LV13705B - Process for producing high purity intermolecular salt of 3-carboxy-n,n,n-trimethyl-propane-1-amine hydroxide - Google Patents
Process for producing high purity intermolecular salt of 3-carboxy-n,n,n-trimethyl-propane-1-amine hydroxide Download PDFInfo
- Publication number
- LV13705B LV13705B LVP-06-123A LV060123A LV13705B LV 13705 B LV13705 B LV 13705B LV 060123 A LV060123 A LV 060123A LV 13705 B LV13705 B LV 13705B
- Authority
- LV
- Latvia
- Prior art keywords
- process according
- gamma
- acid
- gbb
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Izgudrojuma apraksts
Augstas tīrības 3-karboksi-N,N,N-tnmetil-1-propānamīna hidroksīda iekšējās sāls iegūšanas paņēmiens
Izgudrojums attiecas uz farmaceitiski aktīvu vielu iegūšanu, konkrēti uz 3-karboksi-N,N,N-trimetil-1-propānarnīna hidroksīda iekšējā sāls, CAS Nr. 407-64-7 jeb gamma-butirobetaīna (GBB) iegūšanas paņēmienu.
GBB ir pazīstams kā karnitīna jeb vitamīnaBT biosintēzes priekštecis organismā (Ch.J.Rebouche, J.Nutr.,113; 1906-1913, 1983), kuru lieto vai nu kā dietāru produktu karnitīna deficīta profilaksei (Nutrition Reviews, vol.36, No10, pp.308-309, 1978); US 5,030,458), vai arī kā farmakoloģiski aktīvu vielu karnitīna deficīta sindroma ārstēšanai (US 4,382,092).
Karnitīna deficīta sindromu jau 1973. gadā pirmoreiz raksturoja Engel un Angelini (Science 179:899-902), kuri atklāja, ka karnitīna deficīts organismā saistās ar miopātijām. Vēlākie pētījumi liecināja, ka GBB ir arī citas farmakoloģiski nozīmīgas īpašības, piemēram antivielu veidošanās stimulējošas īpašības (US5569457), hidroksi-radikālu ķērāja aktivitāte (US 5965615), u.c.
Tā kā karnitīna deficīta novēršanai nepieciešamas lielas devas GBB (līdz 20 mg/kg dienā), tad būtiska nozīme ir ērtu un lētu šī preparāta ražošanas paņēmienu izstrādei, kas nodrošinātu tā iegūšanu ar farmaceitiski pieņemamu tīrību (99,5% un augstāku).
Ir zināmi vairāki GBB sintēzes paņēmieni. Tie balstās vai nu uz halogēna apmaiņu gamma-halogēnsviestkābes esteros pret trimetilamīnu, vai arī uz gamma-aminosviestskābes vai gammadimetilaminosviestskābes metilēšanu. Trešā GBB iegūšanas paņēmienu grupa balstās uz karnitīna dehidratāciju un tai sekojošo
-2reducešanu (Can.J.Chem.54 (1976) 3310-3311; Synthesis, 1981,
p.468.)
Diemžēl, vairums no zināmajiem GBB sintēzes paņēmieniem dod iespēju iegūt GBB tikai tā sāls, bet nevis hidrātu formā. Tomēr
GBB iegūšana ar sevišķi augstu tīrības pakāpi ir ļoti būtiska injekciju ārstnieciskās formas izstrādei, jo GBB sāls, it īpaši GBB sāls ar esteru piemaisījumiem, nav piemērota GBB injekcijas formu izstrādei. Tas ir saistīts ar to, ka GBB esteru toksicitāte ir salīdzināma ar acetilholīna toksicitāti, bet pārkristalizējot GBB sāli no spirtiem, kā piemaisījums vienmēr rodas kāds no augsti toksiskajiem
GBB esteriem. Papildus tam jāatzīmē, ka vairumā gadījumu literatūrā arī pašu GBB sāļu tīrības pakāpe nav pietiekoši raksturota.
Ir zināma L.Andersom, Th.Kuehler un M.Nilsson piedāvāta metode (Synthesis, 1981, p.46) preparatīvai GBB hidrogenhlorīda iegūšanai biotehnoloģiskiem mērķiem, kas balstās uz O-metil-N,N dicikloheksilisourīnvielas izmantošanu N,N-dimetilaminosviestskābes metilēšanā. Diemžēl, iegūtā starpprodukta noārdīšanai līdz GBB ir nepieciešama apstrāde ar sālskābi, un tāpēc GBB, kaut arī ar samērā labiem iznākumiem (68-78%), tiek izolēts tikai hidrogenhlorīda formā. Kā viens no piedāvātā procesa trūkumiem jāatzīmē arī tas, ka šis process ir samērā dārgs, jo alkilējošais aģents speciāli šim nolūkam jāgatavo no N,N,-dicikloheksilkarbodiimīda. Pie tam metilējošais aģents tiek ņemts 10% pārākumā, kas rada papildus problēmas lielražošanā, kuras ir saistītas ar blakusproduktu utilizācijas nepieciešamību. Piedāvātā 4dimetilaminosvietskābes iegūšana no N-metilpirolidona ir samērā dārga. Kopējais procesa iznākums, rēķinot no N-metilpirolidona, ir apmēram 41%, kas nav īpaši augsts. Tomēr kā galvenāo problēma šīs metodes pielietošanai farmācijā jāatzīmē tas fakts, ka attīrīt GBB tā hidrogenhlorīda formā, pārkristalizējot to no absolūtā etanola, praktiski nav iespējams sakarā ar nelielu daudzumu ārkārtīgi
-3toksiskā etilestera veidošanos kristalizācijas procesā. Tāpēc kā alternatīva ir piedāvāta šī produkta kristalizācija no dimetilformamīda. Taču te jāņem vērā, ka dimetilformamīds ir augsti virstošs šķīdinātājs, un atbrīvoties no tā ieslēgumiem kristālos tiktāl, lai paliekošie šķīdinātāja daudzumi netraucētu tā pielietošanu farmācijā injekcijas formu ražošanai, ir grūti un tas būtiski sadārdzina procesu.
