CN110940740B - 一种L-α-甘油磷酰胆碱异构体的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种L‑α‑甘油磷酰胆碱异构体的检测方法，所述方法包括：提供样品分析溶液；将样品分析溶液注入高效液相色谱仪进行色谱分析，并记录色谱图；其中色谱柱为正相色谱柱，流动相为烷烃与醇的混合液。通过上述方式，本申请能够提高检测分离度和准确度。
Description
技术领域
本申请涉及药物分析技术领域，特别是涉及一种L-α-甘油磷酰胆碱异构体的高效液相检测方法。
背景技术
L-α-甘油磷酰胆碱(Choline Alfoscerate，GPC)是一种胆碱类药物。目前已被FDA批准治疗脑缺血型中风、阿尔兹海默氏症、多发性脑梗死型痴呆等。也可作为食品、化妆品、药用辅料的添加剂，通过磷脂酶A作用可转化为溶血卵磷脂，用于防治动脉粥样硬化、脂肪肝、神经衰弱及营养不良症。其作用机制被认为包含游离胆碱的释放，自由胆碱可以在大脑被用于合成乙酰胆碱和磷脂酰胆碱。L-α-甘油磷酰胆碱的化学结构式为：
由上述结构式可知，L-α-甘油磷酰胆碱具有一个手性中心，理论上会产生一个对映异构体L-β-甘油磷酰胆碱，L-β-甘油磷酰胆碱的结构式为
本申请的发明人在长期的研发过程中，发现过往对其手性的控制是通过控制产品的比旋度来实现的，然而旋光度测定的误差大、准确度低，且标准是一个很宽的范围，无法反映L-α-甘油磷酰胆碱中异构体的准确量，也无法指导L-α-甘油磷酰胆碱的异构体纯化工作。因此，亟需一种科学、有效的分析方法对其进行准确的定量研究。
发明内容
本申请主要解决的技术问题是提供一种L-α-甘油磷酰胆碱异构体的检测方法，能够提高检测分离度和准确度。
为解决上述技术问题，本申请采用的一个技术方案是：提供一种L-α-甘油磷酰胆碱异构体的检测方法，所述方法包括：提供样品分析溶液；将样品分析溶液注入高效液相色谱仪进行色谱分析，并记录色谱图；其中色谱柱为正相色谱柱，流动相为烷烃与醇的混合液。
其中，色谱柱为硅胶表面涂敷型正相色谱柱，正相色谱柱填料的涂敷材料为纤维素-三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素-三(4-甲基苯甲酸酯)、纤维素-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素-三乙酸酯、纤维素-三苯甲酸酯、纤维素-三(苯基氨基甲酸酯)、纤维素-三(4-氯苯基氨基甲酸酯)、纤维素-三(4-甲基苯基氨基甲酸酯)或纤维素-三肉桂酸酯中的一种。
其中，流动相中醇的体积比为10％～90％；流动相的pH值为1.0～9.0。
其中，烷烃为正己烷、正庚烷或异己烷；醇为甲醇、乙醇或甲醇-乙醇混合液。
其中，流动相为烷烃-甲醇-乙醇混合液，烷烃-甲醇-乙醇的混合比例为50～70％：25～45％：1～10％。
其中，检测方法的检测器为蒸发光散射检测器或示差折光检测器。
其中，蒸发光散射检测器漂移管温度为50℃～120℃，气流速为1.5L/min～3.0L/min；示差折光检测器检测池温度为20℃～50℃，采集频率为2Hz～20Hz。
其中，利用等度洗脱的方式进行洗脱；所述流动相的流速为0.5～1.5ml/min；所述色谱柱的柱温为20～50℃；运行时间为5～50min。
其中，利用甲醇、乙醇、甲醇-烷烃混合液、乙醇-烷烃混合液、甲醇-乙醇-烷烃混合液对样品进行溶解，制得样品分析溶液。
其中，样品为甘油磷酰胆碱原料药、甘油磷酰胆碱中间体或甘油磷酰胆碱制剂。
其中，色谱柱的柱长为100mm～300mm，内径为1mm～10mm，粒径为1μm～10μm。
本申请的有益效果是：区别于现有技术的情况，本申请提供一种L-α-甘油磷酰胆碱异构体的检测方法，利用色谱仪进行检测分析，误差小，准确度高，且色谱仪的色谱柱为正相色谱柱，分离度更好。
附图说明
图1是本申请L-α-甘油磷酰胆碱异构体检测方法第一实施方式的流程示意图；
