CN101605755B - 制备高纯度的3-羧基-n,n,n-三甲基-1-丙铵氢氧化物内盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通过将3-三甲基铵基丁酸酯盐皂化并使用无机盐与二氧化碳或二氧化硫沉淀制备高纯度3-羧基-N，N，N-三甲基-1-丙铵氢氧化物内盐。
Description
技术领域
本发明涉及一种药学活性化合物的制备，即3-羧基-N，N，N-三甲基-1-丙铵氢氧化物内盐或γ-丁基甜菜碱羟化酶(γ-丁基甜菜碱羟化酶，以下简称为：GBB)，CAS编号407-64-7。
背景技术
已知GBB作为生物体中肉毒碱或维生素BT生物合成的前体(Ch.J.Robouche，J.Nutr.，113，1906-1913，1983)，被用作为预防肉毒碱缺乏病的膳食补充物(Nutrition Reviews，36，10，308-309，1978；美国专利5,030,458)使用，也被用作治疗肉毒碱缺乏综合症的药学活性制剂(美国专利4,382,092)使用。
Engel和Angelini于1973年描述了肉毒碱缺乏综合症(Science179：899-902)，他们发现生物体中的肉毒碱缺乏会导致肌病。后来的研究表明GBB还具有其他重要的药学属性，例如可刺激抗体的产生(美国专利5,569,457)、具有羟自由基清除作用(美国专利5,965,615)，等等。
由于预防肉毒碱需要大剂量的GBB(达到20mg/kg每天)，因此开发出一种能够方便有效地制备达到药学纯度(99.5％及以上)的GBB的方法就显得十分重要。
已经有很多种已知的制备GBB的方法。这些方法或者是基于将γ-卤代丁酸酯与三甲胺进行卤素交换，或者是将γ-氨基丁酸或γ-二甲基氨基丁酸甲基化。第三种GBB制备方法是基于肉毒碱脱水随后氢化(Can.J.Chem.54(1976)，3310-3311；Synthesis，1981，468)。
遗憾的是大多数已知的GBB合成方法只能提供盐的形式的GBB，而不是其水合物形式。但是研制肠道外配方的关键在于能够生产出 高纯度的GBB，因为盐的形式的GBB，特别是具有酯类杂质时，不适合制备肠道外配方。这与GBB酯的毒性有关，与乙酰胆碱的毒性类似。由醇对GBB盐再结晶总是伴有高毒性GBB酯的形成。此外，还应注意到文献中没有对GBB盐的纯度进行详细讨论。
由L.Andersom、Th.Kuehler和M.Nilsson提出的一种应用于生物技术GBB盐酸盐的制备方法(Synthesis，1981，46)，该方法是使用O-甲基-N，N’-双环己基异脲将N，N-二甲基氨基丁酸(N，N-dimethylaminobutyric acid)甲基化。遗憾的是，该方法使用盐酸将中间物分解为GBB，因此只能以盐酸盐的形式分离出得率尚可(68-78％)的GBB。这种方法的缺点之一是必须由N，N-二环己基碳酰亚胺特制的烷化剂的成本问题。另一缺点是由于使用了超量10％的烷化剂产生的涉及废物利用的工业应用方面的问题。由N-甲基吡咯烷酮制备γ-N，N-二甲基氨基丁酸的方法效率不高。采用这种方法N-甲基吡咯烷酮的总产率大约为41％，不能令人满意。这种方法在制药中存在的主要问题还有，完全由乙醇中将GBB作为盐酸盐提纯实际上是不可能的，因为在结晶过程中会形成少量具有极高毒性的GBB乙酯杂质。因此提出一种备选方案：将该产物由二甲基甲酰胺结晶。然而，应该注意到二甲基甲酰胺是一种高沸点溶剂，将其由晶体包藏中去除达到肠道外配方的水平工艺困难且成本高昂。
