JPH0633242B2 - 有機ゲルマニウム化合物を有効成分とする肝炎の治療剤 - Google Patents

有機ゲルマニウム化合物を有効成分とする肝炎の治療剤

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JPH0633242B2
JPH0633242B2 JP59044066A JP4406684A JPH0633242B2 JP H0633242 B2 JPH0633242 B2 JP H0633242B2 JP 59044066 A JP59044066 A JP 59044066A JP 4406684 A JP4406684 A JP 4406684A JP H0633242 B2 JPH0633242 B2 JP H0633242B2
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寿一 粟谷
明男 小島
英彰 二宮
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【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は肝炎の治療剤に係り、殊に有機ゲルマニウム化
合物を有効成分とする肝炎の治療剤に係る。
(従来の技術) 有機ゲルマニウム化合物は、その化学構造における微妙
な相違に起因して、他の化合物系には見られない多種多
様な薬理作用を呈することが近年報告され、著しい注目
を集めている。
殊に、特公昭46−2964号公報に記載の製法により、即ち
トリクロロゲルマニウムとアクリロニトリルとを反応さ
せ、得たるトリクロロゲルマニウムエチルニトリルを酸
により加水分解し、得たるトリクロロゲルマニウムエチ
ルカルボン酸とチオニルクロライドとを反応させ、得た
るトリクロロゲルマニウムエチルカルボン酸クロライド
を水にて加水分解させることにより得られるビス−β−
エチルカルボン酸セスキオキサイドは、当該分野におい
て「Ge-132」として知られているように多大な注目を集
めた。しかしながら、この化合物は医薬品の有効成分と
されるには至らず、所謂「健康食品」成分として利用さ
れているに過ぎない。
一方、特公昭57−53800号公報には二酸化ゲルマニウム
をハロゲン化水素酸中において次亜燐酸又はその塩で処
理し、得られたハロゲルマニウム燐酸コンプレックスを
アクリル酸と反応させてハロゲルミルプロピオン酸とな
し、これをアセトン又は水との混和性を有する他の有機
溶媒に溶解し、この溶液に水を添加することにより製造
される有機ゲルマニウムポリマーが開示されている。
(発明が解決しようとする課題乃至発明の目的) 本出願人会社は、前記の特公昭57−53800号に係る特許
出願の出願人である佐藤隆一氏から同氏の所有に係る特
許発明及び出願係属中の発明の内で有機ゲルマニウムに
関する発明について実施許諾を受け、本発明者等はこれ
らの発明に係る化合物や製法について再検討すると共に
独自の研究を進めた。
即ち、本発明者等は、上記の特公昭57−53800号公報の
第6−7欄に記載されているように各種の薬理活性を有
するものと考えられる3−オキシゲルミルポロピオン酸
ポリマーに着目し、合成条件を変化させて各種の有機ゲ
ルマニウム化合物を調製し、これら化合物の重合特性及
び分解特性を検討すると共に薬理活性を調べた。その結
果、示性式 (式中、nは1又はそれ以上の整数を意味する) にて示され、白色針状結晶を呈し、水に対する溶解度が
25℃において1.57g/100mであり、融点が240℃(分
解)である有機ゲルマニウム化合物が強力な生理活性を
示す物質として特定されるに至った。
この有機ゲルマニウム化合物を調製し、薬理活性につい
て鋭意検討を重ねた結果、この化合物は動物実験の結果
から免疫賦活作用を示すこと並びに毒性が極めて低いこ
とが判明し、従って免疫学的機序により発症する肝障
害、殊にB型慢性肝炎及び非A非B型慢性肝炎の治療に
有効であることが推定されるに至ったが、薬効の発現に
バラツキがあり且つそのバラツキの程度が個体差による
ものとは考えられない程甚だしい場合のあることが判明
し、従って当該有機ゲルマニウム化合物を医薬品の有効
成分として、その儘用いるには不適当であった。
従って、本発明の目的は、上記の有機ゲルマニウム化合
物の薬効が安定に発現する肝炎の治療剤を提供すること
にある。
(課題を解決し、目的を達成する手段及び作用) 本発明者等は前記の有機ゲルマニウム化合物を活性成分
としていて処方や剤型が異なる種々の製剤を調製し、こ
れらの各製剤と薬効の発現や程度との関係について鋭意
検討を進めた処、意外にも薬物の製剤化に関する一般常
識では単なる増量剤乃至賦形剤としか考えられていない
乳糖を、殊に上記の特定の有機ゲルマニウム化合物に対
して重量基準で等量又はそれ以上配合すると当該有機ゲ
ルマニウム化合物の薬理活性、即ち免疫賦活作用の発現
が飛躍的に安定化することが判明して、本発明を完成す
るに至った。