图2是本申请实验例1的检测色谱图；
图3是本申请实验例2的检测色谱图；
图4是本申请实验例3的检测色谱图；
图5是本申请实验例4的检测色谱图；
图6是本申请实验例5的检测色谱图。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下参照附图并举实施例对本申请进一步详细说明。
本申请提供一种L-α-甘油磷酰胆碱异构体的检测方法，用于检测L-α-甘油磷酰胆碱中其异构体L-β-甘油磷酰胆碱的含量。请参阅图1，图1是本申请L-α-甘油磷酰胆碱异构体检测方法第一实施方式的流程示意图。在该实施方式中，检测方法包括如下步骤：
S101：提供样品分析溶液。
其中，在制备样品分析溶液时，考虑到检测限问题，应控制样品分析溶液中异构体的含量在适当范围内，如异构体含量可以是0.01～50mg。
S102：将样品分析溶液注入高效液相色谱仪进行色谱分析，并记录色谱图；其中色谱仪的色谱柱为正相色谱柱，流动相为烷烃与醇的混合液。
其中，根据色谱仪的规格要求，先设定检测条件，待仪器运行稳定后，进样，利用流动相进行洗脱，并记录色谱图，对色谱图进行分析，得出异构体含量。
在该实施方式中，通过利用正相高效液相色谱(Normal Phase High PerformanceLiquid Chromatography，NP-HPLC)法进行检测，即色谱仪的色谱柱为正相色谱柱，并使用烷烃与醇的混合溶剂进行洗脱，能够提高异构体的检测分离度和准确度。
其中，在制备L-α-甘油磷酰胆碱时，所得样品体系中除了可能混有L-β-甘油磷酰胆碱异构体杂质外，还会混有其他一些未知杂质，在利用反相色谱法进行分析时，反相色谱柱为非极性固定相，在洗脱时，GPC与其异构体极性相近，因此GPC峰与其异构体峰分离度较差，同时，异构体峰还容易受到其他杂质的干扰，检测准确度低；且该方法下，仅能用蒸发光散射检测器(Evaporative Light-scattering Detector，ELSD)进行测定，对仪器设备要求很高。
基于此，本申请利用正相色谱法进行检测，在该检测体系下，GPC与其异构体的分离度较好，且其他未知杂质不会出峰，能够减小杂质的影响，提高检测准确度；同时，该方法对检测器没有特殊要求，降低设备成本。
具体地，正相高效液相色谱法是由极性固定相和弱极性流动相所组成的液相色谱体系，其柱填料是吸附剂，其表面上分布有活性吸附位点，溶剂和溶质分子均能被吸附于活性位点上。由于相互作用力有大有小，溶剂分子与溶质分子、溶质分子相互之间又存在竞争吸附，从而造成了在柱内保留时间的差异，使不同物质得到分离。正相色谱是采用极性固定相(如带有二醇基、氨基、和氰基的固定相及硅胶、三氧化二铝等)、非极性流动相(如正己烷等)的分离方法。这是一种根据分子的极性大小将其分开的液相色谱技术。
该实施方式中，色谱柱为硅胶表面涂敷型正相色谱柱，正相色谱柱填料的的涂敷材料选自纤维素-三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素-三(4-甲基苯甲酸酯)、纤维素-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素-三乙酸酯、纤维素-三苯甲酸酯、纤维素-三(苯基氨基甲酸酯)、纤维素-三(4-氯苯基氨基甲酸酯)、纤维素-三(4-甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素-三肉桂酸酯中的一种。
正相色谱柱的规格为：柱长为100mm～300mm，例如150mm、200mm、250mm等；例如2.5mm、5.0mm、8.0mm等；色谱柱内径为1mm～10mm，粒径为1μm～10μm，例如2μm、3μm、5μm、7μm。例如可以是CHIRALCEL OZ-H(4.6*250mm,5μm)硅胶表面涂敷型正相色谱柱。
