JPH07506568A - 糖尿病治療のための既存の薬剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 糖尿病治療のための既存の薬剤の使用 一般的背景 糖尿病は、血管系の異常による多くの臓器における生理学的および解剖学的異常 を特徴とする疾患である。しかしながら、この疾患の最も際立った特徴は、高血 糖を生じるグルコース代謝の障害である。糖尿病は通常、大きく２つに分類され る。その１つはインスリン−依存性糖尿病（夏型糖尿病）であり、これは通常、 小児または若年者に発症し、これらの患者はケト−シスおよびアシド−シスの傾 向を示す。第二の分類の患者（■型糖尿病）はインスリン非依存性で、通常、食 事療法および血糖降下剤療法で管理される。夏型糖尿病の年間発症率は、合衆国 においては、非白人男性の場合の１０万人に１０例から白人男性の場合の１０万 人に１６例の範囲で、男性、女性間で発症率は同じである。合衆国人口の全年齢 での夏型糖尿病の有病率は１０万人中１６０例で、男性の場合の発症のピークが １８歳であるのに比べて、女性の発症のピークは１０〜１２歳で、女性の方が発 症はわずかに早い。遺伝的背景がこの疾患の進展に重要な役割を演じていて、同 一双生児に認められる夏型糖尿病の一致は４０％で、家族構成員内での発症率は 増大する。夏型糖尿病の罹病性の増大に関連する遺伝子は染色体６上の主要組織 適合性遺伝子複合体の近くに位置し、夏型糖尿病患者の９０％以上がＤＲ３もし くはＤＲ４ハブロタイブまたはその両者の特徴を有する。同様に、両親からのＤ Ｒ３またはＤＲ４ハブロタイブを有する同胞は、一般集団よりも高い頻度で夏型 糖尿病を発症する（１）。

夏型糖尿病における症状の発現は通常急性で、それに先立ってウィルス感染があ る場合が多く、これが自己免疫性膵島炎に二次的なβ細胞の破壊を導く過程の引 き金となった可能性がある。β細胞の破壊が臨界点に達すると、患者のインスリ ンレベルの低下により、夏型糖尿病の典型的な症状である高血糖が発現する。診 断時、夏型糖尿病患者の約７０％が膵島細胞質すなわち抗原または膵島細胞表面 の成分に対する抗体をもっている。夏型糖尿病患者の約１５％はまた、他の自己 免疫性の特徴、たとえば甲状腺機能低下症、グレージス病、アジラン病、重症崩 性無力症および悪性貧血を示す（２）。夏型糖尿病の症例の剖検では、膵島に典 型的なリンパ球の浸潤が認められる（３）。

現時点での夏型糖尿病の処置は満足できるものではなく、この疾患は重篤な致命 的な合併症を招来し、これらはインスリンレベルの適当なコントロールではわず かに一部が克服できるのみで、若年性発症の患者では通常、克服は困難である。

急性の糖尿病症状に加えて、慢性的な症状の発現はマイクロアゾツバシーを伴う 重篤な動脈硬化症を生じ、これは眼を冒して早期に失明する可能性がある。夏型 糖尿病の全患者の２０例中１例が失明し、夏型糖尿病患者の約４０％が腎不全を 発症し、慢性的な腎透析および／または腎移植の必要が生じる（４−７）。重篤 なニューロパシーによる変化も夏型糖尿病に典型的で、知覚神経、交感神経およ び副交感神経に関連した機能的障害が認められる。脳神経ならびに末梢神経が冒 される場合もある。適切なインスリン治療によるグルコースレベルの正常へのコ ントロールが行われても、ニューロパシーの処置としては依然として不満足な状 態である。

夏型糖尿病の患者では、非糖尿病の同等集団に比較して、卒中が２倍、心筋梗塞 が２．５倍、心脈管系の発作は５〜１０倍多い。急性の心筋梗塞を切り抜けた夏 型糖尿病患者の予後は、非糖尿病で急性梗塞を切り抜けた患者に比べて死亡が３ 倍多く、これは他の血管系合併症の場合も同様である。重篤な、制御不能な動脈 硬化症は、コントロールされていない糖尿病に加えて、血小板、凝固因子および 脂質担体たとえば）ＩＧＬレベルの異常を含めた様々な病因に関連づけられる場 合も考えられる（１）。

