JPH0448777B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、アセチルサリチル酸とグアニジンよ
りなる新規な塩化合物を含有する薬剤に関するも
のである。 従来技術 アセチルサリチル酸とグアニジンとよりなる化
合物は、血小板凝集抑制剤及びプロスタグランジ
ン生成阻害剤として、特公昭60−13013号公報に
記載されている。 発明が解決しようとする問題点 アセチルサリチル酸及びメフエナム酸は、水に
はほとんど溶けないため経口投与の場合、胃内出
血等の胃障害の副作用を伴なう。 また、注射剤の調製が困難であるばかりでな
く、アセチルサリチル酸及びメフエナム酸の水溶
液は酸性であるので、血管及び筋肉に対する注射
液としては好ましいものではない。 問題を解決するための手段 本発明者は、塩基として各種グアニジンを用い
ることによつてアセチルサリチル酸とグアニジン
との塩を多数合成し、検討したところ、アセチル
サリチル酸より水に対する溶解性が更に大きく、
なお薬理的に高い活性を持つ化合物が得られるこ
とを見い出した。本発明により、アセチルサリチ
ル酸の水溶性を増し、なおかつ胃障害等の副作用
の少ない化合物を得ることができる。 作 用 本発明は、一般式（） （式中ｎは０又は１であり、Ｒはキノリル基、ナ
フチル基、シクロヘキシル基、ピペリジノ基、モ
ルホリノ基、ベンジル基、Ｎ−アルキルアニリノ
基、ベンゾイルアミノ基及びＮ，Ｎ−ジアルキル
アミノフエニル基を示す。）で表わされる、アセ
チルサリチル酸とグアニジンよりなる新規な塩化
合物及びそれを含有する微小循環器系改善剤に関
する。 本発明に係わるサリチル酸誘導体はグアニジン
とアセチルサリチル酸とを反応させることによつ
て得ることができる。 本発明を詳細に説明すれば、次のようになる。 一般式（） （式中ｎは０又は１であり、Ｒはキノリル基、ナ
フチル基、シクロヘキシル基、ピペリジノ基、モ
ルホリノ基、ベンジル基、Ｎ−アルキルアニリノ
基、ベンゾイルアミノ基及びＮ，Ｎ−ジアルキル
アミノフエニル基を示す。HXはハロゲン化水素
及び硫酸を示す。）で表わされるグアニジン又は
その塩を無水アルコールに溶解する。なお本発明
に用いたグアニジンは、Charles.E.Braun（チヤ
ールズ・イー・ブラウン）J.Amer.Chem.Soc（ジ
ヤーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエ
テイー）55巻1281頁（1933年）の方法により製し
た。 必要に応じて、ナトリウムアルコラート等のア
ルカリで中和し、生じた沈澱を濾去後、過剰溶媒
を留去する。残渣にクロロホルム等の有機溶媒を
加え、水洗、乾燥した後、溶媒を留去する。得ら
れた残渣を無水クロロホルム等の反応に影響を及
ぼさない溶媒に溶解させ、室温でアセチルサリチ
ル酸を攪拌下に加える。グアニジンはアセチルサ
リチル酸１モルに対して１乃至２モル好ましくは
1.1〜1.2モルを用いる。室温で３時間反応を行う
と、反応はほぼ完結する。生成物を濾取しエタノ
ール−酢酸エチル等の適当な溶媒で再結晶、或い
はエーテル又はクロロホルム等で洗浄すると容易
に精製することができ、本発明のアセチルサリチ
ル酸とグアニジンとからなる新規な塩化合物を得
ることができる。 本発明の新規な塩化合物は製剤的には静脈内及
び筋肉内に対して十分注射可能な溶液を製造する
ことができ、例えば蒸溜水、リンゲル液、人工輸
液、等張塩化ナトリウム液等により、注射薬とし
ての利用が考えられる。また、経口的には式
（）の化合物の水素イオン濃度は中性に近く、
胃に対する障害はアセチルサリチル酸に比べては
るかに少なく、粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤
等、公知の各種剤形の調製が可能であり、希釈剤
としては乳糖、ブドウ糖、でんぷん、炭酸マグネ
シウム、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられ
る。 有効量としては組成重量の0.5〜60重量％であ
る。 実施例 次に本発明の実施例を示す。 実施例 １ β−ナフチルグアニジンアセチルサリチレート β−ナフチルグアニジン塩酸塩4.4ｇを無水エ
タノール中金属ナトリウムで脱塩し、生じた沈澱
を濾去し、過剰のエタノールを留去して、残渣を
水洗後乾燥し、クロロホルム150mlに懸濁させ、
室温で攪伴しながらアセチルサリチル酸3.0ｇを
加えると反応液が透明になり、次いで白色結晶が
析出した。３時間攪伴後、結晶を濾取し、エタノ
ール−酢酸エチルで再結晶した。 mp 155〜156℃ 収量 2.9ｇ（47.7％） 実施例 ２ Ｎ−アミジノモルホリンアセチルサリチレート Ｎ−アミジノモルホリン塩酸塩8.3ｇを無水エ
タノール中金属ナトリウムで脱塩し、生じた沈澱
を濾去し、過剰のエタノールを留去して、残渣を
ベンゼンで抽出し3.5ｇの遊離グアニジンを得た。
これにクロロホルムを加え、次いでアセチルサリ
チル酸4.9ｇを加えて、３時間室温で攪伴した。
反応終了後、生じた結晶を濾取してクロロホルム
及びエーテルで洗浄した。 mp 175〜177.5℃ 収量 6.6ｇ（78.5％） 実施例 ３ ８−キノリルグアニジンアセチルサリチレート ８−キノリルグアニジン塩酸塩2.9ｇを無水エ
タノール中金属ナトリウムで脱塩し、生じた沈澱
を濾去、過剰のエタノールを留去して、残渣を水
洗後乾燥し、クロロホルム250ml中に加え、次い
でアセチルサリチル酸2.1ｇを加え、３時間室温
で攪伴した。反応終了後、生じた結晶を濾取し、
クロロホルムにて洗浄した。 mp 149〜150℃ 収量 4.0ｇ（83.9％） 次に実施例１乃至３の方法に準じて製造された
新規な塩化合物の物理定数を表１に例示する。但
し、本発明は、これらの例示によつて限定される
ものではない。なお、本発明の新規な塩化合物の
構造は、元素分析赤外吸収スペクトル及び ¹H−
NMR−スペクトルによつて同定した。

