CN102617633A - 一种L-α-甘油磷酰胆碱的合成方法 - Google Patents

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张颖
李刚
朱玉正
刘鹏
于士兵
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Abstract

本发明涉及一种L-α-甘油磷酰胆碱的合成方法，其步骤：第一步是制备(2R)-2，3-环氧-1-丙醇对甲苯磺酸酯，第二步是制备磷酸胆碱四乙基铵，第三步是利用已制备的2R)-2，3-环氧-1-丙醇对甲苯磺酸酯和磷酸胆碱四乙基铵盐来制备L-α-1，2-缩水甘油磷酰胆碱氯化物，第四步是使用制备好的L-α-1，2-缩水甘油磷酰胆碱氯化物来最终得到L-α-甘油磷酸胆碱，本发明优点：提高了化学纯度，便于操作和储存，提高了L-α-甘油磷酸胆碱总收率。

Description

一种L-α-甘油磷酰胆碱的合成方法
技术领域
本发明涉及手性有机化学和药物化学领域，具体而言涉及L-α-甘油磷酰胆碱的化学合成方法。
背景技术
L-α-甘油磷酰胆碱(L-α-Glycerophosphoryl Choline，简称：L-α-GPC)具有对于各种生化病变进行预防和治疗的潜在能力。临床研究表明它对大脑的认知和记忆功能有益，是一种重要的神经递质和磷脂前体，有改善老年人的认知能力和记忆力及保护血管的作用。
L-α-甘油磷酸胆碱及其化学结构式如下：
Figure BSA00000677392600011
L-α-甘油磷酸胆碱
早先为了得到L-α-甘油磷酸胆碱，直接的方法是从牛胰脏(G.Schmidt，J.Biochem，1945，161，523)提取，也可以从蛋黄卵磷脂(GB2058792)或从大豆卵磷脂(JP61158990)提取经水解，为得到纯度高的L-α-甘油磷酸胆碱，工艺复杂，成本极高。随着化学技术的进步，EP0486100提出用D-亚异丙基甘油与2-氧-2-氯-1，3，2-环氧磷戊烷，再与三甲胺开环缩合：
Figure BSA00000677392600012
然而要制备D-亚异丙基甘油与2-氧-2-氯-1，3，2-环氧磷戊烷，经过多步反应，工艺复杂，对环境污染，且后者很不稳定，极易被空气中的水份分解，保存困难，应用三甲胺需要加压反应。
EP0502357提出用D-亚异丙基甘油对甲苯磺酸酯与磷酸胆碱四甲基铵盐进行缩合制备L-α-甘油磷酸胆碱(A可以是Li，Na+，K+，或N+(CH3)4)：
Figure BSA00000677392600021
其优点是D-亚异丙基甘油对甲苯磺酸酯易分离纯化，缩合一步收率高达75％。但是，起始原料D-亚异丙基甘油(D-甘油醇缩丙酮)是用D-甘露醇经与丙酮缩合，NaIO1氧化断链，再经NaBH1还原而制成，成本价格较高。
WO2007/145476应用Shapless环氧开环反应原理，提出用(R)-(+)缩合甘油((R)-(+)glycidol)与磷酸胆碱在异丙胺存在下进行亲核加成，再经例子交换树脂纯化制备L-GPC。
Figure BSA00000677392600022
该工艺方法简洁，但总收率低于50％。鉴于缩水甘油(2，3-环氧-1-丙醇)不稳定而需冷冻保存以避免自身缩合，使用前必须检测纯度，通常还要减压蒸馏纯化。
发明内容
本发明针对现有的合成L-α-甘油磷酸胆碱的合成路线和工艺存在的缺陷，特别是(R)或(S)-缩水甘油的不稳定性和难以纯化的缺陷，提出了新方法：将(S)-缩水甘油制成(2R)-缩水甘油对甲苯磺酸酯，然后与磷酸胆碱四乙基铵盐缩合再经纯化得L-α-甘油磷酸胆碱。
Figure BSA00000677392600023
B：四乙基氢氧化铵PC：磷酸胆碱
2，3-环氧-1-丙醇(缩水甘油)无论式(2R)或(2S)型，由于在C(1)位上取代的衍生物，特别是缩水甘油的O-对甲苯磺酸酯，使C(1)位活化了，可以用亲核试剂发生取代反应。本发明正是利用这一化学特性，使用(2R)-缩水甘油对甲苯磺酸酯与磷酸胆碱四乙基铵盐进行缩合反应。
由于2，3-环氧-1-丙醇在C(1)位上引进了对甲苯磺酸酯，使之由液态成固态(mp：45-48℃)，性质较稳定，可进行重结晶，提高ee％纯度(≥90％)；而且苯环的存在，有利于HPLC紫外检测，在室温下处理和储存。更有利的是手性中间体(2R)-缩水甘油对甲苯磺酸酯与磷酸胆碱四乙基铵盐缩合反应L-α-甘油磷酸胆碱的收率可以达到73.2％。
本发明虽然多了一步制备(2R)-缩水甘油对甲苯磺酸酯，但其优点是提高了化学纯度，便于操作、储存，提高L-α-甘油磷酸胆碱总收率是显著的。
本发明一种L-α-甘油磷酰胆碱的合成方法分四个步骤：
第一步：制备(2R)-2，3-环氧-1-丙醇对甲苯磺酸酯
称取(S)-缩水甘油溶于甲苯中，冷至0℃，滴加由对甲苯磺酸溶于甲苯组成的溶液，加入N，N’-二环己基碳二亚胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使混合液于0℃搅拌反应5小时，滤去不溶物，得滤液，加入二氯甲烷提取，提取物用盐酸洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，最后用水洗涤有机层至中性，用无水Na2SO4干燥，减压蒸除二氯甲烷，得固体物。
将上述固体物用甲苯结晶，得(2R)-2，3-环氧-1-丙醇对甲苯磺酸酯。
第二步：制备磷酸胆碱四乙基铵
将磷酸胆碱氯化物溶于甲醇中，再加入季铵碱，于40℃减压蒸除溶剂得磷酸胆碱四乙基铵盐，其中季铵碱是四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵或四丁基氢氧化铵中的一种或几种。
第三步：制备L-α-1，2-缩水甘油磷酰胆碱氯化物
将磷酸胆碱四乙基铵盐溶于无水乙醇中，加入(2R)-2，3-环氧-1-丙醇对甲苯磺酸酯，加热回流18小时，冷却，过滤除去铵盐，减压蒸除甲醇。
将上述得到的产物溶于95％乙醇中，用盐酸于35-45℃下加热水解1-2小时，减压浓缩，得到L-α-甘油磷酸胆碱的氯化物。
第四步：制备L-α-甘油磷酸胆碱
将第三步得到的L-α-甘油磷酸胆碱氯化物溶于去离子水中，加入Diaion SK-1离子交换树脂，搅拌，滤去树脂，用去离子水洗涤，合并水溶液，用AgNO3检测是否除尽氯离子，于60℃真空除去水，得L-α-甘油磷酸胆碱。
具体实施方式
实施例：
第一步：制备(2R)-2，3-环氧-1-丙醇对甲苯磺酸酯
称取(S)-(-)-缩水甘油81.5g溶于100ml甲苯中，冷至0℃，滴加由230.8g对甲苯磺酸溶于100ml甲苯组成的溶液，加入DCC20g，使混合液于0℃搅拌反应5小时，滤去不溶物，得滤液，加入二氯甲烷(200mlX3)提取，提取物用3％稀盐酸洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，最后用水洗涤有机层至中性，用无水Na2SO4干燥，减压蒸除二氯甲烷，得固体物。
将上述固体物用甲苯(300ml)结晶，得(2R)-(-)缩水甘油对甲苯磺酸酯93.6g，用手性柱HPLC测定化学纯度97.1％，光学纯度(ee)95.8％，得176.5g，收率69.9％，mp：45-47℃，[α]D 20＝-18°(c＝2.5 CHCl3)。
第二步：制备磷酸胆碱四乙基铵
将24.1g(0.11mol)磷酸胆碱氯化物溶于100ml甲醇中，再加入10g四乙基氢氧化铵，于40℃减压蒸除溶剂得32.1g铵盐。
第三步：制备L-α-1，2-缩水甘油磷酰胆碱氯化物
将32.1g(0.11mol)磷酸胆碱四乙基铵盐溶于300ml无水乙醇中，加入25g(0.11mol)(2R)-(-)-缩水甘油对甲苯磺酸酯，加热回流18小时，冷却，过滤除去铵盐，减压蒸除甲醇。
将上述得到的产物26g溶于100ml95％乙醇中，用5ml的1mol/L盐酸于35-45℃下加热水解1-2小时，减压浓缩，得到L-α-甘油磷酸胆碱的氯化物26g。
第四步：制备L-α-甘油磷酸胆碱
将第三步得到的26gL-α-甘油磷酸胆碱氯化物溶于100ml去离子水中，加入Diaion SK-1离子交换树脂，搅拌，滤去树脂，用去离子水洗涤，合并水溶液，用AgNO3检测是否除尽氯离子，于60℃真空除去水，得精品L-α-甘油磷酸胆碱21g，收率73.2％，化学纯度ee：99.2％，mp：142-143℃，[α]D 20＝-2.8°(c＝2.6，H2O，pH＝5.9)。
本发明优点：提高了化学纯度，便于操作和储存，提高L-α-甘油磷酸胆碱总收率是显著的。

