KR101522066B1 - 혈당 제어용 신규한 메트포르민 글리시네이트 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명에서는, 신규한 1,1-디메틸비구아니드 글리시네이트 염을 합성하였으며, 이를 메트포르민 글리시네이트라 명명하였다. 이 염은 다른 메트포르민 염을 뛰어넘는 장점들을 나타낸다. 이러한 장점들은, 첫째로, 글리신 반대이온이 단독으로 저혈당 효과를 나타낸다는 점에서 기인한다. 또한, 이 염은 메트포르민 히드로클로라이드로 제조된 것보다 더 높은 혈장 농도에 이르는, 더욱 빠른 흡수를 나타낸다. 상기 합성은 이러한 목적을 위한 이온-교환 컬럼을 사용하여, 히드로클로라이드 반대이온을 방출시킴으로써 유리 메트포르민을 생성시키고; 이어서, 상기 방출된 메트포르민 염기를 수용성 매질에 용해시킨 뒤, 지속적인 교반 하에 상온에서 글리신을 첨가한 다음; 이어서 얻은 생성물을 농축 용액을 얻을 때까지 가열하고, 존재하는 성분들과 반응하지 않는 유기용매를 첨가하고 상기에서 글리신은 매질 내 불용해성을 야기하고 포화된 매질의 결정화를 촉진하기 위하여 불용성이고; 이 모든 것은 과량의 글리신을 침전시키기 위한 것이며 이후 이는 여과에 의해 분리하고; 상기 여과액은 메트포르민 글리시네이트 염의 침전을 이룰 때까지 다시 농축시킴으로써, 메트포르민 히드로클로라이드 염으로부터 합성하였다.

Description

혈당 제어용 신규한 메트포르민 글리시네이트 염{A NEW METFORMIN GLYCINATE SALT FOR BLOOD GLUCOSE CONTROL}
본 발명은 우수한 저혈당 특성, 더욱 큰 생체이용률, 특히 안전한 약동학을 나타내는, 메트포르민 글리시네이트 염에 관한 것이다.
비구아니드(biguanides)로 불리는 항당뇨 약물의 종류는, 당뇨병의 증상을 감소시키는 능력으로 수세기 동안 알려져 왔던, 가레가 오피시날리스(Galega officinalis) 식물로부터 유래한다. 메트포르민(Metformin)은 간의 글루코스 신합성을 감소시킴으로써 일차적으로 작용할 뿐만 아니라, 위장기관 수준에서 글루코스의 흡수를 감소시키고 글루코스의 말초 이용을 증가시킴으로써 인슐린에 대한 민감성을 증가시키는, 비구아니드로부터 유래된 화합물이다. 이는 메트포르민이 세포 수용체에 대한 인슐린의 바인딩을 향상시키는 것으로 인한 것일 수 있으며, 이는 그것이 티로신 키나제 후수용체(tyrosine kinase postreceptor) 내에서 유도하는 증가된 활성과, GLUT4 운반체의 수와 활성에 있어서의 결과적인 증가에 의해 설명된다.
메트포르민은 물질대사되지 않으며; 소변으로 곧바로 배출된다. 이의 반감기는 6.2 시간이다.
메트포르민 및 메트포르민 히드로클로라이드는 결장 및 이하 하급 위장기관 수준에서 나쁜 장 흡수를 나타낸다.
본 발명은, 종래 기술로서 알려져 있는 다른 메트포르민 염과 비교하여 더욱 우수한 혈류로의 흡수 및 이동, 더욱 적은 위장 역효과 및 더욱 우수한 약물동력학적 프로파일을 나타내는, 글리신과 결합된 메트포르민을 기초로 하는 신규한 비구아니드 염의 개발과 관련된 것이다.
메트포르민 히드로클로라이드의 한 가지 단점은 흡습성이라는 것이다. 이는 정제, 캡슐 등과 같은 고형 조성물을 제조하기 위한 이의 산업적인 취급을 방해한다. 또한, 이의 고형 형태에서, 이는 사용되는 정제화 기계를 낡게 하는 부식성 결정이다. 더 나아가, 이는 사용자에게 극히 쓴 염이고, 이에 의해 발생되는 산이 종종 장기 사용으로 인한 위의 질환을 야기한다.