一种由γ-二甲基氨基丁酸异丁基酯制备GBB的方法已有描述(Plant.Physiol.，1987，84，781；Coll.Czech.Chem.Comm.，1930，2，712.)，该方法由γ-二甲基氨基丁酸、乙酰氯和异丁醇开始。在该方法中，二甲氨基的季铵反应是由甲基碘在二甲氨基溶液中的碳酸氢钾存在的情况下进行的。异丁基三甲基铵基丁酸盐碘化物还进一步通过氯仿萃取并由盐酸水解，由Ag2O除去无机物和离子交换树脂。这一工艺不适合产业化，因为其过程时间长、成本高且效率低。
另一种由γ-氨基丁酸制备GBB的方法(Zeitschr.f.Biol.，1927，86，187)利用硫酸二甲酯进行甲基化。但是，不清楚如何由采用这种方法制备的盐制备高纯度GBB水合物。
另一种制备GBB的方法(EP 284292)是基于在丙酮中利用γ- 溴丁酸酯将两个当量的三甲胺烷基化并进一步在含水酒精中、pH为12-12.5、通过超量氢氧化钾将得到的三甲铵丁酸乙酯溴化物水解。制备GBB需要3-4天的时间。使用20％硫酸将反应混合物中和并蒸发将反应产物分离。
遗憾的是，对最终产物的提纯没有描述也未将其作为特征部分。进一步合成所使用的产物被描述为相当易溶于氯仿(220.3克产物溶解于300克氯仿中)。应该注意到GBB的水合物几乎不溶于氯仿。另一因素使得采用这种方法制备达到药物纯度的GBB十分复杂，即，将KBr由甲醇GBB溶液中滤出并不能完全除去KBr。
Aksnes等人(J.Chem.Soc.，1959，103)描述了通过沸腾酒精中的甲基γ-氯丁酸甲酯与三甲胺制备利率仅为20％的GBB甲酯的方法。该中间产物可被认为是制备GBB二水合物最方便的合成单体。然而这种方法得率较低，使其作为工业化生产十分困难。
美国专利5,087,745提出了一种类似的制备GBB的方案。根据这种方法，在高压釜的高压下在乙醇中通过γ-氯丁酸酯将三甲胺烷基化，使用30％的NaOH将酯水解，其余由电渗析去除。该方法中计算出的得率(不对产物进行回收和提纯)为80％并且据称最终得到纯度为99.5％的终产物。然而该专利中没有公布提纯和结晶过程，而产品的得率是在GBB完全脱水后计算的。
上述方法的主要缺陷在于：内盐形式(不论一水合物还是二水保物)的GBB回收和电渗析提纯都不能进行，因为电渗析需要特殊设备，而且规模生产需要对电流密度和流速等电渗析参数进行试验调整，薄膜磨损迅速，更换起来存在技术上的困难，电极是特制的(镀铂的钛金属)。在进行水电解时有可能会伴有爆炸性气体的产生。
发明内容
因此，本发明的目的在于开发一种通过γ-卤丁酸酯制备的盐制备出GBB的内盐的方法，该方法便捷、安全，在标准化工设备(反应釜)中进行，得率高且终产品纯度高，适合于工业化规模生产。
我们惊讶地发现，在碱性水解后使用二氧化碳或二氧硫乙醇溶 液对反应混合物，即，3-羧基-N，N，N-三甲基-1-丙铵氢氧化物内盐与无机的盐的混合物进行处理后，该复盐被破坏并且通过简单地过滤不可将无机盐完全分离。
这一结果完全出乎意料，因为所有没有使用CO2或SO2而使用乙醇通过沉淀将无机盐与GBB分离的尝试都失败，最多分离出92％的盐。按照一般对溶解度的理解，认为NaCl或KCl在乙醇中基本上是不可溶的，并且当含有这些盐的产品如GBB溶解于NaCl或KCl不可溶的溶剂中时NaCl或KCl会沉淀。然而，GBB与NaCl或KCl等无机盐的混合物却并非如此，因为GBB最终与这些无机盐形成相当稳定的并可溶的复盐。因此更为出乎意料的是这些加合物会被CO2或SO2破坏，并且简单地按照本发明的方法进行过滤就可将无机盐由GBB中分离。
