CN102898418B - 埃索美拉唑镁的制备方法 - Google Patents

埃索美拉唑镁的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102898418B
CN102898418B CN201210310542.XA CN201210310542A CN102898418B CN 102898418 B CN102898418 B CN 102898418B CN 201210310542 A CN201210310542 A CN 201210310542A CN 102898418 B CN102898418 B CN 102898418B
Authority
CN
China
Prior art keywords
esomeprazole
magnesium
esomeprazole magnesium
preparation
methyl alcohol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201210310542.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN102898418A (zh
Inventor
闵涛
徐晓霞
刘春猛
顾传虎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NANJING YOKO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
NANJING YOKO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NANJING YOKO PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical NANJING YOKO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201210310542.XA priority Critical patent/CN102898418B/zh
Publication of CN102898418A publication Critical patent/CN102898418A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102898418B publication Critical patent/CN102898418B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Abstract

本发明涉及一种埃索美拉唑镁的制备方法，该方法包括如下步骤：将埃索美拉唑溶于有机溶剂，然后将含钾的碱或盐与埃索美拉唑反应生成埃索美拉唑钾，再用镁盐将埃索美拉唑钾发生置换反应生成埃索美拉唑镁。本发明还涉及埃索美拉唑镁的精制方法。用本方法制备的埃索美拉唑镁纯度在99.9%以上，收率在82%以上，而且形态稳定，能够满足工厂制药时对纯度和收率的要求。