영국특허 제1473256호는 처음으로, 하기 화학식을 가지는, 혈당 수치를 감소시킴으로써, 대사 질환 특히, 당뇨병을 치료하기 위한 비구아니드 염을 개시한다:
Figure 112011000228121-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 저급 알킬 또는 저급 알케닐기이고, R2는 저급 알킬, 아릴, 아릴-(저급 알킬), 또는 아릴옥시-(저급 알킬)기이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 저급 알케닐기이고, R3는 수소 원자 또는 하기 식을 가진 기이며:
Figure 112011000228121-pct00002
상기 식에서,
R4 및 R5는 각각 수소 원자 또는 양이온이거나 또는 R4는 수소이고 R5는 저급 알킬기이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 저급 알킬렌기이며, n은 1 또는 2를 의미한다.
부포르민 또는 펜포르민과 같은, 다른 비구아니드와 달리, 메트포르민은 높은 혈청 수준으로 유산증을 야기하지 않는다. 메트포르민 히드로클로라이드는 현재 거래되는 염이며 하기 식을 갖는다:
Figure 112011000228121-pct00003
메트포르민 히드로클로라이드
벨기에 특허 제568,513호는, 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하는, 메트포르민의 산부가염을 개시한다. 미국특허공개 제2005/0158374호는 위장기관 수준에서 향상된 흡수를 나타내는, 지방산과 결합된 메트포르민을 개시한다. 이러한 지방산(라우레이트, 숙시네이트, 카프레이트, 팔미테이트 등)과 결합된 메트포르민은 메트포르민 염(예를 들어, 메트포르민-HCl)으로부터 제조된다. 이들 화합물들은 하급 위장기관 수준에서의 흡수를 증가시키기 위하여, 그리고 수차례의 일일 투여 섭취를 피하는, 하루 종일 비교적 일정한 농도로 필요로 하는 환자의 혈액 중에 유지되기 위한 약물을 위하여 안출된다. 시간에 대한 ηg/ml의 래트에서 측정된 이들 화합물의 혈장 농도는 지방산과 결합되지 않은 메트포르민 염에 비해 더욱 큰 생체이용률을 보인다. 그러나, 메트포르민-지방산 화합물과 달리, 메트포르민 글리시네이트는 처음 몇 분 이내에 최대 혈장 농도에 이를 뿐만 아니라 이러한 동일 농도를 처음 3 내지 4 시간 동안 지속적인 방식으로 혈장 내에서 유지하고 섭취 이후 10 시간 동안 점차로 감소한다. (도 1)
메트포르민 글리시네이트에 의해 나타나는 이러한 현상은, 이것이 처음 한 시간 이내에 이르게 되는 높은 농도로 인하여, 특히 혈당증을 감소시키는데 유리하고, 심혈관 위험 및 혈관 손상에 대한 주요 요인들 중 하나로서 인식되어온, 식후 고혈당을 처리하는데 특히 유용할 수 있다. 다른 한편으로, 이것이 메트포르민 히드로클로라이드보다 더 높은 최대 농도에 이르기 때문에, 메트포르민 글리시네이트는 유사한 저혈당 효과를 얻기 위해 더 적은 투여량을 필요로 한다.
종래 기술에 속하는 다른 문헌으로는 브리스톨-마이에르스 스큅 컴퍼니(Bristol-Myers Squibb Company)의 유럽특허 제1039890호가 있으며, 이는 다른 항-당뇨 작용제와 병용되는 메트포르민의 다양한 디카르복실산염, 및 당뇨병을 치료하기 위하여 상기 염 또는 조합을 사용하는 방법에 관한 것이고; 상기 특허는 메트포르민 푸마레이트, 메트포르민 숙시네이트 및 메트포르민 말레이트를 권리범위로 한다. 유사하게, 종래 기술로서 메트포르민의 p-클로로페녹시아세트산염을 개시하는 미국특허 제4,835,184호, 메트포르민의 파모에이트염을 개시하는 프랑스 특허 제2320735호 및 제2037002호, 메트포르민의 아세틸살리실레이트염을 개시하는 미국특허 제3,957,853호, 메트포르민의 니코틴산염을 개시하는 독일특허 제2357864호 및 제1967138호, 메소타르타르산, 타르타르산, 메소옥살산 및 산화 말레이트와 같은 히드록시-지방족 디카르복실산의 염을 포함하는, 메트포르민의 히드록시산염을 개시하는 일본특허 제64008237호와 같은 메트포르민 염에 관한 다른 문헌들이 있으며; 이들 모두 메트포르민의 유기산염인 것을 알 수 있었다.