Ir zināma GBB iegūšana no N,N-dimetilaminosviestskābes izobutilestera (Plant. Phisiol., 1987, vol.84, 781; Coll.Czech. Chm/Comm., 1930, vol.2,712.), izmantojot kā izejvielas 4dimetilaminosviestskābi, acetilhlorīdu un izobutanolu. Dimetilaminogrupas kvaternizācijai pēc šī paņēmiena izmanto metiljodīdu kālija hidrogenkarbonāta klātiene metanola šķīdumā. izobutil-4-trimetilamonijbutirāta jodīdu tālāk ekstraģē hloroformā un hidrolizē ar sālskābi un atsāļo ar Ag2O un jonus apmainošiem sveķiem. Šis process nav piemērots rūpnieciskai lielražošanai, jo ir ilgstošs, dārgs un neefektīvs.
Ir zināms ' arī GBB iegūšanas paņēmiens no gammaaminosviestskābes (Zeitschr.f.Biol., 1927, bd.86, 187), to metilējot ar dimetilsulfātu. Tomēr arī šajā gadījumā nav zināms, kā no šiem GBB sājiem varētu iegūt GBB dihidrātu ar augstu tīrības pakāpi.
Ir zināms GBB iegūšanas paņēmiens (EP 284292), saskaņā ar kuru GBB iegūšana balstās uz trimetilamīna divkārša pārākuma alkilēšanu acetonā ar gamma-bromsviestskābes etilesteri un iegūtā etil-4-trimetilamonijbutirāta bromīda hidrolīzi pie pH12-12,5 ar etanola-ūdens maisījumā izšķīdinātu kālija sārma pārākumu. GBB iegūšanas process ir ilgst 3-4 dienas, reakcijas produktu izdala pēc maisījuma neitralizācijas ar 20% sērskābi un ietvaicēšanas.
Diemžēl šajā procesā nav realizēta pati gala produkta attīrīšana, tas nav nekādi raksturots, bet tālākās sintēzēs lieto vielu, kuru raksturo kā hloformā ļoti labi šķīstošu produktu (300 g
-4hloroforma izšķīdina 220,3g produkta). Šeit gan jāatzīmē, ka GBB kristālhidrāti hloroformā praktiski nešķīst. Metodes pielietošanu farmacetiskas tīrības pakāpes GBB iegūšanai apgrūtina arī tas fakts, ka nav iepējams pēc piedāvātās metodes ar vienkāršu filtrēšanu pilnībā atdalīt KBr no GBB metanola šķīduma.
Aksnes un citi. (J.Chem.Soc., 1959, p.103) ir aprakstījuši GBB metilestera iegūšanu, gan ar tikai 20% iznākumu, vārot gammahlorsvietskābes metilesteri spirtā ar trimetilamīnu. Šis starpprodukts uzskatāms kā piemērotākais sintons GBB dihidrāta iegūšanai. Taču procesa zemie iznākumi apgrūtina tā pielietošanu lielražošanā.
Līdzīga shēma GBB iegūšanā piedāvāta patentā US5087745, kas ir mūsu izgudrojuma prototips. Atbilstoši tam, trimetilamīnu alkilē ar gamma-hlorsviestkābes esteri, etanolā karsējot autoklāvā zem spiediena, estera grupu hidrolizē ar 30% NaOH un NaCI lielāko daļu atdala ar filtrēšanu, bet atlikumu atsāļo ar elektrodialīzes paņēmienu. Procesa aprēķinātais iznākums (bez produkta izdalīšanas un attīrīšanas) ir 80%, un tiek apgalvots, ka gala produktu izdodas izdalīt ar 99,5% tīrību. Tomēr pati attīrīšanas vai kristalizācijas metode patentā nav dota, un produkta saturs rēķināts pēc GBB pilnīgas atūdeņošanas.
Šī procesa galvenais trūkums ir tas, ka GBB izdalīšana betaīna formā (monohidrāta vai dihidrāta veidā) un attīrīšana ar elektrodialīzes palīdzību nav izdarāma ar standarta ķīmisko ražotņu aprīkojumu, jo elektrodialīze prasa speciālu elektrodialīzes aparatūru, pie iekrāvumu palielināšanas nepieciešams speciāli piemeklēt elektrodialīzes parametrus (strāvas blīvumu, spriegumu, plūsmu ātrumus), membrānas ātri nolietojas, un to nomaiņa ir tehniski samērā sarežģīti izdarāma, pret elektrodiem izvirzāmas īpašas prasības (platinēts titāns), paralēli elektrodialīzei iespējama ūdens elektrodialīze, kas rada sprādzienbīstamību ražošanas telpās.
-5Tāpēc šī izgudrojuma mērķis bija izstrādāt tādu GBB betaina iegūšanas metodi no gamma-halogensviestskābes esteru sāļiem, kas būtu ērta un droša ražošanā, būtu realizējama standarta ķīmiskās rūpniecības iekārtās (reaktoros) ar augstiem iznākumiem un gala produkta tīrības pakāpi un līdz ar to būtu lētāka lieltonnāžas ražošanā.