流动相为烷烃-醇的混合液，烷烃为正己烷、正庚烷、异己烷中的一种，醇为甲醇、乙醇或甲醇-乙醇混合液中的一种。其中，流动相中醇的体积比为10％～90％，例如15％、28％、42％、68％、70％、80％等。如醇为甲醇-乙醇的混合液，甲醇占比为5％，乙醇占比为35％；再例如流动相为烷烃-甲醇-乙醇混合液，烷烃-甲醇-乙醇的混合比例为50～70％：25～45％：1～10％；如流动相为正己烷-乙醇-甲醇混合液，正己烷-乙醇-甲醇按60:35:5比例混合。流动相的pH值为1.0～9.0，例如pH值为1.5、3.0、5.5、7.0、8.5、9.0等。
具体地，设置色谱条件，采用等度洗脱方法进行洗脱；流动相流速为0.5-1.5ml/min，例如0.6ml/min、0.8ml/min、1.0ml/min、1.2ml/min等；色谱柱柱温为20～50℃，例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃等；检测器为蒸发光散射检测器或示差折光检测器；运行时间为5～50min。
其中，蒸发光散射检测器漂移管温度为50℃～120℃，例如60℃、75℃、90℃、100℃、110℃等；气流速为1.5L/min～3.0L/min，例如1.8L/min、2.1L/min、2.4L/min、2.7L/min、3.0L/min等；示差折光检测器检测池温度为20℃～50℃，例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃等；采集频率为2Hz～20Hz，例如5Hz、8Hz、10Hz、15Hz等。
其中，在一实施方式中，利用甲醇、乙醇单一溶剂，或甲醇-烷烃、乙醇-烷烃、甲醇-乙醇-烷烃的混合溶剂作为溶剂溶解样品，进而制得样品分析溶液。具体地，该方法也可以适用于检测甘油磷酰胆碱原料药、中间体和制剂中的杂质，即样品分析溶液中，样品可以是甘油磷酰胆碱原料药、甘油磷酰胆碱中间体或甘油磷酰胆碱制剂，样品不同时，利用样品的溶解性差异，选用不同的溶剂去溶解。其中甘油磷酰胆碱制剂可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、眼用制剂、鼻用制剂、栓剂、丸剂、软膏剂乳膏剂、糊剂、吸入制剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶剂、散剂、糖浆剂、搽剂、涂剂、涂膜剂、酊剂、贴剂、口服溶液剂、植入剂、膜剂、洗剂、冲洗剂、煎膏剂、膏药、露剂、搽剂。
下面，将通过几组具体实验例对本申请的方案进行说明、解释，但这些实验例仅是一些示例性方案，不应用来限制本申请的范围。其中，实验例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟知的意义相同。
实验例1
(1)仪器与色谱条件
高效液相色谱仪：e2965高效液相色谱系统及工作站。
色谱柱：CHIRALCEL OX-H(4.6*250mm,5μm)硅胶表面涂敷型正相色谱柱。
流动相：正己烷-乙醇-甲醇按60:35:5比例进行混合。
检测条件：等梯度洗脱，流动相流速为0.8ml/min，柱温为30℃，蒸发光散射检测器漂移管温度70℃，气流速2.0L/min。
(2)实验步骤
制备样品分析溶液：
分别取预定量的L-α-甘油磷酰胆碱和L-β-甘油磷酰胆碱的标准样品，用甲醇溶解并稀释得到样品分析溶液，其中每1ml样品分析溶液中约含0.5mg的L-α-甘油磷酰胆碱和0.5mg的L-β-甘油磷酰胆碱。
样品分析溶液的测试：
精密量取上述分析溶液10μl，注入高效液相色谱仪，利用上述流动相进行等度洗脱，并记录色谱图，具体色谱图见附图2。图2是本申请实验例1的检测色谱图，其中图中保留时间(RT)为13.520min的峰是L-α-甘油磷酰胆碱的样品峰，RT为16.942min的峰是L-β-甘油磷酰胆碱的样品峰。
由色谱图可以看出，该条件下L-α-甘油磷酰胆碱和异构体L-β-甘油磷酰胆碱峰可完全分离，能够精确测得异构体含量。