본 발명에서는, 신규한 1,1-디메틸비구아니드 글리시네이트 염을 합성하였으며, 이를 메트포르민 글리시네이트(metformin Glycinate)라 명명하였다. 이 염은 다른 메트포르민 염을 뛰어넘는 장점들을 나타낸다. 이러한 장점들은, 첫째로, 글리신 반대이온이 단독으로 저혈당 효과를 나타낸다는 점에서 기인한다. 또한, 이 염은 메트포르민 히드로클로라이드로 제조된 것보다 더 높은 혈장 농도에 이르는, 더욱 빠른 흡수를 나타낸다(도 1). 다른 한편으로, 염이 이온화될 때 발생되는 글리신이 강산이 아니고; 그 결과, 바람직스럽지 못한 위에 대한 영향이 감소한다. 마지막으로, 메트포르민 글리시네이트는, 더 낮은 부식성을 가지며 더욱 우수한 유동학적 특성을 가지고 압축에 덜 약하기 때문에, 산업적인 규모로 취급하기에 유리한 물리적인 특징을 가지며, 이에 따라 제약학적 조성물의 제조를 용이하게 한다.
이하 바람직한 구현예를 설명하고자 하며, 이는 메트포르민 글리시네이트 염의 합성을 제한하고자 하는 것은 아니고, 상기 메트포르민 글리시네이트 염은, 이러한 목적을 위한 이온-교환 컬럼을 사용하여, 히드로클로라이드 반대이온을 방출시킴으로써 유리 메트포르민을 생성시키고; 이어서 상기 방출된 메트포르민 염기를 수용성 매질에 용해시킨 뒤, 지속적인 교반 하에 상온에서 글리신을 첨가한 다음; 이어서 얻은 생성물을 농축 용액을 얻을 때까지 가열하고, 존재하는 성분들과 반응하지 않는 유기용매를 첨가하고 상기에서 글리신은 매질 내 불용해성을 야기하고 포화된 매질의 결정화를 촉진하기 위하여 불용성이고; 이 모든 것은 과량의 글리신을 침전시키기 위한 것이며 이후 이는 여과에 의해 분리하고; 상기 여과액은 메트포르민 글리시네이트 염의 침전을 이룰 때까지 다시 농축시킨 다음, 이러한 침전물을 세척하고 정제함으로써, 메트포르민 히드로클로라이드 염으로부터 합성하였다.
상기 생성된 염은 핵자기공명, 적외선 분광법, 질량 분광법 그리고, 마지막으로 단결정 X-선 회절에 의하여 확인되었다. 상기 스펙트럼의 분석은 상기 생성된 신규 염이 다른 메트포르민 화합물들과 다름을 나타내었다.
핵 자기 공명 (NMR) 양성자 스펙트럼은 2,814 ppm, 2,916 ppm, 4,677 ppm에서 변위를 보였다.
13C 스펙트럼은 37,754 ppm, 44,824 ppm, 158,761 ppm, 160,308 ppm, 및 180,049 ppm에서 보였다.
적외선 스펙트럼 (IR)은 3,367.34 cm-1, 3,175.88 cm-1, 1,618.78 cm-1, 및 1,573.96 cm-1에서 특징적인 흡수 신호를 보였다.
질량 스펙트럼은 FAB+ 기술로 얻었으며, 분자 이온이 259 m/z에서 얻어졌고, 이는 예측된 화합물과 일치하며, 이때 분자 이온은 분자량의 2배에 1을 더한 것과 동일, 즉 129×2 + 1 = 259인 점이 상기될 수 있다.
다른 질량 스펙트럼은 FAB- 기술로 얻었으며, 분자 이온은 예측된 화합물과 일치하는 75 m/z에서 얻어졌다.
상기 얻어진 단결정 X-선 회절은 하기 단위 격자 치수를 가지는, 공간 그룹 P-1의, 삼사정계 결정에 해당한다:
a = 5.993 A° α = 90.94 °
b = 8.673 A° β = 95.10°
c = 10.51 A° γ = 107.58°
메트포르민 글리시네이트의 특징:
a) 전체 화학명: N,N-디메틸이미도디카본이미딕 디아미드 글리시네이트
b) 축소 구조식: C6H16N6O2
c) 분자량: 204.24
d) 보관 요건:
실온에서 잘 밀폐된 용기 내에서 보관
e) 용해도 데이터
수 중에서 높은 용해성, 메탄올, 에탄올 중에서 자유로운 용해성. 에틸 아세테이트, 에테르, 클로로포름, 벤젠 중에서 불용성. 25℃에서 대략 1.4 g/ml의 수 중 용해도.