Description

埃索美拉唑镁的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种埃索美拉唑镁的制备方法。
背景技术
P·L·林德堡等人在US5877192披露，奥美拉唑（Omeprazole）有右旋（R-）和左旋（S-）两种异构体，其中S-异构体的药效明显优于R-奥美拉唑，而埃索美拉唑（Esomeprazole）即是奥美拉唑的S-构型异构体。研究结果表明，埃索美拉唑与奥美拉唑消旋体比较，口服后生物利用度更高，半衰期更长，能更有效地降低酸性，显著提高糜烂性食管炎的治愈率，更迅速有效地缓解烧心等症状。
阿斯特拉公司在CN1110477A中披露了埃索美拉唑的药学上可接受的盐，包括其钠、镁、锂、钾、钙和铵盐，并认为其钠盐和镁盐为性能最为优越的埃索美拉唑盐。阿斯利康公司先后推出埃索美拉唑钠冻干粉和埃索美拉唑镁的肠溶片两种剂型，其中埃索美拉唑镁肠溶片以副作用小、给药途径简便、药效较好的特点，在临床使用上获得越来越多的青睐，因此科研人员日益加大了对新的埃索美拉唑镁制备工艺的研发工作。
WO9617076、WO9617077、WO9208716、WO9602535等专利文献先后披露了制备埃索美拉唑的方法。CN1110477A中披露了一种用氯化镁与埃索美拉唑钠反应生成埃索美拉唑镁盐，但是由于氯化镁均溶于水和所用的醇类溶剂，给后续的分离纯化带来较大的困难，而且该专利也未披露埃索美拉唑镁的纯化和精制方法。另外，使用这些方法制得的往往是埃索美拉唑镁三水合物，或是其他不稳定形式的埃索美拉唑镁，而不是稳定性更好的埃索美拉唑镁的二水合物。
众所周知，原料药的纯度直接影响药物的安全性，收率直接影响生产药物的成本，因此开发出一种纯度和收率均较高的埃索美拉唑镁的制备工艺是十分必要的。
发明内容
本发明提供一种埃索美拉唑镁的制备方法，该方法包括如下步骤：将埃索美拉唑溶于有机溶剂，然后将含钾的碱或盐与埃索美拉唑反应生成埃索美拉唑钾，再用镁盐将埃索美拉唑钾发生置换反应生成埃索美拉唑镁。
优选地，上述制备方法中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
优选地，上述制备方法中，所述的含钾的碱或盐为KOH、K2CO3或KHCO3。
优选地，上述制备方法中，所述的镁盐为无水氯化镁（MgCl2）、六水合氯化镁（MgCl2.6H2O）或无水硫酸镁（MgSO4）或七水合硫酸镁（MgSO4.7H2O）
优选地，上述的埃索美拉唑镁的制备方法中，该方法还包括精制步骤：
（1）将制得的埃索美拉唑镁粗品悬浮于甲醇中，搅拌溶解，浓缩该溶液至油状物；
（2）加入二氯甲烷溶解，再加入无水硫酸钠搅拌干燥除水，过滤得到淡黄色澄清滤液，旋转蒸发得到油状物；
（3）再用甲醇将油状物溶解成浓溶液后，在快速搅拌下加入丙酮，逐渐有白色固体析出，缓慢降温，使充分析晶，抽滤或者离心，得到白色固体；
（4）再用乙酸乙酯打浆洗涤，缓慢降温，抽滤或离心该浑浊液，得到白色固体，真空干燥后得到精制的埃索美拉唑镁。
进一步优选地，步骤（1）中埃索美拉唑镁与甲醇的重量体积比为1～6。应当说明的是，“重量体积比”（w/v）指的是溶液中固体和液体的相对比例，例如当埃索美拉唑镁与甲醇的重量体积比为1时，指的是每1g的埃索美拉唑镁对应1ml的甲醇。
进一步优选地，所述的埃索美拉唑镁的制备方法中，步骤（3）中温度降至0～10℃。
进一步优选地，所述的埃索美拉唑镁的制备方法中，步骤（4）中温度降至0～5℃。
在制备过程中，巧妙地采用了“一锅煮”的水相合成法，这样不仅省去了中间体埃索美拉唑钾盐的分离、纯化、制定中间体标准，而且将收率提高到82%以上，适合工业化生产；另外，用本方法优化了精制过程，特别是使用了二氯甲烷溶剂，极大地降低了粗品溶液的极性，使得氢氧化镁在此溶液环境中能够最大限度地析出来，帮助过滤时能彻底除去氢氧化镁杂质，使得制备的埃索美拉唑镁为二水合物形式，纯度在99.9%以上，而且形态稳定，能够满足制药需求。
附图说明
图1精制的埃索美拉唑镁的X射线粉末衍射图
图2精制的埃索美拉唑镁的TG图
图3精制的埃索美拉唑镁的DSC图
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。
实施例1埃索美拉唑的制备
按照CN1157614A披露的方法，制备埃索美拉唑35.2Kg，HPLC纯度为69.4%，备用。
实施例2埃索美拉唑镁的制备
（1）取实施例1制得的埃索美拉唑6.5Kg，用甲醇1.7L溶解成浓溶液状，另外称取KOH固体1Kg，溶解在6L的纯化水中；
（2）在搅拌着的埃索美拉唑的甲醇溶液缓慢加入氢氧化钾水溶液，加毕，搅拌反应1h，得淡黄色透明的埃索美拉唑钾盐溶液；
（3）另外称取无水硫酸镁1.0Kg溶解于40L纯化水中，得到澄清液；
（4）将之前得到的埃索美拉唑钾溶液缓慢地滴加到机械搅拌着的硫酸镁水溶液中，滴加完毕后搅拌反应1h，抽滤，真空干燥，得到6.0Kg埃索美拉唑镁，HPLC纯度为97.8%，含水量为6.4%。
实施例3埃索美拉唑镁的制备
（1）取实施例1制得的埃索美拉唑6.5Kg，用甲醇3.2L溶解成浓溶液状，另外称取KOH固体1.2Kg，溶解在5L的纯化水中；
（2）将埃索美拉唑的甲醇溶液缓慢加入到搅拌着的氢氧化钾水溶液中，滴完后，搅拌反应1h，得淡黄色透明的埃索美拉唑钾盐溶液；
（3）另外称取无水硫酸镁1.5Kg溶解于50L纯化水中，得到澄清液；
（4）将之前得到的埃索美拉唑钾溶液缓慢地滴加到机械搅拌着的硫酸镁水溶液中，滴加完毕后搅拌反应1h，抽滤，真空干燥，得到5.9Kg埃索美拉唑镁，HPLC纯度为98.1%，含水量为6.1%。
实施例4埃索美拉唑镁的制备
（1）取实施例1制得的埃索美拉唑6.5Kg，用甲醇6.5L溶解成浓溶液状，另外称取KOH固体1.5Kg，溶解在8L的纯化水中；
