CN110028524A - 一种制备甘油磷脂酰胆碱的工艺方法及其制得的甘油磷脂酰胆碱 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备甘油磷脂酰胆碱的工艺方法及其制得的甘油磷脂酰胆碱，属于医药化工技术领域。该工艺方法包括以下步骤：（a）将四水氯化磷酰胆碱钙盐和碳酸钾水溶液混合反应，制得混合液M；（b）将混合液M与R‑氯甘油混合进行缩合反应，制得甘油磷脂酰胆碱粗品溶液；（c）将甘油磷脂酰胆碱粗品溶液依次经过萃取、脱色和脱盐后，制得甘油磷脂酰胆碱。其技术方案要点是将PC‑Ca和碳酸钾水溶液混合反应制备PC‑K，PC‑K与R‑氯甘油缩合反应制得GPC粗品，再经纯化的工艺配合使用形成一个整体的制备工艺，具有产率高、纯度高、三废少和生产成本低的优点。本发明还公开了采用上述工艺方法制备得到的甘油磷脂酰胆碱。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，特别涉及一种制备甘油磷脂酰胆碱的工艺方法及其制得的甘油磷脂酰胆碱。
背景技术
甘油磷脂酰胆碱(GPC)于1990年在意大利上市，由LPB IstitutoFarmaceutico公司开发，并随后在波兰、韩国、俄国、希腊上市。科学研究表明，甘油磷酰胆碱具有对于各种生化病变进行预防和治疗的潜在能力，而且人们从引发神经组织衰退综合症的各种因素中发现它具有减少身体紧张性和改变神经元膜中磷酸盐类脂化合物结构的奇特作用，其化学结构(含有40.5％胆碱)以及相互联系的物理化学特性，使其成为一种对脑组织非常有益的、能随时保护脑组织新陈代谢的物质。临床前的药理学试验的结果和临床研究都已经证实了甘油磷脂酰胆碱对大脑的认知和记忆功能不无裨益，尤其是对于因大脑衰退疾病引起的情感和行为障碍大有帮助。
GPC可以通过多种不同途径获得，如生物提取法、卵磷脂酯交换和纯化学合成方法。通常来说，生物提取法原料来源有限，处理量小，成本高。卵磷脂酯交换法中产物的分离和提纯工艺复杂，成本高，并且可能分离过程中引入重金属离子，直接威胁到产物作为医药保健品使用时的安全性。
发明内容
针对现有技术不足，本发明的第一目的在于提供一种制备甘油磷脂酰胆碱的工艺方法，该工艺方法可以明显提高GPC的产率和纯度；且该制备工艺具有三废少和生产成本低等优点。
本发明的第二目的在于提供一种甘油磷脂酰胆碱，具有纯度高的优点。
为了实现上述第一个目的，本发明提供了如下技术方案：
一种制备甘油磷脂酰胆碱的工艺方法，包括以下步骤：
(a)将四水氯化磷酰胆碱钙盐和碳酸钾水溶液混合反应，制得混合液M；
(b)将混合液M与R-氯甘油混合进行缩合反应，制得甘油磷脂酰胆碱粗品溶液；
(c)将甘油磷脂酰胆碱粗品溶液依次经过萃取、脱色和脱盐后，制得甘油磷脂酰胆碱。
通过采用上述技术方案，由于采用将四水氯化磷酰胆碱钙盐(PC-Ca)和碳酸钾水溶液混合反应制备得到四水氯化磷酰胆碱钾盐(PC-K)，PC-K与R-氯甘油缩合反应制得GPC粗品，GPC粗品经过溶解后，再经萃取、脱色和脱盐等纯化的工艺配合使用，形成一个整体的制备工艺的技术方案。该工艺方法可以明显提高GPC的产率和GPC纯度，还具有三废少和生产成本低等优点。
进一步地，所述四水氯化磷酰胆碱钙盐、碳酸钾和R-氯甘油的摩尔比为1:1:1-1.2；所述步骤(a)中混合反应的条件包括：混合温度20-35℃，混合时间1-4h。
优选反应原料为四水氯化磷酰胆碱钙盐、碳酸钾和R-氯甘油的摩尔比，优化原料配比及优选混合反应的条件，可以提高原料利用率，提高产品产率，降低生产成本。
进一步地，所述步骤(a)还包括混合反应后第一次固液分离、第一次浓缩和溶解后得到混合液M的步骤。
PC-Ca和碳酸钾水溶液混合反应生成PC-K后，先进行固液分离，固液分离可以选择常规的离心方式，保留固体产物和洗涤固体产物后合并滤液，减少产物损失。
所述第一次浓缩采用水浴减压浓缩，水浴温度50-70℃，压力-0.08～-0.12Mpa；所述溶解采用的溶剂包括无水乙醇。
优选浓缩的工艺和工艺条件，以及优选溶剂为无水乙醇，可以进一步减少杂质含量，使PC-K更好地溶解，有利于提高后续PC-K和R-氯甘油的缩合反应效率。
进一步地，所述步骤(b)中缩合反应采用加热回流，加热温度75-85℃，回流时间65-75h。