융점: 166℃ - 172℃
f) 상태: 고체(분말)
g) 화학적 안정성: 강산과 반응하여, 메트포르민 글리시네이트는 새로운 메트포르민 염을 생성하고, 새로운 글리신 염은 글리신의 염기성 부분의 반응에 의하여 생성된다.
이하에서 본 발명의 바람직한 구현예를 설명하나, 이에 제한되지 않고, 투여되는 조성물은 정제, 캐플릿, 겔, 페이스트, 분말, 서방성 그래뉼, 캡슐, 서방성 정제, 완충제 함유 액체, 발포성 정제, 현탁액, 시럽, 에어로졸 등의 형태일 수 있으며, 투여 경로는 경구, 정맥주사, 근육주사, 비강, 복막내, 설하 등일 수 있다.
본 발명에서는, 신규한 1,1-디메틸비구아니드 글리시네이트 염을 합성하였으며, 이를 메트포르민 글리시네이트라 명명하였다. 이 염은 다른 메트포르민 염을 뛰어넘는 장점들을 나타낸다. 이러한 장점들은, 첫째로, 글리신 반대이온이 단독으로 저혈당 효과를 나타낸다는 점에서 기인한다. 또한, 이 염은 메트포르민 히드로클로라이드로 제조된 것보다 더 높은 혈장 농도에 이르는, 더욱 빠른 흡수를 나타낸다.
도 1은 메트포르민 히드로클로라이드 (HCL-MET2)와 비교한, 메트포르민 글리시네이트 (GLI-MET3)의 혈장 농도를 나타낸다.
도 2A는 메트포르민 글리시네이트에 대한 핵자기공명 (NMR) 양자 스펙트럼을 나타낸다.
도 2B는 메트포르민 글리시네이트에 대한 탄소-13 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 메트포르민 글리시네이트에 대한 적외선 (IR) 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 FAB+ 기술로 얻은 질량 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 FAB- 기술로 얻은 질량 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 단결정 X-선 회절로 얻은 단위 격자를 나타낸다.
도 7은 결정 배열을 나타낸다.
메트포르민 글리시네이트의 시험관내 세포독성 조사
하기의 일차 세포주 및 세포 배양물을 사용하였다:
간의 원시 세포: CCL13, ATCC (American Type Culture Collection).
신장의 원시 세포: CRL 1633, ATCC (American Type Culture Collection).
일차 배양물: 간세포
하기의 세포독성 파라미터들을 평가하였다:
세포 형태 및 세포 부착.
메틸티아졸테트라졸리움 환원 분석 (MTT Assay).
평가되는 농도 범위는 250 mg/ml 내지 0.12 mg/ml 이었다.
2개의 노출 시간인 24 및 72 시간에 평가하였다.
결과:
평가된 메트포르민 글리시네이트는 평가된 2개의 노출 기간 (24 및 72 시간)에 본 조사에서 사용된 어떠한 세포 타입에서도 세포독성을 나타내지 않았다.
메트포르민 글리시네이트의 중간 치사량 조사 ( LD50 ).
국제 규정 및 실험 동물의 관리와 사용에 대한 설명서에 따라 위스타르(Wistar) 래트에서 경구적 50 치사량 (LD50) 조사를 수행하였다. 전체 과정은 Guidelines of the Organisation for Economic Co-operation and Development의 Guideline 423에서 규정된 바와 같이 착안하였다.
동물의 수: 암수 모두 3월령의 성년인, 96 마리의 위스타르 래트를 사용하였다.
무작위 배정: 배치 당 8마리의 동물로 하여 12개의 배치. 4개의 배치는 투여 간격을 확인하기 위한 예비 조사를 위해 사용하였으며 8개의 배치는 최종 조사를 위해 사용하였다.
방법: 절식시킨 후, 경구위관을 사용하여 생성물의 다른 투여량을 경구적으로 투여하였다. 상기 조사를 진행하는 동안 대조군을 병행하여 사용하였다.
부피: 3.8 ± 0.4 ml (래트 체중 100 g 당 2 ml 이하의 부피에 해당).
관찰 기간: 24 시간.
결과:
메트포르민 글리시네이트에 대해 얻은 경구 LD50: 2.4625 ± 0.195 g/kg. (메트포르민 히드로클로라이드의 LD50은 1.45 g/kg이었다.)
X 2 테스트는 p = 0.723의 값을 나타냈다.