实验例2
(1)仪器与色谱条件
高效液相色谱仪：e2965高效液相色谱系统及工作站。
色谱柱：CHIRALCEL OZ-H(4.6*250mm,5μm)硅胶表面涂敷型正相色谱柱。
流动相：正己烷-乙醇按60:40比例进行混合。
检测条件：等梯度洗脱，流动相流速为1.0ml/min，柱温为35℃，蒸发光散射检测器漂移管温度75℃，气流速2.0L/min。
(2)实验步骤
制备样品分析溶液：
分别取预定量的L-α-甘油磷酰胆碱和L-β-甘油磷酰胆碱，用甲醇溶解并稀释得到样品分析溶液，其中每1ml样品分析溶液中约含0.5mg的L-α-甘油磷酰胆碱和0.5mg的L-β-甘油磷酰胆碱。
样品分析溶液的测试：
精密量取上述分析溶液10μl，注入高效液相色谱仪，利用上述流动相进行等度洗脱，并记录色谱图，具体色谱图见附图3。图3是本申请实验例2的检测色谱图，其中图中保留时间(RT)为12.470min的峰是L-α-甘油磷酰胆碱的样品峰，RT为15.006min的峰是L-β-甘油磷酰胆碱的样品峰。
由色谱图可以看出，该条件下L-α-甘油磷酰胆碱和异构体L-β-甘油磷酰胆碱峰可以完全分离，能够精确测得异构体含量。
实验例3
(1)仪器与色谱条件
高效液相色谱仪：e2965高效液相色谱系统及工作站。
色谱柱：CHIRALCEL OZ-H(4.6*250mm,5μm)硅胶表面涂敷型正相色谱柱。
流动相：正己烷-乙醇按70:30比例进行混合。
检测条件：等梯度洗脱，流动相流速为0.8ml/min，柱温为25℃，蒸发光散射检测器漂移管温度75℃，气流速2.0L/min。
(2)实验步骤
制备样品分析溶液：
分别取预定量的L-α-甘油磷酰胆碱和L-β-甘油磷酰胆碱，用甲醇溶解并稀释得到样品分析溶液，其中每1ml样品分析溶液中约含0.5mg的L-α-甘油磷酰胆碱和0.5mg的L-β-甘油磷酰胆碱。
样品分析溶液的测试：
精密量取上述分析溶液10μl，注入高效液相色谱仪，利用上述流动相进行等度洗脱，并记录色谱图，具体色谱图见附图4。图4是本申请实验例3的检测色谱图，其中图中保留时间(RT)为19.068min的峰是L-α-甘油磷酰胆碱的样品峰，RT为26.033min的峰是L-β-甘油磷酰胆碱的样品峰。
由色谱图可以看出，该条件下L-α-甘油磷酰胆碱和异构体L-β-甘油磷酰胆碱峰能够完全分离，能够精确测得异构体含量。
实验例4
(1)仪器与色谱条件
高效液相色谱仪：e2965高效液相色谱系统及工作站。
色谱柱：CHIRALCEL OZ-H(4.6*250mm,5μm)硅胶表面涂敷型正相色谱柱。
流动相：正己烷-乙醇-甲醇按60:35:5比例进行混合。
检测条件：等梯度洗脱，流动相流速为0.8ml/min，柱温为25℃，示差折光检测池温度35℃，采集频率10Hz。
(2)实验步骤
制备样品分析溶液：
分别取预定量的L-α-甘油磷酰胆碱和L-β-甘油磷酰胆碱，用甲醇溶解并稀释得到样品分析溶液，其中每1ml样品分析溶液中约含20mg的L-α-甘油磷酰胆碱和20mg的L-β-甘油磷酰胆碱。
样品分析溶液的测试：
精密量取上述分析溶液10μl，注入高效液相色谱仪，利用上述流动相进行等度洗脱，并记录色谱图，具体色谱图见附图5。图5是本申请实验例4的检测色谱图，其中图中保留时间(RT)为13.905min的峰是L-α-甘油磷酰胆碱的样品峰，RT为17.638min的峰是L-β-甘油磷酰胆碱的样品峰。
由色谱图可以看出，该条件下L-α-甘油磷酰胆碱和异构体L-β-甘油磷酰胆碱峰能够完全分离，能够精确测得异构体含量。
实验例5
(1)仪器与色谱条件
高效液相色谱仪：e2965高效液相色谱系统及工作站。
色谱柱：CHIRALCEL OZ-H(4.6*250mm,5μm)硅胶表面涂敷型正相色谱柱。
流动相：正己烷-乙醇-甲醇按60:35:5比例进行混合。
检测条件：等梯度洗脱，流动相流速为0.8ml/min，柱温为25℃，蒸发光散射检测器漂移管温度75℃，气流速2.1L/min。