在缩合反应过程中监控R-氯甘油的消耗情况，当R-氯甘油的含量基本不产生变化时反应完成。优选缩合反应采用加热回流，以及优选加热温度和回流时间，可以使PC-K和R-氯甘油的缩合反应效率更高，缩短反应时间和提高产物率。
进一步地，所述步骤(b)还包括缩合反应后第二次固液分离和静置后得到甘油磷脂酰胆碱粗品溶液的步骤；
PC-K和R-氯甘油的缩合反应完成后，反应产物中可能会产生一些不溶性杂质，进行第二次固液分离和静置，可以有效去除杂质，提高产品纯度。
所述第二次固液分离的温度40-50℃；所述静置时间24-30h。
固液分离可以选择常规的离心的技术方式，优选固液分离的温度，可以避免温度过低时产物粘度太高不易进行分离的问题。优选静置时间，可以充分静置滤液，使不溶性杂质沉淀，取静置后的上清液为GPC粗品溶液。
进一步地，所述步骤(c)中还包括预先对甘油磷脂酰胆碱粗品溶液第二次浓缩和加水溶解再溶剂萃取的步骤；所述第二次浓缩的温度小于60℃。
甘油磷脂酰胆碱粗品溶液需先经过第二次浓缩去除残留溶剂，如溶剂无水乙醇；再次用水溶解后再进行溶剂萃取，浓缩的温度要控制在60℃以下，以免温度过高使GPC分解。
进一步地，所述步骤(c)中脱色工艺采用吸附脱色；所述吸附脱色采用活性炭吸附；所述活性炭吸附的工艺条件包括：脱色温度40-50℃，脱色时间20-40min。
吸附脱色可以使产物GPC的颜色更接近白色，吸附杂质，避免杂质影响产物GPC的颜色，使产物更方便地用于医药制备领域。活性炭原料来源广，价格便宜，优选活性炭吸附及其脱色的工艺，可以增加吸附脱色的效果，降低生产成本。
进一步地，所述步骤(c)中脱盐工艺采用离子树脂交换；所述离子树脂交换采用的吸附柱为强酸性树脂和强碱性树脂混床柱。
脱盐工艺可以去除产物中如PC-K和KCL等盐类杂质。优选采用离子树脂交换工艺，树脂柱可以再生重复利用，工艺简单，成本较低。优选吸附柱为强酸性树脂和强碱性树脂混床柱，可以同时去除阴离子和阳离子，明显提升脱盐的效果，去除离子杂质的效果好。
进一步地，所述步骤(c)还包括脱盐后调节pH值和第三次浓缩制得甘油磷脂酰胆碱的步骤；所述pH值为5-7。
脱盐工艺完成后，用树脂调节pH值，优选调节pH值为5-7，可以使产物溶液限定在pH值适宜的范围内，以免影响GPC产物的溶解性和稳定性。
为了实现上述第二个目的，本发明提供了如下技术方案：采用上述的制备甘油磷脂酰胆碱的工艺方法制备甘油磷脂酰胆碱。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1、本发明提供的制备甘油磷脂酰胆碱的工艺方法，以PC-Ca和碳酸钾混合反应制备得到PC-K，PC-K与R-氯甘油缩合反应制得GPC粗品，再经萃取、脱色和脱盐等纯化的工艺配合使用，形成一个整体的制备工艺的技术方案，可以明显提高GPC的产率和GPC纯度。
2、本发明提供的制备甘油磷脂酰胆碱的工艺方法，具有三废少和生产成本低等优点。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
一种制备甘油磷脂酰胆碱的工艺方法，包括以下步骤：
(1)将140g PC-Ca和800g水搅拌溶解，加入碳酸钾水溶液(碳酸钾58.8g、水100g)，在20℃搅拌4小时，得到混合液；
(2)将步骤(1)制得的混合液离心过滤，洗涤合并滤液，取上清液减压浓缩(水浴加热，水浴温度50℃，压力-0.12Mpa)；浓缩结束后，加入无水乙醇350g溶解，得到混合液M(主要成分为PC-K的乙醇溶液)；
(3)混合液M中加入R-氯甘油47g、无水乙醇1000g，加热至物料回流，加热温度75℃，回流时间75h进行缩合反应，反应结束后将物料冷却到40℃，甩滤，滤液静置24h，上清液即为GPC粗品溶液；
(4)将GPC粗品溶液减压浓缩回收乙醇，浓缩物用去离子水溶解后，再用丙酮萃取2次，取下层水相待用；
(5)将步骤(4)得到的水相加800g去离子水混合均匀，加6g活性炭进行脱色，脱色温度40℃，搅拌脱色时间20min，过滤去除活性炭，滤液待用；
(6)将步骤(5)得到的滤液经离子交换树脂脱盐，吸附柱为D001大孔强酸性树脂和711大孔强碱性树脂混床柱进行洗脱，洗脱结束后用树脂调节pH到5，再经浓缩和干燥后，制得甘油磷脂酰胆碱。
实施例2
一种制备甘油磷脂酰胆碱的工艺方法，包括以下步骤：
