CN105572252A - 一种分析/分离依折麦布(r,r,s)型的光学异构体的方法 - Google Patents

一种分析/分离依折麦布(r,r,s)型的光学异构体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种依折麦布及其(R,R,S)型的光学异构体分析与分离测定方法，用高效液相色谱法，采用纤维素类手性柱，以正相混合溶剂为流动相的正相色谱法进行分离，用该方法可快速的分离分析依折麦布及(R,R,S)型的光学异构体杂质。

Description

一种分析/分离依折麦布(R,R,S)型的光学异构体的方法
技术领域
本发明属涉及一种高效液相色谱法，尤其是一种分析分离依折麦布及其光学异构体的高效液相色谱法。
背景技术
依折麦布为胆固醇抑制吸收剂，适用于治疗原发性高胆固醇血症，纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)和纯合子谷甾醇血症(或植物甾醇血症)，其分子式为C24H23F2NO4，化学名为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮一水合物，结构式为
该分子中含有3个手性中心，存在多个光学异构体，对于依折麦布的光学异构体杂质，在药物合成过程当中是需要进行质量控制的。含手性碳原子的光学异构体的分离一直是手性药物合成和制剂过程中质量控制的难点，实现依折麦布及其光学异构体的分离在依折麦布药物的合成和制剂过程的质量控制方面具有现实意义。本发明旨在介绍一种方法来分析与分离依折麦布及其(R,R,S)型的光学异构体。经文献检索，未见(R,R,S)型的光学异构体检测方法的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分析分离依折麦布及其(R,R,S)型的光学异构体杂质的高效液相色谱法，从而实现依折麦布与其(R,R,S)型的光学异构体杂质的分离测定。
发明人发现，以纤维素类手性柱，以正相混合溶剂为流动相，可以将依折麦布及其(R,R,S)型的光学异构体进行有效分离，从而可以准确控制依折麦布的质量。本发明的方法能简单、快速、准确地分析分离依折麦布及其(R,R,S)型的光学异构体杂质。
所述高效液相色谱法(简写为HPLC)分析/分离依折麦布及其(R,R,S)型的光学异构体的方法，其特征在于，采用以纤维素类手性柱，以正相混合溶剂为流动相的正相色谱法进行分离。
进一步地，所述纤维素类手性柱是大赛璐(Daicel)的AS-H纤维素类手性柱，柱长250mm、内径4.6mm，填料粒径5μm；可以获得更好的分析分离效果。
进一步地，本发明的正相溶剂选用含有正己烷和异丙醇的混合溶剂。
本发明的方法中的流动相选用体积比例为60:40～95:5正己烷和异丙醇的混合溶剂。进一步优选地，所述的含有正己烷和异丙醇的混合溶剂中，正己烷和异丙醇的体积比例为75：25。
本发明所述方法中的一种实施方式，至少包括以下步骤：
(1)将含有依折麦布和/或其(R,R,S)型的光学异构体的样品加正相混合溶剂制成溶液I；
(2)设置液相色谱仪的参数为：流动相流速为0.4～1.2mL/min，检测波长为243nm，色谱柱柱温箱为20～40℃；
(3)取步骤(1)所得溶液I注入液相色谱仪，分析或分离出依折麦布及其(R,R,S)型的光学异构体。
优选地，所述溶液I中，依折麦布及其(R,R,S)型的光学异构体的浓度为0.1g/L～1.5g/L。
优选地，所述步骤(2)中色谱柱柱温箱为为25℃。
优选地，步骤(3)中注入液相色谱仪的溶液I的量为2～50μL。
优选地，依折麦布的保留时间为20～45min；依折麦布(R,R,S)型的光学异构体的保留时间为15～30min；依折麦布与依折麦布(R,R,S)型光学异构体的分离度≥1.5。
本发明所述的分析分离方法中的一种实施方式，可按照以下方法实现：
(1)取依折麦布样品适量，用异丙醇溶解样品，配制成每1mL含依折麦布0.5～1.5mg的样品溶液。
(2)设置流动相流速为0.4～1.2mL/min，检测波长为243nm，色谱柱柱温箱为20～40℃，色谱柱柱温的最佳温度为25℃。
(3)取(1)的样品溶液2～50μL注入液相色谱仪，完成依折麦布及其(R,R,S)型的光学异构体的分析与分离。
其中：
色谱柱：AS-H(Daicel，250mm×4.6mm，5μm)纤维素手性色谱柱；
流动相：正己烷-异丙醇(正己烷：异丙醇体积比＝75:25)；
柱温：25℃；
检测波长：243nm；
流速：0.5mL/min；
进样体积：20μL。
本发明采用纤维素类AS-H(Daicel，250mm×4.6mm，5μm)手性色谱柱，能够有效的分析分离依折麦布及其光学异构体(杂质)；选择流动相溶解样品，确保了溶液的稳定性，且溶剂峰对(R,R,S)型的光学异构体测定无干扰；选择进样体积20μL，柱温为25℃，提高了色谱峰的对称性。本发明解决了含依折麦布及其光学异构体的原料的分析与分离问题，从而确保了依折麦布的质量可控。
附图说明
图1是实施例1的高效液相色谱图：图中1号峰为依折麦布(R,R,S)型的光学异构体，2号峰为依折麦布。
图2是实施例2的高效液相色谱图：图中1号峰为依折麦布(R,R,S)型的光学异构体，2号峰为依折麦布。
图3是实施例3的高效液相色谱图：图中1号峰为依折麦布(R,R,S)型的光学异构体，2号峰为依折麦布。