因此本方法与现有技术相比具有实质性的优点，因为在提纯过程中不需要电渗析或离子交换树脂。这样使得规模化回收GBB与已知的方法相比更为简单有效，属于实质性的技术进步。
任何作为盐的3-三甲基铵基丁酸的易于水解的酯类都可以作为本发明的方法的起始物料，即，甲酯、乙酯、丙酯或苄酯。本方法适用的3-三甲基铵基丁酸酯的盐，可使用：卤化物、硫酸二甲酯、硫酸氢盐、硫酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐和三氟甲磺酸盐。用来分离盐的溶剂可选用不溶解在中和反应和碱性水解过程中或是其组合过程产生的盐的溶剂。特别便于使用的这类溶剂包括：甲醇、乙醇、丙醇、丙醇-2。如果必要，可以使用以下这类溶剂：丙酮、甲乙酮或其他适合的溶剂及其组合。
用于将该物质皂化的碱性试剂可选用：氧化钠、氧化钾、氧化锂、氧化铯、氧化钙或氧化镁，氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、或强有机碱。
以下为根据本发明制备γ-丁基甜菜碱羟化酶(GBB，gamma-butyobetaine)的方法之一：
具体实施方式
以下展示本发明的方法，但本发明的方法不受这些实例的限制。
实例1
将氢氧化钾(20kg)溶于96％乙醇(170l)并冷却至20±2℃。加入3-三甲基铵基丁酸甲酯氯化物(30kg)并在18-23℃剧烈搅拌1-3小时，直至完全皂化(色谱对照)。反应混合物冷却至2-5℃，保持30-60分钟并将KCl沉淀物滤出。用乙醇(3x20l)洗涤沉淀物(KCl，10.7kg，～92％)。滤出液被收集并在20±5℃下剧烈搅拌并冷却，用二氧化碳饱和，pH值为～8-8.5(用pH计)。
将反应物料冷却至15-18℃，将沉淀物滤出。在乙醇(4x20l)中悬浮洗涤。滤出液被收集并在真空下以45-50℃蒸发掉。将残留物溶解于绝对丙醇-2(50l)并在真空下蒸发。重复上述过程直至被除去的丙醇-2中的水含量小于2％。将干燥的残留物溶解于绝对丙醇-2(300l)中，在1-3℃下保持10-12小时，然后将无机盐深淀物(～250g)滤出。在真空下以45-50℃将滤出液浓缩， 除去大约280l的丙醇-2。加入丙酮(100l)并搅拌。将反应物料冷却至25℃并保持～3-5小时。滤出沉淀物，并用干丙酮(20l)洗涤并在真空下以35-40℃干燥。得到纯度为99.5％或更高的3-羧基-N，N，N-三甲基-1-丙铵氢氧化物内盐(19.4-21.0kg)。结晶产物中的结晶水(1或2分子)的量取决于干燥条件。如果有必要，可由丙醇-2对产物进行再结晶。
实例2
将氢氧化钾(20kg)溶解于96％的乙醇(170l)中并冷却至20±2℃。加入3-三甲基铵基丁酸甲酯氯化物(30kg)并在18-23℃剧烈搅拌，直至完全皂化(色谱对照)。反应混合物冷却至2-5℃，保持30分钟并将KCl沉淀物滤出。用乙醇(3×20l)洗涤沉淀物(KCl，10.7kg，～92％)。滤出液被收集并在20±5℃下剧烈搅拌并冷却，用二氧化硫饱和，pH值为～8-8.5(用pH计)。