Mums negaidīti izdevās atklāt, ka gammahalogensviestskābes esteru sāļu sārmainās hidrolizēs produktus (gamma-trimetilaminosviestskābes sāļu hidroksīdus) apstrādājot ar ogļskābo gāzi vai sēra dioksīdu spirtā var panākt pilnīgu betaīna sāļu sagraušanu, un neorganiskie sāļi ir pilnīgi atdalāmi ar vienkāršas filtrēšanas palīdzību.
Tas bija samērā negaidīti, jo visi mēģinājumi atdalīt neorganiskos sāļus no GBB ar izgulsnēšanās paņēmienu no spirtiem, bez papildus to apstrādes ar CO2 vai SO2, beidzās neveiksmīgi, jo šādi izgulsnēt izdodas ne vairāk kā 92% no kopējā sāļu daudzuma. Atbilstoši vispārzināmajiem priekšstatiem par vielu uzvedību šķīdumos, kā arī zinot, ka NaCl vai KCI spirtā praktiski nešķīst, būtu sagaidāms, ka tie izkritīs nogulsnēs, ja šos sāļus saturošu produktu (šajā gadījumā GBB) šķīdina šķīdinātāja, kurā NaCl vai KCI nešķīst. Tomēr GBB gadījumā tas nav novērojams, jo GBB veido samērā noturīgus kompleksus sāļus ar neorganiskajiem sāļiem (NaCl, KCI u.tml.). Tāpēc vēl jo vairāk negaidīti bija tas, ka CO2 vai SO2 destabilizē šos adduktus, un tādējādi neorganiskos sāļus no GBB ar patentējamo metodi izdodas atdalīt ar vienkāršas filtrēšanas palīdzību.
Līdz ar to patentējamam procesam ir liela tehnoloģiska priekšrocība pret jau zināmo procesu, jo attīrīšanā nav nepieciešams pielietot elektrodialīzi vai jonu apmaiņas sveķus. Tas padara procesa mērogošanu par viegli izdarāmu, pats GBB izdalīšanas process ir
-6ievērojami ērtāks un lētāks par zināmajiem, kas ir būtiska tehnoloģiska patentējamā procesa priekšrocība.
Kā izejvielu GBB iegūšanai pēc šī paņēmiena var izmantot gamma-trimetilaminosviestskābes viegli hidrolizējamus esterus to sāju formā - piemēram metil, etil-, propil- vai benzilesterus. Kā piemēroti gamma-trimetilaminosviestskābes esteru sāji var tikt izmantoti kā neorganisko skābju sāji (halogenīdi, metilsulfāti, hidrogensulfāii, sulfāti, fosfāti), tā arī tozilāti vai triflāti. Sāļu atdalīšanai var tikt izmantoti tādi šķīdinātāji, kuros neitralizācijas un sārmainās hidrolizēs rezultātā veidojošies sāji ir slikti šķīstoši, kā arī to kombinācijas. īpaši ērti lietošanā ir metanols, etanols, propanols, propanols-2. Nepieciešamības gadījumā var tikt izmantoti arī acetons, metiletilketons vai citi piemēroti šķīdinātāji un to kombinācijas.
Kā sārmainos saponifikācijas aģentus ērti lietot nātrija, kālija, litija, cēzija, kalcija un magnija oksīdus, hidroksīdus, karbonātus un bikarbonātus vai stipras organiskas bāzes.
Patentējamo procesu ilustrē, bet neierobežo sekojoši piemēri.
Piemērs 1.Gamma-butirobetaīna (GBB) iegūšana
-7CH
O
H3C A
OH K + 2 H2O + CO2
o-2H2O + KHCO3 kg kālija hidroksīda izšķīdina 170 I 96° etilspirta un atdzesē līdz 20+2 °C. Pēc tam pievieno 30 kg γ-butirobetaīna metilēstera hlorīda un intensīvi maisa 1-3 stundas pie 18-23° C līdz pilnīgai saponifikācijai (hromatogrāfiskā kontrole). Pēc tam reakcijas maisījumu atdzesē līdz 2-5 °C, iztur 30-60 minūtes un nofiltrē KCL nogulsnes. Nogulsnes mazgā ar 3 x 20 I etilspirta (KCI - 107 g, -92%). Filtrētus apvieno un, intensīvi maisot un dzesējot, piesātina ar ogļskābo gāzi pie 20±5 °C līdz šķīduma pH ~88,5 (pēc pH-metra rādījumiem).
Reakcijas masu atdzesē līdz 15-18 °C un nofiltrē nogulsnes. Nogulsnes suspendējot mazgā ar 4 x 20 I etilspirta. Apvienotos filtrētus ietvaicē pie 45-50 °C un pazemināta spiediena. Atlikumam pielej 50 I izopropilspirta (abs.) un koncentrē vākumā. Procedūru atkārto, līdz ūdens saturs atdestilētā izopropilspirtā nepārsniedz 2%. Sildot sauso atlikumu izšķīdina 300 I abs. propanola-2, iztur 10-12 stundas pie 1-3 °C, un neorganisko sāļu atlikumu nofiltrē (~ 250 g). Filtrētu koncentrē vakuumā pie 45-50 °C, atdestilējot apmēram 280 I izopropilspirta. Tad maisot pievieno 100 I acetona. Reakcijas masu atdzesē līdz 2-5 °C un iztur -3 5 stundas. Nogulsnes nofiltrē, mazgā ar 20 I sausa acetona un žāvē vakuumā pie 35^40 °C. Iegūst 19,4 - 21,0 kg 3-karboksi-N,N,N-trimetil-1propānamīna hidroksīda ar tīrības pakāpi 99,5% un augstāku.