(2)实验步骤
制备样品分析溶液：
分别取预定量的L-α-甘油磷酰胆碱和L-β-甘油磷酰胆碱，用甲醇溶解并稀释得到样品分析溶液，其中每1ml样品分析溶液中约含0.5mg的L-α-甘油磷酰胆碱和0.5mg的L-β-甘油磷酰胆碱。
样品分析溶液的测试：
精密量取上述分析溶液10μl，注入高效液相色谱仪，利用上述流动相进行等度洗脱，并记录色谱图，具体色谱图见附图5。图5是本申请实验例4的检测色谱图，其中图中保留时间(RT)为11.854min的峰是L-α-甘油磷酰胆碱的样品峰，RT为14.721min的峰是L-β-甘油磷酰胆碱的样品峰。
由色谱图可以看出，该条件下L-α-甘油磷酰胆碱和异构体L-β-甘油磷酰胆碱峰能够完全分离，能够精确测得异构体含量。
以上方案，本申请所提供的检测方法，利用色谱仪进行检测分析，误差小，准确度高，且色谱仪的色谱柱为正相色谱柱，分离度更好。
以上所述仅为本申请的实施方式，并非因此限制本申请的专利范围，凡是利用本申请说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本申请的专利保护范围内。
Claims (8)
1.一种L-α-甘油磷酰胆碱异构体的检测方法，其特征在于，所述方法包括：
提供样品分析溶液；
将所述样品分析溶液注入高效液相色谱仪进行色谱分析，并记录色谱图；其中所用的色谱柱为正相色谱柱，所用的流动相为烷烃与醇的混合液；
所述色谱柱为硅胶表面涂敷型正相色谱柱，所述正相色谱柱填料的涂敷材料为纤维素-三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素-三(4-甲基苯甲酸酯)、纤维素-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素-三乙酸酯、纤维素-三苯甲酸酯、纤维素-三(苯基氨基甲酸酯)、纤维素-三(4-氯苯基氨基甲酸酯)、纤维素-三(4-甲基苯基氨基甲酸酯)或纤维素-三肉桂酸酯中的一种；
所述流动相中醇的体积比为10％～90％；所述流动相的pH值为1.0～9.0。
2.根据权利要求1所述的L-α-甘油磷酰胆碱异构体的检测方法，其特征在于，所述烷烃为正己烷、正庚烷或异己烷；所述醇为甲醇、乙醇或甲醇-乙醇混合液。
3.根据权利要求1所述的L-α-甘油磷酰胆碱异构体的检测方法，其特征在于，所述流动相为烷烃-甲醇-乙醇混合液，所述烷烃-甲醇-乙醇的混合比例为50～70％：25～45％：1～10％。
4.根据权利要求1所述的L-α-甘油磷酰胆碱异构体的检测方法，其特征在于，所述检测方法的检测器为蒸发光散射检测器或示差折光检测器。
5.根据权利要求4所述的L-α-甘油磷酰胆碱异构体的检测方法，其特征在于，所述蒸发光散射检测器漂移管温度为50℃～120℃，气流速为1.5L/min～3.0L/min；
所述示差折光检测器检测池温度为20℃～50℃，采集频率为2Hz～20Hz。
6.根据权利要求1所述的L-α-甘油磷酰胆碱异构体的检测方法，其特征在于，利用等度洗脱的方式进行洗脱；所述流动相的流速为0.5～1.5ml/min；所述色谱柱的柱温为20～50℃；运行时间为5～50min。
7.根据权利要求1所述的L-α-甘油磷酰胆碱异构体的检测方法，其特征在于，所述提供样品分析溶液包括：
利用甲醇、乙醇、甲醇-烷烃混合液、乙醇-烷烃混合液、甲醇-乙醇-烷烃混合液对样品进行溶解，制得所述样品分析溶液。
8.根据权利要求7所述的L-α-甘油磷酰胆碱异构体的检测方法，其特征在于，所述样品为甘油磷酰胆碱原料药、甘油磷酰胆碱中间体或甘油磷酰胆碱制剂。
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| CN110940740A (zh) | 2020-03-31 |
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