将反应物料冷却至15-18℃，将沉淀物滤出并在乙醇(4×20l)中悬浮洗涤。滤出液被收集并在真空下以45-50℃蒸发掉。将残留物溶解于绝对丙醇-2(50l)并在真空下浓缩。重复上述过程直至被除去的丙醇-2中的水含量小于2％。将干燥的残留物溶解于绝对丙醇-2(300l)中，在1-3℃下保持10-12小时。然后将无机盐深淀物(～420g)滤出，在真空下以45-50℃将滤出液浓缩，除去大约280l的丙醇-2。向残留物加入丙酮(100l)并搅拌。将反应物料冷却至2-5℃并保持～3-5小时。滤出沉淀物，并用干丙酮(20l)洗涤并在真空下以35-40℃干燥。得到纯度为99.5％或更高的3-羧基-N，N，N-三甲基-1-丙铵氢氧化物内盐(19.0-20.5kg)。结晶产物中的结晶水(1或2分子)的量取决于干燥条件。如果有必要，可由丙醇-2对产物进行再结晶。
实例3
将氢氧化钾(20kg)溶解于96％的乙醇(170l)中并冷却至20±2℃。加入3-三甲基铵基丁酸甲酯氯化物(30kg)并在18-23℃ 剧烈搅拌，直至完全皂化(色谱对照)。反应混合物冷却至2-5℃，保持30分钟并在20±5℃下剧烈搅拌并冷却，用二氧化碳饱和。
将反应物料冷却至15-18℃，将沉淀物滤出。沉淀物在乙醇(4×30l)中悬浮洗涤。滤出液被收集并在真空下以45-50℃蒸发掉。将残留物溶解于绝对丙醇-2(50l)并在真空下浓缩。重复上述过程直至被除去的丙醇-2中的水含量小于2％。将干燥的残留物溶解于绝对丙醇-2(300l)中，在1-3℃下保持10-12小时并将无机盐深淀物(～420g)滤出。在水浴中以45-50℃将滤出液在旋转式蒸发器中浓缩，除去大约280l的丙醇-2然后加入丙酮(100l)。将反应物料冷却至2-5℃并保持～3-5小时。滤出沉淀物，并用干丙酮(20l)洗涤并在真空下以35-40℃干燥。得到纯度为99.5％或更高的3-羧基-N，N，N-三甲基-1-丙铵氢氧化物内盐(19.7-20.8kg)。结晶产物中的结晶水(1或2分子)的量取决于干燥条件。如果有必要，可由丙醇-2对产物进行再结晶。
实例4
将氢氧化钾(20kg)溶解于96％的乙醇(170l)中并冷却至20±2℃。加入3-三甲基铵基丁酸甲酯氯化物(30kg)并在18-23℃剧烈搅拌，直至完全皂化(色谱对照)。反应混合物冷却至2-5℃，并在20±5℃下剧烈搅拌并冷却，用二氧化硫饱和，pH值为～8-8.5(用pH计)。
将反应物料冷却至15-18℃，将沉淀物滤出，并在乙醇(4×30l)中悬浮洗涤。滤出液被收集并在真空下以45-50℃蒸发掉。将残留物溶解于绝对丙醇-2(50l)并在真空下浓缩。重复上述过程直至被除去的丙醇-2中的水含量小于2％。将干燥的残留物溶解于绝对丙醇-2(300l)中，在1-3℃下保持10-12小时。将无机盐深淀物滤出并在真空中以45-50℃将滤出液浓缩，除去大约280l的丙醇-2。将反应物料冷却至2-5℃并保持～3-5小时。滤出沉淀物，并用干丙酮(20l)洗涤并在真空下以35-40℃干燥。得到纯度为99.5％或更高的3-羧基-N，N，N-三甲基-1-丙铵氢氧化物 内盐(19.3-20.9kg)。结晶产物中的结晶水(1或2分子)的量取决于干燥条件。如果有必要，可由丙醇-2对产物进行再结晶。
实例5
将氢氧化纳(14.258kg)溶解于96％的乙醇(170l)中并冷却至20±2℃。加入3-三甲基铵基丁酸甲酯氯化物(30kg)并在18-23℃剧烈搅拌1-3小时，直至完全皂化(色谱对照)。反应混合物冷却至2-5℃，保持30-60分钟并将NaCl沉淀滤出。用乙醇(3×20l)洗涤沉淀物。收集过滤液并在在20±5℃下剧烈搅拌并冷却，用二氧化碳饱和，pH值为～8-8.5(用pH计)。