Kristalizācijas ūdens daudzums kristāliskajā produktā atkarīgs no
8žāvēšanas apstākļiem (1 vai 2 molekulas H2O). Nepieciešamības gadījumā produktu pārkristalizē no absolūtā propanola-2.
Piemērs 2.
kg kālija hidroksīda izšķīdina 170 I 96° etilspirta un atdzesē līdz 20±2 °C. Pēc tam pievieno 30 kg γ-butirobetaīna metilēstera hlorīda un intensīvi maisa pie 18-23 °C līdz pilnīgai saponifikācijai (hromatogrāfiskā kontrole). Pēc tam reakcijas maisījumu atdzesē līdz 2-5 °C, iztur 30 minūtes un nofiltrē KCL nogulsnes. Nogulsnes mazgā ar 3 x 20 I etilspirta (KCI - 107 g, -92%). Filtrētus apvieno un, intensīvi maisot un dzesējot, pie 20+5 °C piesātina ar sēra dioksīdu līdz šķīduma pH -8 - 8,5 (pēc pH-metra rādījumiem).
Reakcijas masu atdzesē līdz 15-18 °C, nogulsnes nofiltrē un suspendējot mazgā ar 4 x 20 I etilspirta. Apvienotos filtrātus ietvaicē pie 45-50 °C un pazemināta spiediena. Atlikumam pielej 50 I izopropilspirta (abs.) un koncentrē vākumā. Procedūru atkārto, līdz ūdens saturs atdestilētā izopropilspirta nepārsniedz 2%. Sauso atlikumu sildot izšķīdina 300 I abs. Izopropilspirta un pie 1-3 °C iztur 10-12 stundas. Neorganisko sāļu atlikumu (~ 420 g) nofiltrē, filtrētu koncentrē vakuumā pie 45-50 °C, atdestilējot apmēram 280 I izopropilspirta. Atlikumam maisot pievieno 100 acetona. Reakcijas masu atdzesē līdz 2-5 °C un iztur -3-5 stundas. Nogulsnes nofiltrē, mazgā ar 20 I sausa acetona un žāvē vakuumā pie 35-40 °C. Iegūst 19,0 - 20,5 kg 3-karboksi-N,N,N-trimetil-1-propānamīna hidroksīda ar tīrības pakāpi 99,5% un augstāku. Kristalizācijas ūdens daudzums kristāliskajā produktā atkarīgs no žāvēšanas apstākļiem (1 vai molekulas H2O). Nepieciešamības gadījumā produktu pārkristalizē no absolūtā propanola-2.
Piemērs 3.
kg kālija hidroksīda izšķīdina 170 I 96° etilspirta un atdzesē līdz 20+2 °C. Pēc tam pievieno 30 kg γ-butirobetaīna metilēstera hlorīda un intensīvi maisa pie 18-23 °C līdz pilnīgai saponifikācijai (hromatogrāfiskā
-9kontrole). Pēc tam reakcijas maisījumu atdzesē līdz 2-5 °C temperatūrai, iztur 30 minūtes un, intensīvi maisot un dzesējot, piesātina ar ogļskābo gāzi 20±5 °C temperatūrā līdz šķīduma pH ~8 - 8,5 (pēc pH-metra rādījumiem).
Reakcijas masu atdzesē līdz 15-18 °C temperatūrai un nofiltrē nogulsnes. Nogulsnes suspendējot mazgā ar 4 x 30 I etilspirta. Apvienotos filtrētus ietvaicē pie 45-50 °C un pazemināta spiediena. Atlikumam pielej 50 I izopropilspirta (abs.) un koncentrē vākumā. Procedūru atkārto, līdz ūdens saturam atdestilētā izopropilspirtā ne vairāk par 2%. Sauso atlikumu sildot izšķīdina 300 I abs. izopropilspirta un 1-3 °C iztur 10-12 stundas un nofiltrē neorganisko sāļu atlikumu (~ 230 g). Filtrētu koncentrē vakuumā (rotorā) 45-50 °C temperatūrā vannā atdestilējot apmēram 280 I izopropilspirta un maisot pievieno 100 I acetona. Reakcijas masu atdzesē līdz 2-5 °C temperatūrai un iztur ~3 - 5 stundas. Nogulsnes nofiltrē, mazgā ar 20 I sausa acetona un žāvē vakuumā pie 35-40 °C. Iegūst 19,7 - 20,8 kg 3-karboksi-N,N,N-trimetil-1-propānamīna hidroksīda ar tīrības pakāpi 99,5% un augstāku. Kristalizācijas ūdens daudzums kristāliskajā produktā atkarīgs no žāvēšanas apstākļiem (1 vai 2 molekulas H2O). Nepieciešamības gadījumā produktu pārkristalizē no absolūtā propanola2.
Piemērs 4.
kg kālija hidroksīda izšķīdina 170 I 96° etilspirta un atdzesē līdz 20±2° C. Pēc tam pievieno 30 kg γ-butirobetaīna metilēstera hlorīda un intensīvi maisa pie 18-23 °C līdz pilnīgai saponifikācijai (hromatogrāfiskā kontrole). Pēc tam reakcijas maisījumu atdzesē līdz 2-5 °C un, intensīvi maisot un dzesējot, pie 20±5 °C piesātina ar sēra dioksīdu līdz šķīduma pH sasniedz ~8 - 8,5 (pēc pH-metra rādījumiem).