(1)将140g PC-Ca和800g水搅拌溶解，加入碳酸钾水溶液(碳酸钾58.8g、水100g)，在35℃搅拌1小时；
(2)将步骤(1)制得的混合液离心过滤，洗涤合并滤液，取上清液减压浓缩(水浴加热，水浴温度70℃，压力-0.08Mpa)；浓缩结束后，加入无水乙醇350g溶解，得到混合液M(主要成分为PC-K的乙醇溶液)；
(3)混合液M中加入R-氯甘油56.3g、无水乙醇1000g，加热至物料回流，加热温度85℃，回流时间65h进行缩合反应，反应结束后将物料冷却到50℃，甩滤，滤液静置30h，上清液即为GPC粗品溶液；
(4)将GPC粗品溶液减压浓缩回收乙醇，浓缩物用去离子水溶解后，再用丙酮萃取2次，取下层水相待用；
(5)将步骤(4)得到的水相加800g去离子水混合均匀，加6g活性炭进行脱色，脱色温度50℃，搅拌脱色时间40min，过滤去除活性炭，滤液待用；
(6)将步骤(5)得到的滤液经离子交换树脂脱盐，吸附柱为D001大孔强酸性树脂和711大孔强碱性树脂混床柱进行洗脱，洗脱结束后用树脂调节pH到7，再经浓缩和干燥后，制得甘油磷脂酰胆碱。
实施例3
一种制备甘油磷脂酰胆碱的工艺方法，包括以下步骤：
(1)将140g PC-Ca和800g水搅拌溶解，加入碳酸钾水溶液(碳酸钾58.8g、水100g)，在30℃搅拌2小时；
(2)将步骤(1)制得的混合液离心过滤，洗涤合并滤液，取上清液减压浓缩(水浴加热，水浴温度60℃，压力-0.1Mpa)；浓缩结束后，加入无水乙醇350g溶解，得到混合液M(主要成分为PC-K的乙醇溶液)；
(3)混合液M中加入R-氯甘油50g、无水乙醇1000g，加热至物料回流，加热温度80℃，回流时间70h进行缩合反应，反应结束后将物料冷却到45℃，甩滤，滤液静置28h，上清液即为GPC粗品溶液；
(4)将GPC粗品溶液减压浓缩回收乙醇，浓缩物用去离子水溶解后，再用丙酮萃取2次，取下层水相待用；
(5)将步骤(4)得到的水相加800g去离子水混合均匀，加6g活性炭进行脱色，脱色温度45℃，搅拌脱色时间30min，过滤去除活性炭，滤液待用；
(6)将步骤(5)得到的滤液经离子交换树脂脱盐，吸附柱为D001大孔强酸性树脂和711大孔强碱性树脂混床柱进行洗脱，洗脱结束后用树脂调节pH到6，再经浓缩和干燥后，制得甘油磷脂酰胆碱。
实施例4
一种制备甘油磷脂酰胆碱的工艺方法，与实施例3的区别在于，步骤(1)中加入碳酸钾水溶液后在25℃搅拌2小时。
实施例5
一种制备甘油磷脂酰胆碱的工艺方法，与实施例3的区别在于，步骤(2)中水浴温度为70℃。
实施例6
一种制备甘油磷脂酰胆碱的工艺方法，与实施例3的区别在于，步骤(3)中R-氯甘油的加入量为56.3。
实施例7
一种制备甘油磷脂酰胆碱的工艺方法，与实施例3的区别在于，步骤(4)中将物料冷却到40℃，甩滤。
实施例8
一种制备甘油磷脂酰胆碱的工艺方法，与实施例3的区别在于，步骤(5)中脱色时间40min。
实施例9
一种制备甘油磷脂酰胆碱的工艺方法，与实施例3的区别在于，吸附柱为D001大孔强酸性树脂。
实施例10
一种制备甘油磷脂酰胆碱的工艺方法，与实施例3的区别在于，吸附柱为711大孔强碱性树脂。
对比例1
一种制备甘油磷脂酰胆碱的工艺方法，与实施例3的区别在于，不进行溶剂萃取。
对比例2
一种制备甘油磷脂酰胆碱的工艺方法，与实施例3的区别在于，不进行脱盐。
实验例
采用本技术领域常规的检测方法，对实施例1-10和对比例1-2制备得到的甘油磷脂酰胆碱的产物质量，纯度，pH值和旋光度进行检测，检测结果见表1。
表1甘油磷脂酰胆碱检测结果
| 组别 | 产物质量(g) | 纯度(％) | pH值 | 旋光度(°) |
| 实施例1 | 107.2 | 99.3 | 5.8 | -2.5 |
| 实施例2 | 107.4 | 99.2 | 6.1 | -2.7 |
| 实施例3 | 108.2 | 99.8 | 6.3 | -2.4 |
| 实施例4 | 106.8 | 99 | 5.4 | -2.6 |
| 实施例5 | 106.4 | 98.7 | 6.6 | -2.7 |
| 实施例6 | 108.3 | 99.7 | 6.1 | -2.5 |
| 实施例7 | 105.8 | 98.5 | 6 | -2.6 |
| 实施例8 | 107.9 | 99.5 | 5.7 | -2.6 |
| 实施例9 | 105.4 | 98.3 | 5.9 | -2.4 |
| 实施例10 | 105.2 | 98.1 | 6.8 | -2.8 |
| 对比例1 | 103.5 | 90.2 | 5.1 | -2.4 |
| 对比例2 | 102.8 | 91.1 | 5.3 | -2.5 |
通过表1的数据可以看出，在本发明保护范围内实施例1-10制得的甘油磷脂酰胆碱的产率较高，且GPC纯度均不低于98％。但是在本发明保护范围外对比例1和2制得的甘油磷脂酰胆碱则产率较低，且纯度明显低于实施例1-10的产物GPC的纯度。
实施例6与实施例3相比，R-氯甘油原料用量增加，但两者的检测结果差别不大，可见R-氯甘油原料增加也不会对产率有明显影响，实施例3作为本发明的一个优选的技术方案，明显具有降低生产成本的效果。
上述具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (10)
1.一种制备甘油磷脂酰胆碱的工艺方法，其特征在于，所述工艺方法包括以下步骤：
（a）将四水氯化磷酰胆碱钙盐和碳酸钾水溶液混合反应，制得混合液M；
（b）将混合液M与R-氯甘油混合进行缩合反应，制得甘油磷脂酰胆碱粗品溶液；
（c）将甘油磷脂酰胆碱粗品溶液依次经过溶剂萃取、脱色和脱盐后，制得甘油磷脂酰胆碱。
2.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于，所述四水氯化磷酰胆碱钙盐、碳酸钾和R-氯甘油的摩尔比为1:1:1-1.2；
所述步骤（a）中混合反应的条件包括：混合温度20-35℃，混合时间1-4h。
3.根据权利要求1或2所述的工艺方法，其特征在于，所述步骤（a）还包括混合反应后第一次固液分离、第一次浓缩和溶解后得到混合液M的步骤；
所述第一次浓缩采用水浴减压浓缩，工艺条件包括：水浴温度50-70℃，压力-0.08~-0.12Mpa；
所述溶解采用的溶剂包括无水乙醇。
4.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于，所述步骤（b）中缩合反应采用加热回流，加热温度75-85℃，回流时间65-75h。
5.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于，所述步骤（b）还包括缩合反应后第二次固液分离和静置后得到甘油磷脂酰胆碱粗品溶液的步骤；
所述第二次固液分离的温度40-50℃；所述静置时间24-30h。
6.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于，所述步骤（c）中还包括预先对甘油磷脂酰胆碱粗品溶液第二次浓缩和加水溶解再溶剂萃取的步骤；
所述第二次浓缩的温度小于60℃。
7.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于，所述步骤（c）中脱色工艺采用吸附脱色；
所述吸附脱色采用活性炭吸附；
所述活性炭吸附的工艺条件包括：脱色温度40-50℃，脱色时间20-40min。
8.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于，所述步骤（c）中脱盐工艺采用离子树脂交换；
所述离子树脂交换采用的吸附柱为强酸性树脂和强碱性树脂混床柱。
9.根据权利要求7或8所述的工艺方法，其特征在于，所述步骤（c）还包括脱盐后调节pH值和第三次浓缩制得甘油磷脂酰胆碱的步骤；
所述pH值为5-7。
10.一种甘油磷脂酰胆碱，其特征在于，采用权利要求1-9任一项所述的制备甘油磷脂酰胆碱的工艺方法制得。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112194675A (zh) * | 2020-10-09 | 2021-01-08 | 江苏威奇达药业有限公司 | 一种L-α-甘油磷酰胆碱杂质及其合成方法 |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101967160A (zh) * | 2010-09-09 | 2011-02-09 | 常熟富士莱医药化工有限公司 | 一步法制备外消旋体DL、D或L-α-甘油磷酰基胆碱的方法 |
