CN101967160B - 一步法制备外消旋体DL、D或L-α-甘油磷酰基胆碱的方法 - Google Patents
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Abstract
一种一步法制备外消旋体DL、D或L-α-甘油磷酰基胆碱的方法，属于手性有机化学和药物制备技术领域。其是采用3-卤代-1，2-丙二醇为原料与磷酰基胆碱或磷酰基胆碱盐反应，得到外消旋体DL、D或L-α-甘油磷酰基胆碱。本发明提供的技术方案相对于已有技术，操作比较简单，只需一步反应便可得到外消旋体DL、D或L-α-GPC，得到理想的收率和纯度。GPC收率为75％以上，纯度为99％以上，旋光为-2.4～-3.0°。
Description
技术领域
本发明属于手性有机化学和药物制备技术领域，具体涉及一种一步法制备外消旋体DL、D或L-α-甘油磷酰基胆碱的方法。
背景技术
外消旋体DL、D或L-α-甘油磷酰基胆碱通常被笼统地称之为α-甘油磷酰基胆碱(英文名称为：Alpha-Glycerphosphatidylcholine，简称为α-GPC)。GPC是一种具有改善脑功能的活性物质，由于它对治疗脑血管发作及老年性脑退行器质性病变综合症具有相当好的效果，故已较多地应用于临床治疗老年性痴呆。近年来也有报导已被用于处理慢性阻塞性肺部疾患、骨质疏松症、毛发生长修复剂和抗疲劳、抗高血压、抗糖尿病以及抗抑郁症等的配方中(见JP2009/155337)，因此，如何以更为简练的工艺获得具有理想的纯度和收率的GPC的技术手段越来越为业界所关注。
公知的获得GPC的技术手段主要有两类：一是由天然物质中提取分离获得；二是由化学合成获得。从天然物质中提取分离，例如先从蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂中提取分离，得到磷脂胆碱(Phosphatidylcholine)，再将其经化学法或酶法水解后提取分离纯化得到GPC(见GB2058792；US5250719；US5100787；US5315023；US6274362)。或则卵磷脂用卤化锌将GPC和GPE制成盐后提出，再经离子交换树脂分离和脱盐手续来获得(见EP217765)。
前述的从天然物质中提取分离的途径由于原料来源不同，存在着差异变数，使分离杂质工艺不稳定，加上操作过程繁杂，导致工业化生产成本较高。而化学合成法相对就简单，杂质较少，所以近年来这方面研究报导较多，例如欧州专利EP0486100采用的方法先将甘油的1，2位羟基保护起来制成丙叉甘油，将其与2-氧-2-氯-1，3，2-磷杂环氧戊烷反应制成L-α-异亚丙基-3-甘油环己烷磷酰基酯，然后再与三甲胺在压力反应釜中缩合得到L-α-异亚丙基甘油磷酰基胆碱，而后在稀盐酸中开环而得GPC粗品，最后再经离子交换树脂提纯得纯品，总收率＜50％。反应式如下：
日本专利JP2007/269657报导，采用同类上述方法收率近似。欧州专利EP0502357报导的是将甘油1，2位上羟基都用乙酰基保护后与2-氯-2-氧-1，3，2-磷杂环氧戊烷反应。类似上面方法再与三甲胺缩合，后经开环，纯化制成GPC。
同时也报导采用磷酰基胆碱的盐为原料与丙叉甘油的3位溴代物反应然后的产物，再经开环，纯化得GPC。
又有报导将丙叉甘油用对甲基苯磺酰基保护后与磷酰基胆碱的四甲基氢氧化物反应。后再经脱保护基，开环，离子交换树脂分离纯化而得GPC，此法虽产品好，但由下面的反应式可知，工艺有失简练。
WO2007/145476采用手性缩水甘油为起始原料[(R)-2，3-环氧甘油，(R)-(+)Glycidol]与磷酰基胆碱在异丙醇存在下缩合，也需经离子交换树脂纯化而得GPC。此工艺由于缩水甘油活性大容易发生自身聚合，存在着工艺不稳定的缺点而且得率也不高。
中国专利申请公开号CN101544667A在上述工艺的基础上，为了改变缩水甘油的不稳定性，将它用对甲基苯磺基保护起来，制成对甲基苯磺酰缩水甘油再与磷酰基胆碱四烷基氢氧化胺加成物反应成GPC的氯化物，再加用离子交换树脂脱氯一步。最后循此路线所得GPC质量好熔点142～143℃，光学纯度为，[α]D＝-2.8°得率53％。
韩国专利KR2009/39132将缩水甘油的羟基用苄基保护再开环及1，2位羟基用乙酰基保护等多步手续，似乎工艺步骤更繁复，且工艺中还需使用钠氢和钯炭等合成方法，不适合工业化生产。