従って、本発明によれば、示性式 (式中、nは前記の意味を有する) にて示され、白色針状結晶を呈し、水に対する溶解度が
25℃において1.57g/100mであり、融点が240℃(分
解)である有機ゲルマニウム化合物を有効成分としてお
り、該化合物20−50重量%と、薬理活性の発現安定化剤
としての乳糖80−50重量%とが配合されており、免疫系
に作用することを特徴とする、有機ゲルマニウム化合物
を有効成分とする肝炎の治療剤により従来技術における
既述の課題が解決されると共に、本発明の目的が達成さ
れる。
乳糖が既述の特定の有機ゲルマニウム化合物に関する薬
理活性の発現安定化に寄与する作用機序は解明されてい
ないが、乳糖の配合により薬理活性が安定して発現する
ようになり、製造ロット毎のバラツキは解消し、有機ゲ
ルマニウム製剤への途が開かれるに至ったのである。
製剤化に際しては、乳糖に加えて他の汎用の製剤用添加
物を配合することができ、該添加物としては充填剤、結
合剤、崩壊剤としての糖類、例えば澱粉、ガム類例えば
トラガント、蛋白類例えばゼラチンやグルテン、セルロ
ース類例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース等を使用することができ、滑沢剤としてはタルク、
ステアリン酸及びその塩等を使用することができる。但
し、これらは、当然のことながら、主剤である有機ゲル
マニウム化合物に対して物理化学的に反応性を示さず、
又遅延型免疫応答反応試験において生物学的に不活性な
ものでなければならない。
本発明による剤は注射剤として処方することもできる
が、肝炎殊に慢性肝炎の治療のように長期にわたって投
与する場合もあるので患者の負担を軽減するために消化
管からの吸収に好適なように、例えば錠剤、カプセル剤
等の経口剤とすることができる。
投与量は疾患の程度、患者の年齢等種々のファクタに依
存するが、主剤である有機ゲルマニウム化合物として成
人に対して0.5−20mg/kgであり、例えば1mg/kgが好
ましい。
(製造例等) 次に、参考例、製剤例及び薬理試験例により本発明を更
に詳細に説明する。
参考例(有機ゲルマニウムの製造) 3-トリクロロゲルミルプロピオン酸(252g,1mol)を
2リットルのエチルアルコールに溶解させ、この溶液を
攪拌しながら、これに水1.3リットルを添加し、次いで
一昼夜放置した後に吸引濾過して結晶を濾取し、アセト
ンにて洗浄し、減圧乾燥すれば白色針状結晶として所望
の有機ゲルマニウム化合物(「SK-818」と命名)が得ら
れる。
収率:90% 融点:240℃(分解) 水に対する溶解度:1.57g/100m 尚、この化合物と特公昭46−2964号公報に開示されてい
る化合物の内の代表的化合物であって上記の有機ゲルマ
ニウム化合物と類似の構造を有するビス−β−カルボキ
シエチルゲルマニウムセスキオキサイド(「Ge-132」と
して知られているもの)との物性を別の観点から調べた
結果は下記の物性比較表に示されている。
製剤例1 1錠当り、 参考例の有機ゲルマニウム化合物 30(mg) 乳糖 120 カルボキシメチルセルロース(Ca) 6.6 軽質無水珪酸 0.75 ステアリン酸マグネシウム 7.65 となるように各成分を配合し、常法により錠剤を製造し
た。
製剤例2 1カプセル当り、 参考例の有機ゲルマニウム化合物 30(mg) 乳糖 107.2 ヒドロキシプロピルセルロース 2.1 ステアリン酸マグネシウム 0.7 となるように各成分を配合し、常法によりゼラチンカプ
セルに装填してカプセル剤を製造した。
薬理試験例 (1)急性毒性試験 SD系ラットを実験動物とし、参考例により得た有機ゲル
マニウム化合物に乳糖を50重量%配合することにより調
製された本発明による製剤(A)と、参考例の有機ゲルマ
ニウム化合物単品(B)とを被験試料としてLitchfield-Wi
lcoxon法によりLD50(mg/kg)値を求めた結果は下記の表
に示される通りであり、この有機ゲルマニウム化合物は
経口投与的には毒性は無いに等しいものと云える。
(2)細胞性免疫応答試験 参考例により得られた有機ゲルマニウム化合物の薬理活
性に、乳糖の配合量が及ぼす影響について細胞性免疫応
答の面から調べた。
(a)実験動物 ザルコーマ180担癌ICR系マウス。
(b)抗原 羊赤血球。
(c)試験方法 参考例で得た有機ゲルマニウム化合物を0.1mg/kgの割
合で含有し、乳糖の配合割合が0,30,50及び70重量%に
設定された製剤及び有機ゲルマニウム化合物を含有しな
いもの(即ち、乳糖配合率が100%のもの)を調製して
実験動物に投与し、投与から4日後に106個のザルコー
マ180細胞を腹腔内に移植し、その3時間後に106個の羊
赤血球を静注した。羊赤血球の感作から4日後に羊赤血
球2×108個を実験動物の右後肢足蹠に注射し、これに
より惹起される腫脹を上記の注射から24時間後に実体顕
微鏡にて測定し、これを遅延型過敏反応の指標として細
胞性免疫応答を調べた。
(d)結果 結果は第1図に示される通りであり、これから乳糖の配
合割合が50重量%以上の場合に活性の著しく高いことが