（2）将埃索美拉唑的甲醇溶液缓慢加入到搅拌着的氢氧化钾水溶液中，滴完后，搅拌反应1.5h，得淡黄色透明的埃索美拉唑钾盐溶液；
（3）另外称取无水硫酸镁1.5Kg溶解于60L纯化水中，得到澄清液；
（4）将之前得到的埃索美拉唑钾溶液缓慢地滴加到机械搅拌着的硫酸镁水溶液中，滴加完毕后搅拌反应2h，抽滤，真空干燥，得到5.8Kg埃索美拉唑镁，HPLC纯度为97.4%，含水量为6.2%。
实施例5埃索美拉唑镁的精制
(1)取制得的埃索美拉唑镁5.0Kg，悬浮于5.0L的甲醇中，搅拌溶解后，浓缩成油状物；
(2)加入30L二氯甲烷溶解，再加入1.0Kg的无水硫酸钠，搅拌干燥1h，采用含有硅藻土滤饼的布什漏斗过滤，得到淡黄色澄清滤液，在35℃的水浴中，旋转蒸发至二氯甲烷不滴；
(3)再用3.5L的甲醇将油状物溶解，在快速搅拌下，加入14L的丙酮，快速搅拌2h，再缓慢降温至8℃，继续搅拌5h，充分析晶，抽滤或者离心，得到白色固体；
(4)加入6L的乙酸乙酯，继续打浆1h，降温至5℃，继续搅拌2h后抽滤或离心该浑浊液，抽干，得到白色固体，真空干燥得到4.50Kg埃索美拉唑镁，HPLC纯度99.91%，含水量为5.2%。
实施例6埃索美拉唑镁的精制
（1）制得的埃索美拉唑镁5.0Kg，悬浮于15.0L的甲醇中，搅拌溶解后，浓缩成油状物；
（2）加入35L的二氯甲烷溶解，再加入1.5Kg的无水硫酸钠，继续搅拌30min，采用含有硅藻土滤饼的布什漏斗过滤，得到淡黄色澄清滤液，在35℃的水浴中，旋转蒸发至二氯甲烷不滴；
（3）再用4.0L的甲醇将油状物溶解，在快速搅拌下，加入15L的丙酮，快速搅拌2h，再缓慢降温至5℃，继续搅拌5h，充分析晶，抽滤或者离心，得到白色固体；
（4）加入7L的乙酸乙酯，继续打浆1h，降温至3℃，继续搅拌2h后抽滤或离心该浑浊液，抽干，得到白色固体，真空干燥得到4.45Kg埃索美拉唑镁，HPLC纯度99.93%，含水量为5.1%。
实施例7埃索美拉唑镁的精制
（1）取制得的埃索美拉唑镁5.0Kg，悬浮于30.0L的甲醇中搅拌溶解后，浓缩成油状物；
（2）加入35L的二氯甲烷，再加入1.0Kg的无水硫酸钠，继续搅拌30min，采用含有硅藻土滤饼的布什漏斗过滤，得到淡黄色澄清滤液，在35℃的水浴中，旋转蒸发至二氯甲烷不滴；
（3）再用4.0L的甲醇将油状物溶解，在快速搅拌下，加入15L的丙酮，快速搅拌2h，再缓慢降温至7℃，继续搅拌5h，充分析晶，抽滤或者离心，得到白色固体；
（4）向其中加入8L的乙酸乙酯，继续打浆1h，降温至5℃，继续搅拌2h后抽滤或离心该浑浊液，抽干，得到白色固体，真空干燥得到4.51Kg埃索美拉唑镁，HPLC纯度99.90%，含水量为5.0%。
实施例8未使用二氯甲烷的埃索美拉唑镁的精制
（1）取制得的埃索美拉唑镁5.0Kg，悬浮于5.0L的甲醇中，搅拌溶解后，
（2）再加入1.0Kg的无水硫酸钠，搅拌干燥1h，采用含有硅藻土滤饼的布什漏斗过滤，得到淡黄色澄清滤液，在35℃的水浴中，旋转蒸发至甲醇不滴；
（3）再用3.5L的甲醇将油状物溶解，在快速搅拌下，加入14L的丙酮，快速搅拌2h，再缓慢降温至8℃，继续搅拌5h，充分析晶，抽滤或者离心，得到白色固体；
（4）加入6L的乙酸乙酯，继续打浆1h，降温至5℃，继续搅拌2h后抽滤或离心该浑浊液，抽干，得到白色固体，真空干燥得到4.50Kg埃索美拉唑镁，HPLC纯度94.1%，含水量为2.8%。
此方法精制制得的埃索美拉唑镁的HPLC纯度远低于实施例5～7制得的埃索美拉唑镁，含水量低于实施例5～7制得的埃索美拉唑镁，因此形态很不稳定。
实施例9精制的埃索美拉唑镁的测定
取实施例5～7制得的埃索美拉唑镁，进行结果测定，下述的检测或实验方法参见《中华人民共和国药典（2010）》。
（1）元素分析
  测得值   理论值
  N(%)   11.18   11.21
  C(%)   54.43   54.45
  H(%)   5.35   5.34
  Mg(%)   3.17   3.20
（2）氢谱(Varian Unityinova 400型核磁共振仪)
1HNMR（400MHz,DMSO）δ=2.13(s,3H),2.25(s,3H),3.68(s,3H),4.24～4.27(d,1H),4.82～4.84(d,1H),6.43～6.48(dd,1H)，7.04～7.06(d,1H),8.28(s,1H)
（3）X-射线粉末衍射图（D8Advance X-ray Diffractometer,Cu靶）
  No   Angle   d-value   Intensity%
  1   5.858   15.074   100
  2   7.364   11.996   20.2
  3   8.109   10.895   19.8
  4   10.658   8.294   20.6
  5   13.460   6.573   15.7
  6   14.384   6.153   21.5
  7   16.403   5.400   24.0
  8   17.751   4.993   32.5
  9   18.800   4.716   46.6
  10   21.206   4.186   26.9
  11   29.246   3.051   12.5
具体的X射线粉末衍射图谱见图1。
（4）TG图（NETZSCH TG 209）见图2。
（5）DSC图（NETZSCH DSC 204）见图3。
从上述检测或计算结果可知，制得的最终产物为稳定的埃索美拉唑镁的二水合物。
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围。