图4是实施例4的高效液相色谱图：图中1号峰为依折麦布(R,R,S)型的光学异构体，2号峰为依折麦布。
图5是实施例5的高效液相色谱图：图中1号峰为依折麦布(R,R,S)型的光学异构体，2号峰为依折麦布。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
实施例1
仪器与条件
色谱柱：AS-H(Daicel，250mm×4.6mm，5μm)；
流动相：正己烷-异丙醇(正己烷：异丙醇体积比＝75:25)；
柱温：25℃；
流速：0.5mL/min；
进样体积：20μL；
检测波长：243nm；
实验步骤
分别取依折麦布对照品和依折麦布(R,R,S)型的光学异构体对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含依折麦布、EZ-ZZ-309分别为0.5mg、5μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。取依折麦布适量，加流动相溶解并稀释制成每1mL约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。量取系统适用性溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，依折麦布峰和(R,R,S)型的光学异构体的分离度应大于1.5。分别取供试品溶液和对照溶液20μL，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。按自身低浓度对照法计算(R,R,S)型光学异构体的含量。
结果见附图1，图中1号峰为依折麦布(R,R,S)型的光学异构体，保留时间22.9min左右；2号峰为依折麦布，保留时间29.8min左右。可以看出在该条件下依折麦布主峰和(R,R,S)型的光学异构体峰完全分离开来。
实施例2
仪器与条件
色谱柱：AS-H(Daicel，250mm×4.6mm，5μm)；
流动相：正己烷-异丙醇(正己烷：异丙醇体积比＝70:30)；
柱温：25℃；
流速：0.5mL/min；
进样体积：20μL；
检测波长：243nm；
实验步骤
分别取依折麦布对照品和依折麦布(R,R,S)型的光学异构体对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含依折麦布、EZ-ZZ-309分别为0.5mg、5μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。取依折麦布适量，加流动相溶解并稀释制成每1mL约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。量取系统适用性溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，依折麦布峰和(R,R,S)型的光学异构体的分离度应大于1.5。分别取供试品溶液和对照溶液20μL，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。按自身低浓度对照法计算(R,R,S)型光学异构体的含量。
结果见附图2，图中1号峰为依折麦布(R,R,S)型的光学异构体，保留时间16.9min左右；2号峰为依折麦布，保留时间21.3min左右。可以看出在该条件下依折麦布主峰和(R,R,S)型的光学异构体峰完全分离开来。
实施例3
仪器与条件
色谱柱：AS-H(Daicel，250mm×4.6mm，5μm)；
流动相：正己烷-异丙醇(正己烷：异丙醇体积比＝80:20)；
柱温：25℃；
流速：0.5mL/min；
进样体积：20μL；
检测波长：243nm；
实验步骤
分别取依折麦布对照品和依折麦布(R,R,S)型的光学异构体对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含依折麦布、EZ-ZZ-309分别为0.5mg、5μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。取依折麦布适量，加流动相溶解并稀释制成每1mL约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。量取系统适用性溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，依折麦布峰和(R,R,S)型的光学异构体的分离度应大于1.5。分别取供试品溶液和对照溶液20μL，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。按自身低浓度对照法计算(R,R,S)型光学异构体的含量。
结果见附图3，图中1号峰为依折麦布(R,R,S)型的光学异构体，保留时间34.1min左右；2号峰为依折麦布，保留时间46.2min左右。可以看出在该条件下依折麦布主峰和(R,R,S)型的光学异构体峰完全分离开来。
实施例4
仪器与条件
色谱柱：AS-H(Daicel，250mm×4.6mm，5μm)；
流动相：正己烷-异丙醇(正己烷：异丙醇体积比＝75:25)；
柱温：20℃；
流速：0.5mL/min；
进样体积：20μL；
检测波长：243nm；
实验步骤