韩国专利KR2009/128631提出采用缩水甘油与磷酰基胆碱在氢氧化钠水液中常温反应24小时后，生成的GPC溶液用乙酸乙酯2次洗涤，水液减压下浓缩后再加入乙醇得乙醇液，再减压浓缩后得GPC。获得率高，85％以上。
发明内容
本发明的任务在于提供一种工艺步骤简练并且纯度理想的一步法制备外消旋体DL、D或L-α-甘油磷酰基胆碱的方法。
本发明的任务是这样来完成的，一种一步法制备外消旋体DL、D或L-α-甘油磷酰基胆碱的方法，其是采用3-卤代-1，2-丙二醇为原料与磷酰基胆碱或磷酰基胆碱盐反应，得到外消旋体DL、D或L-α-甘油磷酰基胆碱。
本发明所述的卤为氟、氯、溴或碘。
本发明所述的磷酰基胆碱盐为磷酰基胆碱有机盐或磷酰基胆碱无机盐。
本发明提供的技术方案相对于已有技术，操作比较简单，只需一步反应便可得到外消旋体DL、D或L-α-GPC，得到理想的收率和纯度。GPC收率为75％以上，纯度为99％以上，旋光为-2.4～-3.0°(C＝10％，H2O)。
具体实施方式
下面的实施例采用外消旋体DL或D或L-3-卤代-1，2-丙二醇[3-halogen-1，2-propandione]与磷酰基胆碱(choline phosphate)或磷酰基胆碱盐一步反应得到的外消旋体DL或D或L-α-GPC，再经精制而得纯品GPC，收率为75％以上，纯度为99％以上，旋光为-2.4～-3.0°(C＝10％，H20)。合成路线如下：
实施例1：
在500毫升四口反应瓶中，加水135毫升，开动搅拌加30克氯化磷酰基胆碱钙盐(含4结晶水)，全部溶解后，室温滴加由9.75克无水碳酸钠和90ml水配成的碳酸钠溶液，滴加时间控制在30～45分钟，滴完后室温搅拌1.0小时，过滤，滤饼用水20ml洗涤，洗涤液并入滤液中，置于反应瓶中减压下低于60度下将水蒸干得到白色的固体，加入240毫升无水乙醇，搅拌并加入14克R-3-溴-1，2-丙二醇，升温并使其回流直至薄层检查反应完成后，(合成反应的反应式见上)冷却，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，合并滤液，减压下将乙醇蒸去，得粘状物，加丙酮300ml剧烈振摇1.0小时，倾去丙酮液体，再加新丙酮300ml，重复上述处理后得GPC粘液，经乙醇溶解，冷冻或加入晶种可得白色晶体20.4克(理论23.4g)L-α-GPC，旋光为-2.4°，纯度为99.52％。
实施例2：
同实施例1操作将14克R-3-溴-1，2-丙二醇改成10克R-3-氯1，2-丙二醇也可得到18.3克，旋光为-2.7°，纯度为99.48％以上的白色L-α-GPC晶体。
实施例3：
按实施例1将30克磷酰基胆碱钙盐改成17克磷酰基胆碱溶于水中后加入氢氧化钠2克，呈澄明液后滴加R-3-氯1，2-丙二醇，同法操作(即同实施例1的操作方法，以下同)最终可得GPC18.6克，旋光为-2.6°，纯度为99.38％的白色L-α-GPC晶体。
实施例4：
同实施例1操作将14克R-3-溴-1，2-丙二醇改成14克S-3-溴-1，2-丙二醇也可得到18.9克，旋光为+2.9°，纯度为99.59％的白色D-α-GPC晶体。
实施例5：
同实施例1操作将14克R-3-溴-1，2-丙二醇改成18.6克DL-3-碘-1，2-丙二醇也可得到18.5克，旋光为0°，纯度为99.63％上的白色α-GPC晶体。
实施例6：
按实施例1将30克磷酰基胆碱钙盐改成17克磷酰基胆碱溶于水中后加入氢氧化钾2.8克，呈澄明液后滴加R-3-氯-1，2-丙二醇，同法操作最终可得GPC20.3克，旋光为-2.7°，纯度为99.56％的白色L-α-GPC晶体。
实施例7：
按实施例1将30克磷酰基胆碱钙盐改成17克磷酰基胆碱溶于水中后加入氢氧化钾2.8克，呈澄明液后滴加D-3-氯-1，2-丙二醇，同法操作最终可得GPC19.5克旋光为+2.8°，纯度为99.59％的白色GPC晶体。
实施例8：
同实施例1操作将14克R型3-溴-1，2-丙二醇改成10克DL-3-氯1，2-丙二醇也可得到18.3克，旋光为0°，纯度为99.48％以上的白色α-GPC晶体。
实施例9：
同实施例1操作将14克R型3-溴-1，2-丙二醇改成10克S-3-氯1，2-丙二醇也可得到18.7克，旋光为+2.5°，纯度为99.56％以上的白色D-α-GPC晶体。