Claims (4)

1.一种埃索美拉唑镁的制备方法，包括埃索美拉唑镁粗品的制备以及埃索美拉唑镁粗品的精制，其特征在于，所述精制包括如下步骤：
（1）将制得的埃索美拉唑镁粗品悬浮于甲醇中，搅拌溶解，浓缩该溶液至油状物；
（2）加入二氯甲烷溶解，再加入无水硫酸钠搅拌干燥除水，过滤得到淡黄色澄清滤液，旋转蒸发得到油状物；
（3）再用甲醇将油状物溶解成浓溶液后，在快速搅拌下加入丙酮，逐渐有白色固体析出，缓慢降温，使充分析晶，抽滤或者离心，得到白色固体；
（4）再用乙酸乙酯打浆洗涤，缓慢降温，抽滤或离心该浑浊液，得到白色固体，真空干燥后得到精制的埃索美拉唑镁，
其中，所述“埃索美拉唑镁粗品的制备”是指将埃索美拉唑溶于甲醇中，然后将氢氧化钾与埃索美拉唑反应生成埃索美拉唑钾，再用无水硫酸镁将埃索美拉唑钾发生置换反应生成埃索美拉唑镁。
2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁的制备方法，其特征在于，步骤（1）中埃索美拉唑镁与甲醇的重量体积比为1～6。
3.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁的制备方法，其特征在于，步骤（3）中温度降至0～10℃。
4.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁的制备方法，其特征在于，步骤（4）中温度降至0～5℃。
CN201210310542.XA 2012-08-28 2012-08-28 埃索美拉唑镁的制备方法 Active CN102898418B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210310542.XA CN102898418B (zh) 2012-08-28 2012-08-28 埃索美拉唑镁的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210310542.XA CN102898418B (zh) 2012-08-28 2012-08-28 埃索美拉唑镁的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102898418A CN102898418A (zh) 2013-01-30
CN102898418B true CN102898418B (zh) 2014-03-12