Reakcijas masu atdzesē līdz 15-18 °C temperatūrai, nogulsnes nofiltrē un suspendējot mazgā ar 4 x 30 I etilspirta. Apvienotos filtrētus ietvaicē pie 45-50 °C un pazemināta spiediena. Atlikumam pievieno 50 I absolūtā
-10propanola-2 un koncentrē vākumā. Procedūru atkārto, līdz ūdens saturs atdestilētā izopropilspirtā nepārsniedz 2%. Sauso atlikumu sildot izšķīdina 3 I abs. propanola-2 un iztur 10 - 12 stundas pie 1-3 °C. Neorganisko sāļu atlikumu nofiltrē, filtrētu koncentrē vakuumā pie 45-50 °C, atdestilējot apmēram 280 I propanola-2. Atlikumam maisot pievieno 100 I acetona. Reakcijas masu atdzesē līdz 2-5 °C un iztur ~3 - 5 stundas. Nogulsnes nofiltrē, mazgā ar 20 I sausa acetona un žāvē vakuumā pie 35-40 °C. Iegūst 19,3 - 20,9 kg 3-karboksi-N,N,N-trimetil-1-propānamīna hidroksīda ar tīrības pakāpi 99,5% un augstāku. Kristalizācijas ūdens daudzums kristāliskajā produktā atkarīgs no žāvēšanas apstākļiem (1 vai 2 molekulas H2O). Nepieciešamības gadījumā produktu pārkristaiizē no absolūtā propanola-2.
Piemērs 5.
14,258 kg nātrija hidroksīda izšķīdina 96° etilspirtā un atdzesē līdz 20±2 °C temperatūrai. Pēc tam iekrauj 30 kg γ-butirobetaīna metilēstera hlorīda un intensīvi maisa 1-3 stundas pie 18-23 °C līdz pilnīgai saponifikācijai (hromatogrāfiskā kontrole). Pēc tam reakcijas maisījumu atdzesē līdz 2-5 °C, iztur 30-60 minūtes un nofiltrē NaCL nogulsnes. Nogulsnes mazgā ar 3 x 20 I etilspirta. Filtrētus apvieno un, intensīvi maisot un dzesējot, piesātina ar ogļskābo gāzi pie 20±5 °C līdz šķīduma pH sasniedz ~8 - 8,5 (pēc ρΗ-metra rādījumiem).
Reakcijas masu atdzesē līdz 15-18 °C, nogulsnes nofiltrē un suspendējot mazgā ar 4 x 20 I etilspirta. Apvienotos filtrētus ietvaicē pie 45-50 °C un pazemināta spiediena. Atlikumam pievieno 50 I sausa propanola-2 un koncentrē vākumā. Procedūru atkārto, līdz ūdens saturs atdestilētā izopropilspirtā nepārsniedz 2%. Sildot sauso atlikumu izšķīdina 300 I abs. propanola-2, iztur 10-12 stundas pie 1-3 °C, un nofiltrē neorganisko sāļu atlikumu. Filtrētu koncentrē vakuumā 45-50 °C, atdestilējot apmēram 280 I izopropilspirtā, un maisot pievieno 100 I acetona. Reakcijas masu atdzesē līdz 2-5 °C un iztur ~3 - 5 stundas.
-11Nogulsnes filtrē, mazgā ar 20 I sausa acetona un žāvē vakuumā pie 3540 °C. Iegūst 19,1 - 20,0 kg 3-karboksi-N,N,N-trimetil-1-propānamīna hidroksīda ar tīrības pakāpi 99,5% un augstāku. Kristalizācijas ūdens daudzums kristāliskajā produktā atkarīgs no žāvēšanas apstākļiem (1 vai
2 molekulas H2O). Nepieciešamības gadījumā produktu pārkristalizē no absolūtā propanola-2.
Piemērs 6.
kg kālija hidroksīda izšķīdina 170 I 96° etilspirta un atdzesē līdz 10 20±2 °C temperatūrai. Pēc tam pievieno 30 kg γ-butirobetaīna metilēstera hlorīda un intensīvi maisa pie 18-23 °C līdz pilnīgai sapofinikācijai (hromatogrāfiskā kontrole). Pēc tam reakcijas maisījumu atdzesē līdz 2-5 °C temperatūrai, iztur 30 minūtes un nofiltrē KCL nogulsnes. Nogulsnes mazgā ar 3 x 20 I etilspirta (KCi - 107 g, -92%). Fiitrātus apvieno un, intensīvi maisot un dzesējot, piesātina ar sēra dioksīdu pie 20±5 °C, līdz šķīduma pH sasniedz -8 - 8,5 (pēc pH-metra rādījumiem).
Reakcijas masu atdzesē līdz 15-18 °C, nogulsnes nofiltrē un suspendējot mazgā ar 4 x 20 I etilspirta. Apvienotos filtrētus ietvaicē pie 45-50 °C un pazemināta spiediena. Atlikumam pievieno 50 I sausa propanola-2 un koncentrē vākumā. Procedūru atkārto, līdz ūdens saturs atdestilētā propanolā-2 nepārsniedz 2%. Sauso atlikumu sildot izšķīdina 300 I sausa propanola-2 un 1-3 °C iztur 10-12 stundas un nofiltrē neorganisko sāļu atlikumu. Filtrētu koncentrē vakuumā pie 45-50 °C, atdestilējot apmēram 280 I propanola-2. Pēc tam maisot pievieno 100 I acetona, reakcijas masu atdzesē līdz 2-5 °C un iztur -3-5 stundas. Nogulsnes nofiltrē, mazgā ar 20 I sausa acetona un žāvē vakuumā pie 35-40 °C. Iegūst 19,4 - 21,0 kg 3-karboksi-N,N,N-trimetil-1-propānamīna hidroksīda ar tīrības pakāpi 99,5% un augstāku. Kristalizācijas ūdens daudzums kristāliskajā produktā atkarīgs no žāvēšanas apstākļiem (1 vai
2 molekulas H2O). Nepieciešamības gadījumā produktu pārkristalizē no absolūtā propanola-2.