OECD는 LD50을 "실험실 동물의 50% 사망을 일으키는 것으로 기대될 수 있는 물질의 통계적 바탕의 단일 투여량"으로서 정의한다.
메트포르민 글리시네이트에 대한 아급성 독성 조사.
국제 규정 및 실험 동물의 관리와 사용에 대한 설명서에 따라 28 일째에 아급성 독성 조사를 수행하였다.
동물의 수: 암수 모두 3월령의 성년인, 50 마리의 위스타르 래트를 사용하였다. 각각 10 마리 동물로 하여 5개의 배치. 4개의 실험군 (각 그룹 당 10 마리 동물) 및 대조군.
절식시킨 후, 경구위관을 사용하여 생성물의 다른 투여량 (소량, 중량, 다량 및 위성군과 대조군)을 경구적으로 투여하였다.
사용된 투여량:
소량: 0.1 g/ kg
중량: 0.5 g/ kg
다량: 1.0 g/ kg
위성군 1.0 g/ kg
대조군: 담체만 (이차 증류수( Bidistilled water ))
관찰 기간: 28 일. 위성군은 15일 후처리 (28 + 15).
28일 동안, 하기 조사를 수행하였다: 징후 및 증상의 모습 관찰, 혈액학적 테스트 및 해부-병리학적 조사. 전체적인 과정은 Guidelines of the Organisation for Economic Co-operation and Development의 Guideline 407에서 규정된 바와 같이 착안하였다.
결과:
임상적 관찰: 다량 투여 시 얼마간 창백한 안면 (기간 2일). 28 일 조사 동안 사망률은 관찰되지 않았다. 행동상의 변화는 관찰되지 않았다. 부검 시 다른 기관들에서 극한 변화는 보이지 않았다.
해부-병리학적 조사: 대상 기관에서 유의적인 육안상의 변화는 관찰되지 않았다.
대조군: 변화가 관찰되지 않았다.
조사 후 관찰:
이러한 조사를 수행하기 이전의 증거 자료가 없기 때문에, 다량 투여 시 그리고 위성군에서 얼마간 안면이 창백해지는 것으로 다량 투여 시에만 잠재적인 부작용을 나타내는 것으로 결론내릴 수 있다.
약물의 마지막 투여 이후 수반되는 효과가 입증되지 않았기 때문에, 임의의 장기 부작용 (28일 이후)을 단정할 가능성은 증명되지 않았다.
다량 투여에 따라 관찰된 상당한 부작용 (얼마간 창백해진 안면)은 조사를 진행하는 동안 (9-11일 째) 역전되었다.
관찰이 불가능한 부작용을 결정하기 위한 예상되는 투여량의 외삽법으로 0.5 내지 1.0 g/kg을 결정할 수 있었다.
메트포르민 글리시네이트의 생체이용률 조사
850 mg의 메트포르민 히드로클로라이드 (HCL-메트포르민)에 상당하는 메트포르민 글리시네이트 정제를 12명의 건강한 지원자들에게 투여하고 메트포르민 히드로클로라이드 850 mg을 섭취한 12명의 다른 지원자들의 반응과 비교하였다. 약물 동력학적 곡선을 얻기 위하여 24명의 지원자들로부터 시료를 채취하였으며, 하기 약물 동력학적 파라미터들을 얻었다: 최대 농도 (Cmax) 591 ng/ml, 최대 시간 (tmax) 2.5 시간, 24 시간째에 10분 동안 곡선 아래 면적 (ABC(10-24)) 26.811 ηg·ml/h, 2.8 μg/ml의 상대 생체이용률 (도 1의 결과 참조).
메트포르민 글리시네이트는 처음 몇 분 동안 이의 생분해 및 방출을 시작하고; 결과적으로, 0.00 내지 0.13 시간에 혈장 농도로 나타나는, 급속한 흡수가 일어난다. 이러한 농도는 10.00 시간 이상 동안 순환계에 유지된다.
순환하는 잔여물 (200 ηg/ml 이하의 농도)이 존재하고 다음 12 시간 이내에 감소하는 경향이 있으며 약물이 다음날 아침에 투여되지 않을 때 사라진다.
메트포르민 글리시네이트에 대한 위견딤 ( Gastric Tolerability ) 및 이상반응 조사.
동시에 지속적으로, 30일 동안 850 mg 당량의 투여량으로 메트포르민 글리시네이트 (12명의 지원자) 또는 메트포르민 히드로클로라이드(12명의 지원자)의 1개 정제를 투여한 24명의 건강한 지원자에서 조사를 수행하였다. 첫번째 약물 섭취 이전에 내시경 검사를 수행하고 30일 조사 마지막에 또 다시 내시경 검사를 수행하였다.