Family

ID=47570937

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210310542.XA Active CN102898418B (zh) 2012-08-28 2012-08-28 埃索美拉唑镁的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102898418B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105669648A (zh) * 2014-11-21 2016-06-15 北大方正集团有限公司 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法
CN105218521A (zh) * 2015-10-27 2016-01-06 浙江大为药业有限公司 埃索美拉唑镁的制备方法
CN106632256A (zh) * 2016-11-24 2017-05-10 河南师范大学 一种质子泵抑制剂的合成方法
CN108409714A (zh) * 2018-03-29 2018-08-17 成都通德药业有限公司 埃索美拉唑、埃索美拉唑盐及埃索美拉唑镁的制备方法
CN112494451B (zh) * 2020-03-24 2022-03-01 长春海悦药业股份有限公司 一种埃索美拉唑镁碳酸氢钠胶囊

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101391993A (zh) * 2008-10-28 2009-03-25 杭州盛美医药科技开发有限公司 通过与(s)-(-)-1,1’-联萘-2,2’-二酚形成包合配合物制备s-奥美拉唑及其盐的方法
WO2011012957A1 (en) * 2009-07-29 2011-02-03 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd An improved process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7786309B2 (en) * 2006-06-09 2010-08-31 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof
US20100210848A1 (en) * 2007-10-03 2010-08-19 Ipca Laboratories Ltd. Process for optically active sulfoxide compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101391993A (zh) * 2008-10-28 2009-03-25 杭州盛美医药科技开发有限公司 通过与(s)-(-)-1,1’-联萘-2,2’-二酚形成包合配合物制备s-奥美拉唑及其盐的方法
WO2011012957A1 (en) * 2009-07-29 2011-02-03 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd An improved process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate

Also Published As

Publication number Publication date
CN102898418A (zh) 2013-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102898418B (zh) 埃索美拉唑镁的制备方法
CN106256824B (zh) 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法
CN102985416A (zh) 制备凝血酶特异性抑制剂的方法
WO2017021921A1 (en) Process for the preparation of pharmaceutical grade ferric citrate
TWI703163B (zh) 舒更葡糖鈉之製備方法及其晶型
CN112679498B (zh) 磺酸季铵盐化合物及其制备方法和用途
CN103145636B (zh) 一种1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物及其制备方法和应用
FR2959509A1 (fr) Phase precurseur et son utilisation pour preparer le sel de magnesium tetrahydrate d'un enantiomere d'omeprazole
CN104016954B (zh) 奈必洛尔中间体的制备及纯化方法
EP2922833A1 (en) Process for the preparation of (1s,4s,5s)-4-bromo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one
EP1919923A1 (en) A process for making olanzapine form i
CN101605755B (zh) 制备高纯度的3-羧基-n,n,n-三甲基-1-丙铵氢氧化物内盐的方法
JP6228210B2 (ja) フルボキサミン遊離塩基の精製方法およびそれを用いた高純度フルボキサミンマレイン酸塩の製造方法
US20090149655A1 (en) Process for the preparation of Retapamulin and its intermediates
CN104974051A (zh) (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法
CN111732587B (zh) 一种阿维巴坦中间体化合物二磺酸双子季铵盐及其制备方法
TW201335110A (zh) 納美芬鹽酸鹽回收方法
KR100912214B1 (ko) 세프디니르 세슘 염의 결정형
CN106243128A (zh) 一种头孢妥仑匹酯的精制方法
CN103059018A (zh) 吡喹酮的生产工艺
CN102276442B (zh) 二氯乙酸盐的合成方法
CN102070644B (zh) 喜树碱衍生物及其中间体的制备方法
CN102093254B (zh) 一种二水合3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐的制备方法
CN101747343B (zh) 一种舒巴坦匹酯的制备方法
CN100516068C (zh) 氯吡格雷消旋体的拆分方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant