JPH05504130A - 腫瘍壊死因子拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 腫瘍壊死因子拮抗剤 本発明は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）拮抗剤に関する。ＴＮＦは、免疫系における 媒介物である。

ビニグロール（Ｖｉｎｉｇｒｏｌ）は公知の化合物である。この化合物は、藤沢 薬品工業株式会社か菌類の１種であるピルガリア・ニグラ（Ｖｉｒｇａｒｉａ　 ｎｊｇｒａ）の培養物から精製したものであり、藤沢薬品工業株式会社は、この 化合物の抗高血圧作用および血小板凝集阻害作用についても記載している。ビニ グロールの製造および幾つかの薬理作用は、安藤ら、Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉ ｃｓ　ＸＬｌ、　２５−３０　（１９８８）および安藤ら、Ｊ：　Ａｎｔｉｂｉ ｏｔｉｃｓ　ＸＬＩ、　３１−３５　（１９８８）に記載されている。ビニグロ ールの構造は、内円ら、Ｊ：　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　５２．５２９２０３　（ １９８７）に報告されており、次のとおりであ本発明らは、ビニグロールがＴＮ Ｆの拮抗剤であることを見出した。したがって、ビニグロールまたは製剤上受容 しつるその塩は、内毒素ショック、炎症、感染症または悪液質の治療、あるいは エイズ（ＡＩＤＳ）−関淳複合症からエイズへの進行の阻止に使用することがで きる。

したかって、本発明によれば、ＴＮＦ拮抗剤として用いられる医薬の製造に、ビ ニグロールまたは製剤上受容しうるその塩を使用することが提供される。それゆ えに、本発明によりＴＮＦ拮抗剤として用いられる薬剤は、ビニグロールまたは 製剤上受容しつるその塩を含有する。

また本発明によれば、患者は有効量のビニグロールまたは製剤上受容しうるその 塩を投与する方法によって治療される。このようにして、ビニグロールまたはそ の塩は、ＴＮＦに起因する状態、たとえば内毒素ショック、炎症、感染症または 悪液質の治療、あるいはエイズ関連複合症から完全なエイズへの進行の阻止に使 用することかできる。

ビニグロールまたはビニグロール塩は、種々の投与形態で、たとえば錠剤、カプ セル剤、糖衣錠、フィルム錠剤、溶液または懸濁液の剤形て経口的に、あるいは たとえば筋肉内、静脈内または皮下に、非経口的に投与する二とかできる。した かって、ビニグロールまたはビニグロール塩は、注射または注入により投与して もよい。

用量は、患者の年令、体重および状態と、投与経路とを含む種々の因子により左 右される。しかし典梨的には、ヒト成人に用いられる用量は、各投与経路につい て０．００１〜＋Ｏｍｇ／ｋｇ体重である。このような用量は１日に１〜５回与 える二とかできる。

ビニグロールまたはビニグロール塩は、使用に際して、製剤上受容しつる担体、 賦形剤または希釈剤を含有する製剤組成物として処方される。製剤組成物は、典 型的には従来の方法に従って製造され、製剤上好適な形態て投与される。

たとえば固体の経口的剤形は、活性化合物と共に、希釈剤たとえば乳糖、ぶとう 糖、蔗糖、セルロース、とうもろこし澱粉またはばれいしょ澱粉：滑剤たとえば ンリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カル シウムおよび／またはポリエチレングリコール：結合剤たとえは澱粉、アラヒア ゴム、セラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリヒ ニルビロリドン；離解剤たとえば＃粉、アルギン酸、アルギン酸塩またはナトリ ウム澱粉グリコレート：沸騰剤；色素、甘味料：湿潤剤たとえばレシチン、ポリ ソルベートまたはラウリル硫酸塩を含有しつる。このような製剤上の調製物は、 公知の手段により、たとえば混合、粒状化、製錠、糖衣またはフィルム−コーテ ィングの工程を用いて製造することかできる。

経口投与用の分散液は、ンロツプ、エマルジョンまたは懸濁液であってよい。

ンロソプは担体または賦形剤として、蔗糖あるいは蔗糖とともにグリセリンおよ び／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを含有しつる。特に、食餌 療法轡１者用のンロソブは、担体または賦形剤として、たとえばソルビトールを 含有する二とかできる。ソルビトールはぶとう糖には全く代謝しないか、あるい は極めて少量のぶとう糖にしか代謝しない。懸濁液およびエマルションは、担体 よたは賦形剤として、たとえば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチ ン、メチルセルロース、カルホキツメチルセルロースまたはポリビニルアルコー ルを含有しうる。

筋肉的注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、製剤上受容しうる担体 または賦形剤として、たとえば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコ ールたとえばブａピレングリコール、および所望により適量のりドカイン塩酸塩 を含有しつる。静脈内注射または注入用の溶液は、担体または賦形剤として、た とえば滅菌水を含有しうる。これは一般に注射用水である。しかしこれらの注射 用水は、滅菌水性等張生理食塩水の形をとることかできる。

以下の実施例により本発明をさらに説明する。

実施例１：ＴＮＦ−受容体結合アッセイＴＮＦ／ビニグロールの相互作用を測定 するために、無傷細胞への（”り−ＴＮＦの結合の測定に基づくインビトロ結合 アッセイを用いた。このアッセイは、金材ら、Ｊ、Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　 ２６３．１０２４７−１０２５３　（１９８８）のアッセイと同様である。

さらに詳細ニハ、ＨＬ６０細胞（ＡＴＣＣＣＣＬ２４０）を、ウソ胎児血清（Ｆ ｅ２）１０％およびグルタミンＩｍＭを含有するＲＰＭ１１６４０培地中てｘ１ ０’／ｍｌの密度まで生長させ、１５０ｇで１０分間遠心分離して収穫した。

細胞を、ウシ血清アルブミン１％を含有するＲＰＭ１１６４０中に２Ｘ１０”／ ｍ１の密度に再懸濁させた。ナトリウムアジド０，６％を含有する前記の緩衝液 中に（１２’Ｉ）−ＴＮＦを２．１ｎＭの濃度に希釈した。１００倍過剰量の非 標識ＴＮＦの存在下の結合を測定することにより、非特異的結合を評価した。最 終濃度７００ｐＭのＣ”’Ｄ−ＴＮＦ、前記の濃度のビニグロールおよび５×１ ０’／ｍｌの密度の細胞を、前記の緩衝液中で室温で２時間インキュベートした 。

ＬＫＢフィルターマット（１２０５−４０１）上でろ過した後、燐酸塩緩衝食塩 水でよく洗浄することにより、反応を終了させた。このフィルターマットについ て放射能をカウントし、結合した（　”’Ｉ）−ＴＮＦの量を測定した。その結 果を第１表に示す。

第１表・　Ｃ”５ｒ：ｌ　−ＴＮＦ−結合のビニグロールによる阻害実施例２： ＴＮＦ−細胞毒性アッセイ ＴＮＦは感受性細胞系において低濃度で溶解を生じさせる。ＴＮＰに感受性であ ることか知られている細胞系を、ビニグロールの存在下にサイトカインによって 刺激し、細胞の死亡率（細胞染色により測定）の低下を、Ｍａｔｔｈｅｉｖｓ。

１ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、　４８．３２１　（１９８２）の方法と同様にして定量 した。ビニグロールの種々の濃度での細胞毒性の測定も行った。

Ｌ９２９細胞（ｘｌｏ’／穴）を、ＴＮＦ　ＩＯｎｇ／ｍｌ、ラクトアルブミン 加水分解物０，０５％およびアクチンマイシンＤＩμｇ／ｍｌ、さらに前記の濃 度のビニグロールを含有するＲＰＭＩ１８４０培地中で３７℃で一夜インキュベ ートした。細胞を洗浄し、メタノールで固定し、クリスタルバイオレットで染色 し、５９０ｎｍにおける吸光度を測定することにより細胞密度を定量した。

ＴＮＦを除いて前記の方法を用いて、サンプルの細胞毒性を測定した。この場合 、実験した細胞の死は、添加したビニグロールによるのもであろう。ＴＮＦ−誘 導細胞毒性のビニグロールによる阻害を第２表に示す。

（μＭ）　（％）　（％） ３、１　９１　３０ 実施例３　製剤組成物 各重量か０．１５ｇでありビニグロール２５ｍｇを含有する錠剤は、次のように して製造することかできる。

組成（１００００錠あたり） ビニグロール（２５０ｇ） 乳糖（８００ｇ） とうもろこし澱粉（４１５ｇ） タルク粉末（３０ｇ） ステアリン酸マグネシウム（５ｇ） ビニグロール、乳糖および半量のとうもろこし澱粉を混合する。次いてこの混合 物を０．５ｍｍメツシュサイズの篩を通過させる。とうもろこし澱粉（３０ｇ） を温水（９０ｍｌ）中に懸濁させる。得られたペーストを用いて粉末を粒状化す る。この粒状物を乾燥し、１．４ｍｍメツシュサイズの篩上で細かく砕く。

次いて澱粉の残量、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを加え、注意深く混 合し、そして錠剤に加工する。

国際調査報告 一一一馴＋ｌ　Ａｓｓ”ｅＮ４Ｍ　ｍ、　Ｐσｒ／ＧＢ　９０１０１８０１

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）拮抗剤として用いられる医薬の製造へのビニグロー ルまたは製剤上受容しうるその塩の使用。
2. ２．医薬か、内毒素ショックの治療に用いられるものである、請求の範囲第１項 に記載の使用。
3. ３．医薬か、炎症の治療に用いられるものである、請求の範囲第１項に記載の使 用。
4. ４．医薬が、感染症の治療に用いられるものである、請求の範囲第１項に記載の 使用。
5. ５．医薬が、悪液質の治療に用いられるものである、請求の範囲第１項に記載の 使用。
6. ６．医薬が、エイズ（ＡＩＤＳ）−関連複合からエイズヘの進行の阻止に用いら れるものである、請求の範囲第１項に記載の使用。
7. ７．医薬が、経口投与可能な医薬である、請求の範囲第１項〜第６項のいずれか に記載の使用。
8. ８．医薬が、注射可能な剤形である、請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記 載の使用。
9. ９．ビニグロールまたは製剤上受容しうるその塩を含有する、ＴＮＦ拮抗剤とし て用いられる薬剤。
10. １０．ＴＮＦ拮抗剤を必要とする患者に、ビニグロールまたは製剤上受容しうる その塩の有効量を投与することを包含する、前記の患者の治療方法。