-12Piemērs 7.
49,264 kg kālija hidroksīda suspendē 170 I 90° etilspirta un atdzesē līdz 20±2 °C temperatūrai. Pēc tam pievieno 30 kg γ-butirobetaīna metilēstera hlorīda) un intensīvi maisa pie 18-23 °C līdz pilnīgai saponifikācijai (hromatogrāfiskā kontrole). Pēc tam reakcijas maisījumu atdzesē līdz 2-5 °C, iztur 30-60 minūtes, neorganiskās nogulsnes nofiltrē un mazgā ar 3 x 20 I etilspirta. Filtrētus apvieno un, intensīvi maisot un dzesējot, piesātina ar ogļskābo gāzi 20+5 °C līdz šķīduma pH sasniedz ~8 - 8,5 (pēc ρΗ-metra rādījumiem).
Reakcijas masu atdzesē līdz 15-18 °C temperatūrai, nogulsnes nofiltrē un suspendējot mazgā ar 4 x 20 I etilspirta. Apvienotos filtrētus ietvaicē pie 45-50 °C un pazemināta spiediena. Atlikumam pievieno 50 I absolūta propanola-2 un koncentrē vākumā. Procedūru atkārto, līdz ūdens saturs atdestilētā šķīdinātājā nepārsniedz 2%. Sauso atlikumu sildot izšķīdina 300 I sausa propanola-2 un 1-3 °C iztur 10-12 stundas, neorganisko sāļu atlikumu nofiltrē, filtrētu koncentrē vakuumā pie 45-50 °C, atdestilējot apmēram 280 I propanola-2. Atlikumam maisot pievieno 100 I acetona, atdzesē līdz 2-5 °C un iztur ~3 - 5 stundas. Nogulsnes nofiltrē, mazgā ar 20 I sausa acetona un žāvē vakuumā pie 35-40 °C. Iegūst 19,6 - 21,3 kg 3-karboksi-N,N,N-trimetil-1-propānamīna hidroksīda ar tīrības pakāpi 99,5% un augstāku. Kristalizācijas ūdens daudzums kristāliskajā produktā atkarīgs no žāvēšanas apstākļiem (1 vai 2 molekulas H2O). Nepieciešamības gadījumā produktu pārkristalizē no absolūtā propanola2.
Piemērs 8.
kg kālija hidroksīda un 24,63 kg kālija karbonāta suspendē 170 I 96° etilspirta un atdzesē līdz 20±2 °C temperatūrai. Pēc tam pievieno 30 kg γbutirobetaīna metilēstera hlorīda) un intensīvi maisa 1-3 stundas pie 1823 °C līdz pilnīgai saponifikācijai (hromatogrāfiskā kontrole). Pēc tam reakcijas maisījumu atdzesē līdz 2-5 °C temperatūrai, iztur 30 minūtes un filtrē. Nogulsnes mazgā ar 3 x 20 I etilspirta, filtrētus apvieno un, intensīvi
-13maisot un dzesējot, piesātina ar ogļskābo gāzi 20±5 °C temperatūrā līdz šķīduma pH sasniedz ~8 - 8,5 (pēc pH-metra rādījumiem).
Reakcijas masu atdzesē līdz 15-18 °C temperatūrai, nogulsnes nofiltrē un suspendējot mazgā ar 4 x 20 I etilspirta. Apvienotos filtrētus ietvaicē pie
45-50 °C un pazemināta spiediena. Atlikumam pievieno 50 I izopropilspirta (abs.) un un koncentrē vakuumā. Procedūru atkārto, līdz ūdens saturs atdestilētā izopropilspirtā nepārsniedz 2%. Sauso atlikumu sildot izšķīdina 300 I abs. propanola-2 un pie 1-3 °C iztur 10-12 stundas. Neorganisko sāļu atlikumu nofiltrē un filtrētu koncentrē vakuumā, pie 45-50 °C atdestilējot apmēram 280 I izopropilspirta. Atlikumam maisot pievieno 100 I acetona, reakcijas masu atdzesē līdz 2-5 °C temperatūrai un iztur ~3 - 5 stundas. Nogulsnes nofiltrē, mazgā ar 20 I sausa acetona un žāvē vakuumā pie 35- 40 °C. Iegūst 19,5 - 21,05 kg 3-karboksi-N,N,N-trimetil1-propānamīna hidroksīda ar tīrības pakāpi 99,5% un augstāku.
Kristalizācijas ūdens daudzums kristāliskajā produktā atkarīgs no žāvēšanas apstākļiem (1 vai 2 molekulas H2O). Nepieciešamības gadījumā produktu pārkristalizē no absolūtā propanola-2.