이러한 조사에서, 범위의 합을 측정함으로써 위 손상을 평가하기 위해 사용되는, 란자 스코어(Lanza Score)가 사용되었다. 평균 범위가 더 높을수록, 위 손상이 더욱 큰 것이다.
이러한 조사에서, 메트포르민 히드로클로라이드를 섭취한 군의 평균 범위 합계 258과 대비하여 메트포르민 글리시네이트를 섭취한 군에서는 225의 평균 범위 합계를 가졌다 (p=0.43).
비록 통계적으로 유의적인 차이는 관찰되지 않았지만, 메트포르민 글리시네이트를 섭취한 군이, 4 (스케일 상 최대 스코어)의 란자 스코어를 가진 지원자의 비율이 더 큰, 메트포르민 히드로클로라이드를 섭취한 군보다 더 작은 위 손상을 받았음을 확인하였다.
환자의 후속 조치에서, 심각한 이상 반응의 조사 시, 두 그룹 어디에서도 어떠한 것도 보이지 않았으며, 이는 두 약물의 안전성을 확증한다.
상기에서 개시한 모든 것으로 인하여, 당업자라면 당뇨병의 치료를 위한 이러한 새로운 제약학적 염의 개발의 신규성 및 진보성 범위를 알 수 있으며; 약물 혈장 농도 곡선의 거동이 메트포르민 히드로클로라이드와 비교해서는 물론, 메트포르민의 지방산 염에 비해서도 더욱 큰 생체이용률을 나타낸다는 점을 주목할 가치가 있고; 이는 상기 곡선 아래 영역 사이의 차이를 분석함으로써 명백하며 (도 1 결과 참조); 고농도 유지 기간 (4 시간)은 조사된 기술 분야에서 보고된 바 없고; 그러므로, 이러한 현상은 당뇨병 환자의 치료에 대해 예상치 않은, 유리한 결과이다.

Claims (7)

  1. 메트포르민 글리시네이트 염.
  2. 제1항에 있어서, 핵 자기 공명 (NMR) 양성자 스펙트럼은 2,814 ppm, 2,916 ppm, 및 4,677 ppm에서 변위를 나타내는 것을 특징으로 하는 염.
  3. 제1항에 있어서, 탄소-13 스펙트럼은 37,754 ppm, 44,824 ppm, 158,761 ppm, 160,308 ppm, 및 180,049 ppm에서 변위를 나타내는 것을 특징으로 하는 염.
  4. 제1항에 있어서, 적외선 (IR) 스펙트럼은 3,367.34 cm-1, 3,175.88 cm-1, 1,618.78 cm-1, 및 1,573.96 cm-1에서 특징적인 흡수 신호를 나타내는 것을 특징으로 하는 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 염이 정제, 캐플릿, 겔, 페이스트, 분말, 서방성 그래뉼, 캡슐, 서방성 정제, 완충제 함유 액체, 발포성 정제, 현탁액, 시럽, 에어로졸 형태의 제약학적 조성물 또는 다른 제약학적 조성물 내에서 활성 성분으로서 포함되는 것을 특징으로 하는 염.
  6. 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 메트포르민 글리시네이트 염의 제조방법:
    메트포르민 히드로클로라이드 염의 용액을, 이온교환 컬럼으로 통과시켜 유리 메트포르민을 제조하는 단계;
    상기 유리 메트포르민을 수용성 매질 중에 용해시키고 지속적인 교반 하에 실온에서 글리신을 첨가하는 단계;
    상기에서 얻은 혼합물을 농축시키고, 글리신이 불용성인 용매를 과량의 글리신이 침전할 때까지 첨가하며, 여기서 상기 용매는 에틸 아세테이트, 에테르, 클로로포름 및 벤젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 단계;
    글리신 침전물을 여과하고 생성 여과물을 메트포르민 글리시네이트 침전물이 생성될 때까지 농축하는 단계; 및
    상기 메트포르민 글리시네이트 침전물을 세척하고 정제하는 단계.
  7. 정맥주사, 근육주사, 비강, 복강내, 설하 및 경구로 이루어지는 군으로부터 선택된 경로에 의해 투여되어 혈당 수준의 감소를 이루는, 제1항의 메트포르민 글리시네이트 염을 포함하는 고혈당 치료용 약학 조성물.
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