将反应物料冷却至15-18℃，将沉淀物滤出，并在乙醇(4×30l)中悬浮洗涤。滤出液被收集并在真空下以45-50℃蒸发掉。将残留物溶解于绝对丙醇-2(50l)并在真空下浓缩。重复上述过程直至被除去的丙醇-2中的水含量小于2％。将干燥的残留物溶解于绝对丙醇-2(300l)中，在1-3℃下保持10-12小时并将无机盐深淀物滤出。在真空中以45-50℃将滤出液浓缩，除去大约280l的丙醇-2，并加入丙酮(100l)同时搅拌。将反应物料冷却至2-5℃并保持～3-5小时。滤出沉淀物，并用干丙酮(20l)洗涤并在真空下以35-40℃干燥。得到纯度为99.5％或更高的3-羧基-N，N，N-三甲基-1-丙铵氢氧化物内盐(19.1-20.0kg)。结晶产物中的结晶水(1或2分子)的量取决于干燥条件。如果有必要，可由丙醇-2对产物进行再结晶。
实例6
将氢氧化钾(20kg)溶解于96％的乙醇(170l)中并冷却至20±2℃。加入3-三甲基铵基丁酸甲酯氯化物(30kg)并在18-23℃剧烈搅拌，直至完全皂化(色谱对照)。反应混合物冷却至2-5℃，保持30分钟并滤出KCl沉淀物。用乙醇(3×20l)洗涤沉淀物(KCl，10.7kg，～92％)。收集滤出液并在20±5℃下剧烈搅拌并冷却，使用二氧化硫饱和，pH值为～8-8.5(用pH计)。
将反应物料冷却至15-18℃，将沉淀物滤出，并在乙醇(4×20l)中悬浮洗涤。滤出液被收集并在真空下以45-50℃蒸发掉。将残留物溶解于绝对丙醇-2(50l)并在真空下浓缩。重复上述过程直至被除去的丙醇-2中的水含量小于2％。将干燥的残留物溶解于绝对丙醇-2(300l)中，在1-3℃下保持10-12小时。将无机盐深淀物滤出。在真空中以45-50℃将滤出液浓缩，除去大约280l的丙醇-2并加入丙酮(100l)并搅拌。将反应物料冷却至2-5℃并保持～3-5小时。滤出沉淀物，并用干丙酮(20l)洗涤并在真空下以35-40℃干燥。得到纯度为99.5％或更高的3-羧基-N，N，N-三甲基-1-丙铵氢氧化物内盐(19.4-21.0kg)。结晶产物中的结晶水(1或2分子)的量取决于干燥条件。如果有必要，可由丙醇-2对产物进行再结晶。
实例7
将氢氧化钾(49.264kg)溶解于96％的乙醇(170l)中并冷却至20±2℃。加入3-三甲基铵基丁酸甲酯氯化物(30kg)并在18-23℃剧烈搅拌，直至完全皂化(色谱对照)。反应混合物冷却至2-5℃，保持30-60分钟并滤出无机沉淀物。用乙醇(3×20l)洗涤该沉淀物。收集滤出液并在20±5℃下剧烈搅拌并冷却，使用二氧化碳饱和，pH值为～8-8.5(用pH计)。
将反应物料冷却至15-18℃，将沉淀物滤出，并在乙醇(4×20l)中悬浮洗涤。滤出液被收集并在真空下以45-50℃蒸发掉。将残留物溶解于绝对丙醇-2(50l)并在真空下浓缩。重复上述过程直至被除去的丙醇-2中的水含量小于2％。将干燥的残留物溶解于绝对丙醇-2(300l)中，在1-3℃下保持10-12小时并将无机盐深淀物滤出。在真空中将滤出液浓缩，除去大约280l的丙醇-2。用丙酮(100l)处理残留物，冷却至2-5℃并保持～3-5小时。滤出沉淀物，并用干丙酮(20l)洗涤并在真空下以35-40℃干燥。得到纯度为99.5％或更高的3-羧基-N，N，N-三甲基-1-丙铵氢氧化物内盐(19.6-21.3kg)。结晶产物中的结晶水(1或2分子)的量 取决于干燥条件。如果有必要，可由丙醇-2对产物进行再结晶。