判る。
(3)肝障害に対する作用 (a)実験動物 ウィスター系ラットを使用し、次の3群に分けた。
A:無処置群 B:ガラクトサミン処置群 C:有機ゲルマニウム製剤投与群 (b)試験方法 B群のラットには400mg/kgの量割合にてD(+)-ガラクト
サミンを6時間間隔で2回腹腔内に投与することにより
急性肝障害を惹起させ、このガラクトサミンの初回投与
から48時間後に採血して血清中のGOT及びGPT活性を測定
する。
C群のラットに対しては、乳糖配合割合が70重量%の有
機ゲルマニウム製剤を1日5回の投与量が有機ゲルマニ
ウム化合物として1mg/kg/日となるようにガラクトサ
ミン投与の3日前から連続的に5日間にわたり経口的に
与えた。
(c)結果 結果は第2及び3図に示される通りであり、本発明によ
る有機ゲルマニウム製剤を投与したC群のラットは肝障
害の著しく抑制されていることが認められた。
(4)体液性免疫応答試験 (a)実験動物 ICR系マウスを使用し、次の3群に分けた。
A:無処置群 B:ハイドロコーチゾン処置群 C:有機ゲルマニウム製剤投与群 (b)試験方法 B群のマウスには0.3mg/kgのハイドロコーチゾンを腹
腔内に1日1回の割合で2日間にわたり投与し、最終投
与の1時間後に2×108個の羊赤血球を静注し、この感
作から4日後に脾細胞を摘出し、羊赤血球抗原に対する
プラック形成細胞数を測定して体液性免疫応答を調べ
る。
C群のマウスに対しては、乳糖配合割合が50重量%の有
機ゲルマニウム製剤を投与量が有機ゲルマニウム化合物
として1mg/kg/日となるように羊赤血球感作の翌日か
ら3日間にわたり経口的に与えた。
(c)結果 結果は第4図に示される通りであり、本発明による有機
ゲルマニウム製剤を投与したC群のマウスは著しい体液
性免疫応答を示していることが判明した。
(5)免疫系炎症に対する作用 SD系ラットの後肢足蹠皮下にアジュバンド(0.6mgのミ
コバクテリウムブチリカムを0.05mの流動パラフィン
に懸濁させたもの)0.05mを投与した。このアジュバ
ンド投与から1,5,7,14,21及び28日後に足蹠容積を測定
し、浮腫率を求めた。尚、有機ゲルマニウム製剤は有機
ゲルマニウム化合物として20mg/kg/日の用量で且つ乳糖
の配合割合を0,20,33,50,80,90及び100重量%に設定
し、アジュバンドの投与から毎日、28日間の全試験期間
にわたり投与した。結果は下記の表に示される通りであ
り、アジュバンド投与の14日後から28日後迄の二次炎症
(免疫反応に係る炎症)に対する抑制効果が、乳糖を50
−80重量%配合した群において顕著であった。
(発明の効果) 本発明による剤の主剤である有機ゲルマニウム化合物は
自体公知であり、高い免疫賦活作用を有しており、毒性
が極めて低いが、これを製剤化する場合には、その薬理
作用発現にバラツキを生じる。
本発明による剤は、有機ゲルマニウム化合物20−50重量
%に対して乳糖が80−50重量%配合されたものであり、
その結果薬理活性の発現が著しく安定化する。
【図面の簡単な説明】
第1図は有機ゲルマニウム化合物が示す細胞性免疫応答
に乳糖の配合量が及ぼす影響を調べた結果を示すグラ
フ、 第2図は本発明による剤の肝障害抑制作用を血清中のGO
T活性から調べた結果を示すグラフ、 第3図は第2図と同様の、但しGPT活性から調べた結果
を示すグラフ、 第4図は本発明による剤が体液性免疫応答に及ぼす作用
を羊赤血球抗原に対するプラック形成細胞数から調べた
結果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31:70) 8314−4C (72)発明者 二宮 英彰 愛知県名古屋市天白区元八事五丁目79番地 (72)発明者 石渡 義郎 愛知県名古屋市北区上飯田北町4−75―3 上飯田第2団地1号棟621 (56)参考文献 特開 昭56−118015(JP,A) 特開 昭49−125500(JP,A) 特開 昭59−36680(JP,A) 特公 昭46−2964(JP,B1)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】(1)示性式 (式中、nは1又はそれ以上の整数を意味する) にて示され、白色針状結晶を呈し、水に対する溶解度が
    25℃において1.57g/100mであり、融点が240℃(分
    解)である有機ゲルマニウム化合物を有効成分としてお
    り、該化合物20−50重量%と、薬理活性の安定化発現剤
    としての乳糖80−50重量%とが配合されており、免疫系
    に作用することを特徴とする、有機ゲルマニウム化合物
    を有効成分とする肝炎の治療剤。
JP59044066A 1984-03-09 1984-03-09 有機ゲルマニウム化合物を有効成分とする肝炎の治療剤 Expired - Lifetime JPH0633242B2 (ja)

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