福莫特罗主峰可以和异构体完全分离开来，且酒石酸福莫特罗中间体主峰在16.58min左右。
Claims (2)
1.一种分离酒石酸福莫特罗中间体及其对映异构体的HPLC方法，其特征在于采用纤维素类手性柱OJ-H DACEL250mm×4.6mm，5μm，流动相为正己烷、无水乙醇和二乙胺的混合物，其中正己烷和无水乙醇的体积比95∶5～90∶10，二乙胺的加入量为正己烷和无水乙醇总体积的0.1％～0.5％，在9℃-15℃下进行分离；所述酒石酸福莫特罗中间体的结构式为：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)取酒石酸福莫特罗中间体样品适量，用无水乙醇溶解样品，得到1mL含酒石酸福莫特罗中间体0.1mg～0.5mg的样品溶液；
(2)设置流动相流速为0.4～1.2mL／min，检测波长为275nm；
(3)取步骤(1)的样品溶液2-50μL注入液相色谱仪，记录色谱图。
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| Enantio- and Diastereoselective Synthesis of all Four Stereoisomers of Formoterol;Robert Hett等;《Tetrahedron Letters》;19971231;第38卷(第7期);第1126页倒数第2-6行 * |
| Robert Hett等.Enantio- and Diastereoselective Synthesis of all Four Stereoisomers of Formoterol.《Tetrahedron Letters》.1997,第38卷(第7期),第1126页倒数第2-6行. |
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