この疾患の自己免疫的性質を考慮して、夏型糖尿病の臨床症状の表出直後に第一 に選択される処置の可能性としてサイクロスボンＡが示唆され、ある程度の有望 な結果が得られている（８）。完全および部分緩解例が報告されてはいるが、Ｉ ＤＤＭの過程の初期におけるサイクロスポリンおよび他の免疫抑制療法の長期間 の有効性および安全性の評価には、無作為二重盲検試験が必要である。

本発明はさらに以下の実験によって詳細に説明する。

糖尿病に関連した治療基準の効果の試験には、非肥満糖尿病（Ｎ００）マウスの 実験モデルが一般に使用されている（実験の部参照）。

膵島のリンパ球浸潤およびその後の変性的変化、高血糖、糖尿、ケト−シスおよ び体重減少を表出する明白な糖尿病、高血糖発症後のインスリンの絶対的要求に 拮抗する薬剤を、本発明との関連において、本明細書では抗糖尿病薬と定義する 。

キノリン−３−カルボキシアミド化合物は、これまでに医薬として示唆されてい る。これらの化合物は、以下の式Ｉにおいて、式中に示された水素原子［１１− １１、この場合、］１＠は以下の（ｂ）に示すＸ、またはＸ、の部分である］は 任意に置換された構造からなる化合物、およびこれらの化合物の適当な塩である 。

この式は、互変異性構造■〜■の集合式である。

（ＩＩ）　（Ｉｎ） 式■〜■中、 （ａ）−−−一は、点線を付した原子間には２個の共役二重結合が存在すること を表しく式■の場合のみ）、（ｂ）　Ｘ＋およびｘ２は、別個に酸素原子または 置換されていてもよいＮｉｌ’基から選ばれ、ｘｌおよびＸ、は、■７もしくは Ｈａに結合している場合は単結合によって環に結合し、Ｈ７もしくはｌ内こ結合 していない場合は二重結合によって環に結合し、 （Ｃ）　Ｉ＋’−’は水素であるが、Ｈ’は少なくともｘｌまたはＸ、の一方が ＮＨ３基である場合にのみ存在し、 （ｄ）　＋１７および）（８は、Ｘ、、　Ｘｔおよびキノリン環中の窒素原子の 中から選ばれる異なる原子に結合する水素原子であり、ＸｌおよびＸ、は、１１ ７もしくは■６に結合している場合は単結合によって環に結合し、Ｉ＋’もしく はＩＩ’に結合していない場合は二重結合によって環に結合する。

１１ト書を置換する置換基は先行技術によれば、用層できる化合物をり、える任 意の置換基であることが可能である。たとえば、ＩｎｄｉａｎＪｏｕｒｎａｌ　 ｏｒ　ＣｈｃｍｉｓＬｒｙ、　Ｖｏｌ　１７ｒ３　（１９７９）　４８８〜４９ ０　（抗炎症作用）、米国特許第３．９６０．８６８号にドイツ特許第１．４６ ７、０６１号、鎮痛、避妊、抗炎症、および抗アレルギー作用）、米国特許第４ ．５４７．５１１号および第４．７３８．９７１号（細胞性免疫の増強）、ｔｏ 　９０１５０５２号（＝ＩＪ、　Ｓ、　Ｓ、　Ｎ。

６５１、２３４号、１９９０年５月３１日出願、免疫調節剤）、米国特許第４、 １０７．３１０号（鎮痛剤）、ならびにロ木特許公報６８−０２３９４８ワ（殺 菌剤）を参照されたい。」二に挙げた米国特許および特許出願は参照により本明 細書に組み入れる。一般的に、構造ｌからなる化合物の多くは、それぞれ、免疫 系の抑制から刺激まで、広域のスペクトルにわたる作用をもつ免疫調節剤として 分類される。達成される特定の効果はその置換基に依存する。

式Ｉの最も重要な化合物の一つは、１．２−ジヒドロ−ヒドロキノリン−３−カ ルボキシアミド、とくにＮ−フェニル−Ｎ−メチル−１，２−ジヒドロ−４−ヒ ドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド（リノマ イド■）、すなわち、構造Ｉおよび■において、］（１の置換基はフェニル、＋ ＋”の置換基はメチル、ＩＦの置換基はメチル（キノリン環の窒素原子に結合） であり、］１ドアには置換されていないで、Ｉ＋’はｘｌに結合し、ｘｌおよび Ｘ、はそれぞれ酸素原子の化合物である。