【表】

【表】 次に薬理試験例及び製剤化例を示す。 薬理試験例 １ 微小循環器系改善作用 ウイスター系雄製ラツト（体重250〜300ｇ）
をウレタン（1.4ｇ／Kg）皮下注射にて、麻酔
した後、背位固定し、ラツトの後肢動脈を自己
血で定流量潅流し、電気血圧計を介して末梢血
管潅流圧を測定した。その結果を表１に示す。

【表】

【表】 ２ 胃腸に及ぼす影響 経口投与後、６及び14時間後の胃腸障害の程
度を、アスピリン及びメフエナム酸を対照とし
て比較した。 結果は、ほとんどの化合物に於いて障害がほ
とんどないか、あるいはアスピリンやメフエナ
ム酸よりも障害の程度が軽かつた。なお、化合
物２については、アスピリンと同程度の胃腸障
害が見られた。 製剤化例 １

【表】 を均一に混合して粉末または細粒状として350μ
以下の散剤とする。またこの酸剤をカプセル容器
に入れてカプセル剤とした。 製剤化例 ２

【表】

【表】 を均一に混合混和後、破砕造粒し乾燥し、ついで
篩別して1410μ〜177μの大きさの顆粒剤とする。 製剤化例 ３

【表】 を加温混合後アンプルに入れ滅菌して注射剤とす
る。 発明の効果 本発明の化合物はアセチルサリチル酸に比べて
水溶性が大きく、血管及び筋肉に対して十分注射
可能な溶液を調製することができる。又、経口投
与する場合に於いても、その塩化合物の水素イオ
ン濃度はほとんど中性に近く、アセチルサリチル
酸に比べて胃腸に対する副作用は、はるかに少な
い。更に本発明化合物は、顕著な末梢血管拡張作
用を有しており、微小循環器系改善剤として期待
される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中ｎは０又は１であり、Ｒはキノリル基、ナ
   フチル基、シクロヘキシル基、ピペリジノ基、モ
   ルホリノ基、ベンジル基、Ｎ−アルキルアニリノ
   基、ベンゾイルアミノ基及びＮ，Ｎ−ジアルキル
   アミノフエニル基を示す。）で表わされる、アセ
   チルサリチル酸とグアニジンよりなる新規な塩化
   合物を少なくとも一つ含有する微小循環器系改善
   剤。