JP2011525900A - 血糖制御のための新規グリシン酸メトホルミン塩 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図7
Description
a=5.993Å α=90.94°
b=8.673Å β=95.10°
c=10.51Å γ=107.58°
a)正式な化学名:
N,N−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドグリシネート
b)簡略化した式:
C6H16N6O2
c)分子量:
204.24
d)貯蔵要件:
周囲温度においてよく密閉された容器に保存する
e)溶解性データ
水に高溶解性であり、メタノール、エタノールに昜溶性である。酢酸エチル、エーテル、クロロホルム、ベンゼンには不溶性である。25℃での水における溶解度は約1.4g/mlである。
融点:166℃〜172℃
f)状態:固体(粉末)
g)化学安定性:グリシン酸メトホルミンは、強酸との反応により新たなメトホルミン塩を生成し、グリシンの塩基部分の反応により新たなグリシン塩が生成される。
以下の初代細胞株および細胞培養物を使用した:
肝臓由来の細胞:CCL13、ATCC(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)
腎臓由来の細胞:CRL1633、ATCC(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)
初代培養物:肝細胞
以下の細胞毒性パラメータを評価した:
細胞形態および細胞接着。
メチルチアゾールテトラゾリウム還元アッセイ(MTTアッセイ)。
評価する濃度範囲は、250mg/ml〜0.12mg/mlであった。
2種の暴露期間:24時間および72時間、について評価した。
評価した2種の暴露期間(24時間および72時間)において、評価したグリシン酸メトホルミンは、この研究で使用したいずれの細胞種に対しても細胞毒性でなかった。
実験動物の管理と使用のための国際的な規定および仕様に従って、ウィスターラットにおいて経口経路による50%致死量(LD50)アッセイを実施した。手順全体は、経済協力開発機構のガイドラインのガイドライン423で規定されているように計画した。
研究の進展の間、並行して対照群を使用した。
グリシン酸メトホルミンに対して得られた経口LD50:2.4625±0.195g/kg(塩酸メトホルミンのLD50は1.45g/kgである)。
X2試験の値は、p=0.723であった。
OECDは、LD50を「実験動物の50%における致死の原因として予想され得る物質の統計的に導出された単回用量」として定義している。
実験動物の管理と使用のための国際的な規定および仕様に従って、28日間の亜急性毒性試験を実施した。
低用量:0.1g/kg
中間用量:0.5g/kg
高用量:1.0g/kg
サテライト:1.0g/kg
対照:担体(再蒸留水)のみ
観察期間:28日間。サテライト群は、15日間の後処置(28+15日間)。
臨床的知見:高用量において準糊状の糞便(2日間)。28日間の研究の間、死亡は全く観察されなかった。挙動変化は全く観察されなかった。剖検では、様々な器官において大きな変化は見られなかった。
対照群:変化は全く観察されなかった。
研究後の観察:
この研究を実施する以前の文献が全くないが、高用量群およびサテライト群における準糊状の糞便の存在は、投与された高用量における潜在的副作用であると結論し得る。
塩酸メトホルミン(HCL−メトホルミン)850mgに相当するグリシン酸メトホルミンの錠剤を12人の健康なボランティアに投与し、塩酸メトホルミン850mgを服用した他の12人のボランティアの反応と比較した。24人のボランティアから試料を採取して薬物動態曲線解析を実施し、結果として以下の薬物動態パラメータを得た:最高血中濃度(Cmax)591ng/ml、最大時間(tmax)2.5時間、24時間での10分間の曲線下面積(ABC(10−24))26.811ηg・ml/h、2.8μg/mlの相対的バイオアベイラビリティ(図1の結果を参照のこと)。
研究は、同時に、850mgに相当する用量において30日間連続的にグリシン酸メトホルミン(ボランティア12人)または塩酸メトホルミン(ボランティア12人)の錠剤を投与された24人の健康なボランティアにおいて実施した。最初の薬物摂取前と、さらに30日間の研究の終了時に内視鏡検査を実施した。
Claims (7)
- メトホルミンおよびグリシンを含み、グリシン酸メトホルミン塩を形成する塩。
- 核磁気共鳴(NMR)プロトンスペクトルが、2,814ppm、2,916ppm、4,677ppmに変位を示すことを特徴とする、請求項1に記載の塩。
- 炭素13スペクトルが、37,754ppm、44,824ppm、158,761ppm、160,308ppm、および180,049ppmに変位を示すことを特徴とする、請求項1に記載の塩。
- 赤外(IR)スペクトルが、3,367.34cm−1、3,175.88cm−1、1,618.78cm−1、および1,573.96cm−1に特徴的吸収シグナルを示すことを特徴とする、請求項1に記載の塩。
- 錠剤、カプレット、ゲル剤、ペースト剤、粉末剤、持続的放出粒剤、カプセル剤、持続的放出錠剤、緩衝剤を含む液剤、発泡錠、懸濁剤、シロップ剤、エアゾール剤の形態の医薬組成物または他の医薬組成物中において、有効成分として見出されることを特徴とする、請求項1に記載の塩。
- メトホルミン塩酸塩の溶液をイオン交換カラムに通過させ、塩酸対イオンを分離することによって遊離メトホルミンを生成する工程と、
該遊離メトホルミンを水性媒体に溶解させ、周囲温度において継続的に撹拌しながらグリシンを加える工程と、
得られた混合物を濃縮し、過剰なグリシンが沈殿するまで、グリシンが不溶な溶媒を加える工程と、
濾過して過剰なグリシンを除去し、結果として得られたものを、第2の沈殿物が生成するまでエバポレートする工程と、
該第2の沈殿物を洗浄し、精製する工程と、
を含むことを特徴とする、前記グリシン酸メトホルミン塩を製造する方法。 - 血糖値の低減を達成するために、脈内注射可能、筋肉内注射可能、経鼻、腹腔内、経舌下などの様々な経路、しかし好ましくは経口経路、によって様々な用量のグリシン酸メトホルミンを投与する工程から成ることを特徴とする、温血動物における高血糖を治療するための請求項1の塩の使用。
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