实施例10：
按实施例1将30克磷酰基胆碱钙盐改成17克磷酰基胆碱溶于水中后加入氢氧化钾2.8克，呈澄明液后滴加DL-3-氯-1，2-丙二醇，同法操作最终可得19.9克旋光为0°，纯度为99.45％的白色GPC晶体。
实施例11：
按实施例1将30克磷酰基胆碱钙盐改成17克磷酰基胆碱溶于水中后加入氢氧化钾2.8克，呈澄明液后滴加S-3-氯-1，2-丙二醇，同法操作最终可得19.7克旋光为+2.3°，纯度为99.38％的白色D-α-GPC晶体。
实施例12：
按实施例1将30克磷酰基胆碱钙盐改成28.9克磷酰基胆碱镁盐溶于水中后加入氢氧化钾2.8克，呈澄明液后滴加DL-3-溴-1，2-丙二醇，同法操作最终可得19.2克旋光为0°，纯度为99.42％的白色DL-α-GPC晶体。
实施例13：
按实施例1将30克磷酰基胆碱钙盐改成16.5克磷酰基胆碱溶于水中后，滴加DL-3-溴-1，2-丙二醇，同法操作最终可得18.7克旋光为0°，纯度为99.32％的白色DL-α-GPC晶体。
实施例14：
按实施例1将30克磷酰基胆碱钙盐改成32.6克磷酰基胆碱对甲苯磺酸盐溶于水中后，滴加R-3-溴-1，2-丙二醇，同法操作最终可得17.9克旋光为-2.6°，纯度为99.57％的白色L-α-GPC晶体。
上述实施例1至14所得到的GPC的纯度和收率(得率)由下表所示：
Claims (3)
1.一步法制备外消旋体DL、D或L-α-甘油磷酰基胆碱的方法，其特征在于其是采用DL或D或L-3-卤代-1，2-丙二醇为原料与磷酰基胆碱或磷酰基胆碱盐反应，得到外消旋体DL、D或L-α-甘油磷酰基胆碱。
2.根据权利要求1所述的一步法制备外消旋体DL、D或L-α-甘油磷酰基胆碱的方法，其特征在于所述的卤为氟、氯、溴或碘。
3.根据权利要求1所述的一步法制备外消旋体DL、D或L-α-甘油磷酰基胆碱的方法，其特征在于所述的磷酰基胆碱盐为磷酰基胆碱有机盐或磷酰基胆碱无机盐。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0486100A1 (en) * | 1990-11-15 | 1992-05-20 | MAGIS FARMACEUTICI S.p.A. | Process for preparing alpha-glycerophosphorylcholine |
| EP0502357A1 (en) * | 1991-03-07 | 1992-09-09 | MAGIS FARMACEUTICI S.p.A. | Optically active and racemic hydrated diacetylesters of alpha-glycero-phosphoryl-choline |
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Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JP5044965B2 (ja) * | 2006-03-30 | 2012-10-10 | 日油株式会社 | α−グリセロホスホリルコリン結晶の製造方法 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0486100A1 (en) * | 1990-11-15 | 1992-05-20 | MAGIS FARMACEUTICI S.p.A. | Process for preparing alpha-glycerophosphorylcholine |
| EP0502357A1 (en) * | 1991-03-07 | 1992-09-09 | MAGIS FARMACEUTICI S.p.A. | Optically active and racemic hydrated diacetylesters of alpha-glycero-phosphoryl-choline |
| CN101544667A (zh) * | 2008-03-27 | 2009-09-30 | 南京莱尔生物化工有限公司 | 一种L-α-甘油磷酸胆碱的合成方法 |
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