Claims (1)

1.一种L-α-甘油磷酰胆碱的合成方法，其步骤是：
第一步：制备(2R)-2，3-环氧-1-丙醇对甲苯磺酸酯
称取(S)-缩水甘油溶于甲苯中，冷至0℃，滴加由对甲苯磺酸溶于甲苯组成的溶液，加入N，N’-二环己基碳二亚胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使混合液于0℃搅拌反应5小时，滤去不溶物，得滤液，加入二氯甲烷提取，提取物用盐酸洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，最后用水洗涤有机层至中性，用无水Na2SO4干燥，减压蒸除二氯甲烷，得固体物；
将上述固体物用甲苯结晶，得(2R)-2，3-环氧-1-丙醇对甲苯磺酸酯；
第二步：制备磷酸胆碱四乙基铵
将磷酸胆碱氯化物溶于甲醇中，再加入季铵碱，于40℃减压蒸除溶剂得磷酸胆碱四乙基铵盐，其中季铵碱是四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵或四丁基氢氧化铵中的一种或几种；
第三步：制备L-α-1，2-缩水甘油磷酰胆碱氯化物
将磷酸胆碱四乙基铵盐溶于无水乙醇中，加入(2R)-2，3-环氧-1-丙醇对甲苯磺酸酯，加热回流18小时，冷却，过滤除去铵盐，减压蒸除甲醇；
将上述得到的产物溶于95％乙醇中，用盐酸于35-45℃下加热水解1-2小时，减压浓缩，得到L-α-甘油磷酸胆碱的氯化物；
第四步：制备L-α-甘油磷酸胆碱
将第三步得到的L-α-甘油磷酸胆碱氯化物溶于去离子水中，加入离子交换树脂，搅拌，滤去树脂，用去离子水洗涤，合并水溶液，用AgNO3检测是否除尽氯离子，于60℃真空除去水，得L-α-甘油磷酸胆碱。
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