| CN102875592A (zh) * | 2012-09-29 | 2013-01-16 | 常熟富士莱医药化工有限公司 | 天然的L-α-甘油磷脂酰胆碱的制备方法 |
| KR101233138B1 (ko) * | 2012-11-06 | 2013-02-22 | 주식회사 한서켐 | L-α-글리세릴 포스포릴 콜린의 제조방법 |
| CN103087091A (zh) * | 2011-10-27 | 2013-05-08 | 上海秀新臣邦医药科技有限公司 | L-α-甘油磷酸胆碱的合成方法 |
| CN104513267A (zh) * | 2014-01-11 | 2015-04-15 | 芜湖福民生物药业有限公司 | 一种甘油磷脂酰胆碱的制备方法 |
| CN104844647A (zh) * | 2015-05-07 | 2015-08-19 | 芜湖福民生物药业有限公司 | 甘油磷脂酰胆碱的制备方法 |
| CN104926862A (zh) * | 2015-05-07 | 2015-09-23 | 芜湖福民生物药业有限公司 | 甘油磷脂酰胆碱的制备方法 |
| CN108017665A (zh) * | 2017-09-05 | 2018-05-11 | 湖南托阳制药有限公司 | 一种L-α-甘油磷酸胆碱的制备及纯化方法 |
| CN108329344A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-07-27 | 中山百灵生物技术有限公司 | 一种甘油磷酯酰胆碱的纯化方法 |
-
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Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101967160A (zh) * | 2010-09-09 | 2011-02-09 | 常熟富士莱医药化工有限公司 | 一步法制备外消旋体DL、D或L-α-甘油磷酰基胆碱的方法 |
| CN103087091A (zh) * | 2011-10-27 | 2013-05-08 | 上海秀新臣邦医药科技有限公司 | L-α-甘油磷酸胆碱的合成方法 |
| CN102875592A (zh) * | 2012-09-29 | 2013-01-16 | 常熟富士莱医药化工有限公司 | 天然的L-α-甘油磷脂酰胆碱的制备方法 |
| KR101233138B1 (ko) * | 2012-11-06 | 2013-02-22 | 주식회사 한서켐 | L-α-글리세릴 포스포릴 콜린의 제조방법 |
| CN104513267A (zh) * | 2014-01-11 | 2015-04-15 | 芜湖福民生物药业有限公司 | 一种甘油磷脂酰胆碱的制备方法 |
| CN104844647A (zh) * | 2015-05-07 | 2015-08-19 | 芜湖福民生物药业有限公司 | 甘油磷脂酰胆碱的制备方法 |
| CN104926862A (zh) * | 2015-05-07 | 2015-09-23 | 芜湖福民生物药业有限公司 | 甘油磷脂酰胆碱的制备方法 |
| CN108017665A (zh) * | 2017-09-05 | 2018-05-11 | 湖南托阳制药有限公司 | 一种L-α-甘油磷酸胆碱的制备及纯化方法 |
| CN108329344A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-07-27 | 中山百灵生物技术有限公司 | 一种甘油磷酯酰胆碱的纯化方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112194675A (zh) * | 2020-10-09 | 2021-01-08 | 江苏威奇达药业有限公司 | 一种L-α-甘油磷酰胆碱杂质及其合成方法 |
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