Claims (8)
- Patenta formula
- 3-Karboksi-N,N,N-trimetil-1-propānamīria hidroksīda iekšējās sāls iegūšanas paņēmiens no gamma-trimetilaminosviestskābes esteru sāļiem to sārmainās hidrolizēs ceļā, kas atšķiras ar to, ka, lai gala produktus attīrītu no neorganiskajiem savienojumiem, to spirtu šķīdumus piesātina ar skābju anhidrīdiem un neorganiskos sāļus atdala ar zināmiem nogulšņu atdalīšanas paņēmieniem.Process pēc p.1., kas atšķiras ar to, ka gammatrimetilaminosviestskābes esteru sāls ir halogenīds Process pēc p.1., kas atšķiras ar to, ka gammatrimetilaminosviestskābes esteru sāls ir metilsulfāts Process pēc p.1., kas atšķiras ar to, ka gammatrimetilaminosviestskābes esteru sāls ir tozilāts Process pēc p.1., kas atšķiras ar to, ka gammatrimetilaminosviestskābes esteru sāls ir triflāts Process pēc p.1., kas atšķiras ar to, ka produkta iegūšanai izmanto gamma-trimetilaminosviestskābes metilesteri Process pēc p.1., kas atšķiras ar to, ka produkta iegūšanai izmanto gamma-trimetilaminosviestskābes etilesteri Process pēc p.1., kas atšķiras ar to, ka produkta iegūšanai izmanto gamma-trimetilaminosviestskābes benzilesteri Process pēc. 1., kas atšķiras ar to, ka sāmainās hidrolīzes aģents ir izvēlēts no grupas, kas sastāv no nātrija, kālija, litija, cēzija, kalcija un magnija oksīdiem, hidroksīdiem, karbonātiem un bikarbonātiem.10. Process pēc. 1., kas atšķiras ar to, ka kā samainās hidrolizēs aģentus, kas sastāv no nātrija, kālija, litija, cēzija, kalcija un magnija oksīdiem, hidroksīdiem, karbonātiem un bikarbonātiem, saponifikācijas procesā lieto vairākus
- 5 vienlaicīgi maisījumā.11. Process pēc.p.1., kas atšķiras ar to, ka sārmainais aģents tiek lietots molārās attiecībā no 1,05-3,1512. Process pēc p.1., kas atšķiras ar to, ka kā sārmaino aģentu lieto kālija hidroksīdu
- 10 13. Process pēc p.1., kas atšķiras ar to, ka kā sārmaino aģentu lieto nātrija hidroksīdu
- 14. Process pēc p.1., kas atšķiras ar to, ka kā sārmaino aģentu lieto kālija hidroksīda un kālija karbonāta maisījumu.
- 15. Process pēc p.1., kas atšķiras ar to, ka kā šķīdinātājs izvēlēts15 no grupas, kas sastāv no metanola, etanola un propano!a-2.
- 16. Process pēc p.1., kas atšķiras ar to, ka kā skābju anhidrīdu izmanto CO2
- 17. Process pēc p.1., kas atšķiras ar to, ka kā skābju anhidrīdu izmanto SO2
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LVP-06-123A LV13705B (en) | 2006-11-06 | 2006-11-06 | Process for producing high purity intermolecular salt of 3-carboxy-n,n,n-trimethyl-propane-1-amine hydroxide |
| PL07822141T PL2104660T3 (pl) | 2006-11-06 | 2007-11-01 | Sposób wytwarzania soli wewnętrznej wodorotlenku 3-karboksy-N,N,N-trimetylo-1-propanoaminiowego o wysokiej czystości |
| CN2007800494014A CN101605755B (zh) | 2006-11-06 | 2007-11-01 | 制备高纯度的3-羧基-n,n,n-三甲基-1-丙铵氢氧化物内盐的方法 |
| EP07822141A EP2104660B1 (en) | 2006-11-06 | 2007-11-01 | A method for preparing high purity 3-carboxy-n,n,n-trimethyl-1-propanaminium hydroxide inner salt |
| ES07822141T ES2380377T3 (es) | 2006-11-06 | 2007-11-01 | Método para obtener una sal interna de hidróxido de 3-carboxi-N,N,N-trimetil-1-propanaminio de gran pureza |
| RS20120145A RS52209B (en) | 2006-11-06 | 2007-11-01 | METHOD OF PREPARATION OF HIGH PURE 3-CARBOXY-N, N, N-TRIMETHYL-1-PROPANANIMIUM HYDROXIDE INNER SALTS |
| EA200900836A EA016101B1 (ru) | 2006-11-06 | 2007-11-01 | Способ получения высокочистой внутренней соли 3-карбокси-n,n,n-триметил-1-пропиламмоний гидроксида |
| PCT/EP2007/061795 WO2008055843A1 (en) | 2006-11-06 | 2007-11-01 | A method for preparing high purity 3-carboxy-n,n,n-trimethyl-1-propanaminium hydroxide inner salt |
| AT07822141T ATE540921T1 (de) | 2006-11-06 | 2007-11-01 | Verfahren zur herstellung von hochreinem 3- carboxy-n,n,n-trimethyl-1-propanaminiumhydroxid (inneres salz) |
| UAA200908695A UA96008C2 (ru) | 2006-11-06 | 2007-11-01 | Способ синтеза высокочистой внутренней соли гидроксида 3-карбокси-n,n,n-триметил-1-пропанаммония |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LVP-06-123A LV13705B (en) | 2006-11-06 | 2006-11-06 | Process for producing high purity intermolecular salt of 3-carboxy-n,n,n-trimethyl-propane-1-amine hydroxide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LV13705B true LV13705B (en) | 2008-07-20 |
Family
ID=39105930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LVP-06-123A LV13705B (en) | 2006-11-06 | 2006-11-06 | Process for producing high purity intermolecular salt of 3-carboxy-n,n,n-trimethyl-propane-1-amine hydroxide |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2104660B1 (lv) |
| CN (1) | CN101605755B (lv) |