实例8
将氢氧化钾(10kg)溶解于96％的乙醇(170l)中并冷却至20±2℃。加入3-三甲基铵基丁酸甲酯氯化物(30kg)并在18-23℃剧烈搅拌1-3小时，直至完全皂化(色谱对照)。反应混合物冷却至2-5℃，保持30分钟并过滤。用乙醇(3×20l)洗涤该沉淀物，收集滤出液并在20±5℃下剧烈搅拌并冷却，使用二氧化碳饱和，pH值为～8-8.5(用pH计)。
将反应物料冷却至15-18℃，将沉淀物滤出，并在乙醇(4×20l)中悬浮洗涤。滤出液被收集并在真空下以45-50℃蒸发掉。将残留物溶解于绝对丙醇-2(50l)并在真空下浓缩。重复上述过程直至被除去的丙醇-2中的水含量小于2％。将干燥的残留物溶解于绝对丙醇-2(300l)中，在1-3℃下保持10-12小时。将无机盐深淀物滤出，并在真空下以45-50℃将滤出液浓缩，除去大约280l的丙醇-2。用丙酮(100l)处理残留物，冷却至25℃并保持～3-5小时。滤出沉淀物，并用干丙酮(20l)洗涤并在真空下以35-40℃干燥。得到纯度为99.5％或更高的3-羧基-N，N，N-三甲基-1-丙铵氢氧化物内盐(19.5-21.05kg)。结晶产物中的结晶水(1或2分子)的量取决于干燥条件。如果有必要，可由丙醇-2对产物进行再结晶。
Claims (16)
1.一种通过将3-三甲基铵基丁酸酯盐碱性水解制备3-羧基-N，N，N-三甲基-1-丙铵氢氧化物内盐的方法，其特征在于：用气态酸酐饱和最终产物的醇溶液，从无机化合物中提纯最终产物，并采用已知的去除沉淀物的方法将无机盐分离。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于所述3-三甲基铵基丁酸酯盐是一种卤盐。
3.权利要求1所述的方法，其特征在于所述3-三甲基铵基丁酸酯盐是一种硫酸二甲酯盐。
4.权利要求1所述的方法，其特征在于所述3-三甲基铵基丁酸酯盐是一种甲苯磺酸盐。
5.权利要求1所述的方法，其特征在于所述3-三甲基铵基丁酸酯盐是一种三氟甲磺酸盐。
6.权利要求1所述的方法，其特征在于所述3-三甲基铵基丁酸酯盐是一种甲酯盐。
7.权利要求1所述的方法，其特征在于所述3-三甲基铵基丁酸酯盐是一种乙酯盐。
8.权利要求1所述的方法，其特征在于所述3-三甲基铵基丁酸酯盐是一种苯甲基酯盐。
9.权利要求1所述的方法，其特征在于碱性水解的试剂选自：钠、钾、锂、铯、钙及镁氧化物、氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐及其混合物。
10.权利要求1所述的方法，其特征在于碱性水解的试剂与所述酯盐的摩尔比为1.05到3.15之间。
11.权利要求1所述的方法，其特征在于碱性水解的试剂为氢氧化钾。
12.权利要求1所述的方法，其特征在于碱性水解的试剂为氢氧化纳。
13.权利要求1所述的方法，其特征在于碱性水解的试剂为氢氧化钾与氢氧化钠的混合物。
14.权利要求1所述的方法，其特征在于所述醇选自甲醇、乙醇和丙醇-2。
15.权利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸酐为二氧化碳。
16.权利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸酐为二氧化硫。
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