分别取依折麦布对照品和依折麦布(R,R,S)型的光学异构体对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含依折麦布、EZ-ZZ-309分别为0.5mg、5μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。取依折麦布适量，加流动相溶解并稀释制成每1mL约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。量取系统适用性溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，依折麦布峰和(R,R,S)型的光学异构体的分离度应大于1.5。分别取供试品溶液和对照溶液20μL，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。按自身低浓度对照法计算(R,R,S)型光学异构体的含量。
结果见附图4，图中1号峰为依折麦布(R,R,S)型的光学异构体，保留时间24.0min左右；2号峰为依折麦布，保留时间31.9min左右。可以看出在该条件下依折麦布主峰和(R,R,S)型的光学异构体峰完全分离开来。
实施例5
仪器与条件
色谱柱：AS-H(Daicel，250mm×4.6mm，5μm)；
流动相：正己烷-异丙醇(正己烷：异丙醇体积比＝75:25)；
柱温：30℃；
流速：0.5mL/min；
进样体积：20μL；
检测波长：243nm；
实验步骤
分别取依折麦布对照品和依折麦布(R,R,S)型的光学异构体对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含依折麦布、EZ-ZZ-309分别为0.5mg、5μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。取依折麦布适量，加流动相溶解并稀释制成每1mL约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。量取系统适用性溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，依折麦布峰和(R,R,S)型的光学异构体的分离度应大于1.5。分别取供试品溶液和对照溶液20μL，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。按自身低浓度对照法计算(R,R,S)型光学异构体的含量。
结果见附图5，图中1号峰为依折麦布(R,R,S)型的光学异构体，保留时间21.5min左右；2号峰为依折麦布，保留时间27.4min左右。可以看出在该条件下依折麦布主峰和(R,R,S)型的光学异构体峰完全分离开来。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (10)

1.一种高效液相色谱法分析/分离依折麦布及其(R,R,S)型的光学异构体的方法，其特征在于，采用以纤维素类手性柱，以正相混合溶剂为流动相的正相色谱法进行分离。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述纤维素类手性柱为大赛璐AS-H纤维素手性色谱柱，柱长250mm、内径4.6mm，填料粒径5μm。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的正相混合溶剂为含有正己烷和异丙醇的混合溶剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的含有正己烷和异丙醇的混合溶剂中，正己烷和异丙醇的体积比为60:40～95:5。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的含有正己烷和异丙醇的混合溶剂中，正己烷和异丙醇的体积比为75：25。
6.根据权利要求1至4任一项所述的方法，其特征在于，至少包括以下步骤：
(1)将含有依折麦布和/或其(R,R,S)型的光学异构体的样品加正相混合溶剂制成溶液I；
(2)设置液相色谱仪的参数为：流动相流速为0.4～1.2mL/min，检测波长为243nm，色谱柱柱温箱为20～40℃；
(3)取步骤(1)所得溶液I注入液相色谱仪，分析或分离出依折麦布及其(R,R,S)型的光学异构体。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述溶液I中，依折麦布及其(R,R,S)型的光学异构体的浓度为0.1g/L～1.5g/L。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中色谱柱柱温箱为为25℃。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(3)中注入液相色谱仪的溶液I的量为2～50μL。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，依折麦布的保留时间为20～45min；依折麦布(R,R,S)型的光学异构体的保留时间为15～30min；依折麦布与依折麦布(R,R,S)型光学异构体的分离度≥1.5。
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