| AT (1) | ATE540921T1 (lv) |
| EA (1) | EA016101B1 (lv) |
| ES (1) | ES2380377T3 (lv) |
| LV (1) | LV13705B (lv) |
| PL (1) | PL2104660T3 (lv) |
| RS (1) | RS52209B (lv) |
| UA (1) | UA96008C2 (lv) |
| WO (1) | WO2008055843A1 (lv) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LV14345B (lv) | 2009-10-22 | 2011-07-20 | Grindeks, A/S | 4-[Etil(dimetil)amonija]butanoāts un tā izmantošana kardiovaskulāro slimību ārstēšanai |
| CA2832693C (en) | 2011-04-27 | 2018-10-02 | Grindeks, A Joint Stock Company | Use of 3-carboxy-n-ethyl-n,n-dimethylpropan-1-aminium salts in the treatment of cardiovascular disease |
| EA201301079A1 (ru) | 2011-04-27 | 2014-02-28 | Гриндекс, Джоинт Сток Кампани | 4-[(галоидалкил)(диметил)аммоний]бутаноаты и их применение при лечении сердечно-сосудистого заболевания |
| RU2720985C1 (ru) * | 2019-07-04 | 2020-05-15 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека" Федерального медико-биологического агентства | Способ получения гамма-бутиробетаина и его гидрохлорида |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4933103A (en) * | 1987-03-23 | 1990-06-12 | Kao Corporation | Bleaching composition |
-
2006
- 2006-11-06 LV LVP-06-123A patent/LV13705B/lv unknown
-
2007
- 2007-11-01 RS RS20120145A patent/RS52209B/en unknown
- 2007-11-01 UA UAA200908695A patent/UA96008C2/ru unknown
- 2007-11-01 PL PL07822141T patent/PL2104660T3/pl unknown
- 2007-11-01 ES ES07822141T patent/ES2380377T3/es active Active
- 2007-11-01 CN CN2007800494014A patent/CN101605755B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-01 WO PCT/EP2007/061795 patent/WO2008055843A1/en active Application Filing
- 2007-11-01 EP EP07822141A patent/EP2104660B1/en active Active
- 2007-11-01 EA EA200900836A patent/EA016101B1/ru unknown
- 2007-11-01 AT AT07822141T patent/ATE540921T1/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101605755A (zh) | 2009-12-16 |
| ES2380377T3 (es) | 2012-05-11 |
| UA96008C2 (ru) | 2011-09-26 |
| EP2104660B1 (en) | 2012-01-11 |
| RS52209B (en) | 2012-10-31 |
| PL2104660T3 (pl) | 2012-06-29 |
| EA016101B1 (ru) | 2012-02-28 |
| EA200900836A1 (ru) | 2009-10-30 |
| ATE540921T1 (de) | 2012-01-15 |
| WO2008055843A1 (en) | 2008-05-15 |
| CN101605755B (zh) | 2013-08-07 |
| EP2104660A1 (en) | 2009-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101522066B1 (ko) | 혈당 제어용 신규한 메트포르민 글리시네이트 염 | |
| JP5214608B2 (ja) | ３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネート・二水和物の製造方法 | |
| PT1334963E (pt) | Processo para a produção de cristais de nateglinida | |
| LV13705B (en) | Process for producing high purity intermolecular salt of 3-carboxy-n,n,n-trimethyl-propane-1-amine hydroxide | |
| DK2646457T3 (en) | OPTIMIZED SYNTHESIS OF clean, non-polymorphic crystalline bile acids of defined particle size | |
| US20130338225A1 (en) | Compounds As L-Cystine Crystallization Inhibitors And Uses Thereof | |
| EP2247573B1 (en) | Carbonic and sulphuric acid salts of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate esters and their use for 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate preparation | |
| BR112012009162A2 (pt) | composto 4 etil(dimetil)amônio]butanoato,seu processo preparação e usos | |
| US20110319608A1 (en) | Process for preparing a mixed salt of glucosamine sulfate and an alkali metal chloride | |
| JPH1087683A (ja) | 混合グルコサミン塩の製造法 | |
| HU229188B1 (hu) | Új eljárás N-[(S)-1-karboxibutil]-(S)-alanin-észterek elõállítására, és a perindopril szintézisnél történõ alkalmazása | |
| CA1091249A (fr) | Procede de preparation de nouvelles n-acyl glutamines et les nouveaux produits ainsi obtenus | |
| EP3126324B1 (en) | A process for preparation of levothyroxine and salts thereof | |
| US20230250055A1 (en) | Process of making n,n-diacetyl-l-cystine disodium salt from cystine and acetyl chloride in methanol in the presence of sodium hydroxide | |
| AU764844B2 (en) | Process for manufacture of L-DOPA ethyl ester | |
| JPS606958B2 (ja) | 抗生物質の精製法 | |
| JP5200245B2 (ja) | Ｄｌ−バリンラセミ化合物の光学分割方法。 | |
| RU2779668C1 (ru) | Способ получения калькобутрола | |
| PT1409448E (pt) | Processo para a preparação do sal interno de ( r ) - ou ( s )- aminocarnitina, dos seus sais e derivados | |
| PT1603863E (pt) | Processo para a preparação de ácidos amino-metil-cicloalcano-acéticos | |
| RU2720985C1 (ru) | Способ получения гамма-бутиробетаина и его гидрохлорида | |
| RU2795091C2 (ru) | Способ получения контрастного агента йомепрола | |
| CN117964505A (zh) | 一种n，n-双(羧甲基)-l-赖氨酸合成方法 | |
| CN103124719B (zh) | 双氯芬酸胆碱盐的合成方法 | |
| JP4462999B2 (ja) | 環状ジグルタミルペプチドの製造方法 |