リノマイド■についての科学実験によれば、リノマイドは多彩な免疫学的活性を 有することが明らかにされている。すなわちリノマイドはＴおよびＢ細胞マイト ジェンに対する増殖応答を増強しく８）、抗体産生を促進しく９）、またＮＫ細 胞活性を増強する（１０．１１）ことが見出されている。さらにその免疫刺激お よび免疫調節作用は、米国特許第４．５４７．５１１号および４．７３８．９７ １号に示唆されているように、腫瘍（１２）および全身性紅斑性狼１（１３，１ ４）の処置に有用な可能性がある。

発明の目的 本発明の主要な目的の一つは、夏型糖尿病の治療方法を提供することにある。

本発明の第二の主要な目的は、前文に述べた状態の治療を意図した医薬組成物の 製造に使用される薬剤を提供することにある。

他の目的は、上述の状態に関連して、膵島のリンパ球浸潤、高血糖、糖尿、ケト −シス、体重減少またはインスリンの要求を低下させる方法、薬剤および医薬組 成物を提供することにある。

本発明においては、夏型糖尿病を発症することがありうる哺乳動物種とくにヒト が治療される。

発明の説明 強力な免疫刺激剤であるリノマイ［Ｆ］のＮＯＤマウスモデルにおける本発明者 らの試験に基づき、本発明者らは、非特異的免疫抑制に基づ（以前の治療戦略と 異なり、リノマイド［Ｆ］がきわめて効果的な抗糖尿病作用を発揮することを見 出したのである。構造■からなる他の化合物を試験することにより、類似の効果 を示す薬剤候補物質がさらに見出されるものと考えられる。

すなわち本発明は、「発明の目的」との標題下、上に定義した糖尿病の治療方法 に関する。この方法は、構造Ｉからなる抗糖尿病性化合物の治療有効策の投与を 意味する。本発明の方法には予防的処置を包含する。本発明はまた、本発明の方 法に採用される医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用を包含する。

現時点では、米国特許第４．７３８．９７１号および第４．５４７．５１１号に 記載された化合物中に最も好ましい化合物を見出せるものと考えられる。

とくに、置換基の組合わせは、 （ｉ）Ｉｆ’は低級アルキル（１〜８個の炭素原子を含有する）から選ばれる基 によって置換され、キノリン環の窒素原子に結合する（１１′＝低級アルキル） 、 （Ｌｉ）Ｌは酸素であり、これ（、：１１’が結合すル（＝−０）１基）、ＣＭ ）Ｘｓは、ゴ“、＃Ｖｒ結合によってキノリン環に連結する酸素である（ｘ、は 酸素であるからＩｔ’は存在しない）、（汁）　Ｉｔ’−’のいずれも置換基に よって置換されない（Ｉｌｌ−１１＝水素）、および （ｖ）　Ｈ’はアリール、とくにフェニル基によって置換される（１１１＝アリ ールとくにフェニル）および／または１１”は低級アルキル（１〜８個の炭素原 子を含有する）によって置換される、から選択することができる。

とくに好ましい化合物はリノマイド■、または治療的に活性なその生理学的およ び薬理学的に許容される塩、たとえばＮａ−またはＣａ−塩である。

有効量の語は、患者の糖尿病状態を、上述の作用により緩和させる量を意味する 。

投与経路は主として経口であるが、これは他の投与経路たとえば非経口、腹腔内 、注射、輸液、経直腸等の投与を排除するものではない。

本発明における組成物には、活性化合物をそれ自体、または必要に応じて、本技 術分野において知られているような、医薬的に許容される陽イオンまたは陰イオ ンの塩の形態で含有させることができる。想定される投与量は、治療すべき特定 の状態、特定の患者の年齢および体重、ならびに特定の患者の薬物治療に対する 応答に応じて、１日ロー１＝１００ｍｇの範囲である。通常、有効投与量は、０ ．０１〜１０゜好ましくは０．０５〜１ｓ＋ｖ／＆ｇ体重である。

使用できる製剤は、医薬的に許容される担体を用いたまたは用いない、好ましく は用いた、粉末、シロップ、坐剤、軟膏、溶液、火剤、カプセル、ペレット等で ある。その他の点は、米国特許第４、７３８．９７１号および第４．５４７．５ １１号が参照され、これら文献は参照により本明細書に組み入れる。

実験モデル 非肥満糖尿病（ＮＯＤ）マウスは１９７０年代に開発されて同系繁殖され、以来 、Ｉ型糖尿病における膵島β細胞の破壊を導く過程および機構を理解するのに傑 出したモデルとして役立ってきたし、またいくつかの予防方法の試験を可能にし た。ＮＯＤマウスは早期に膵島のリンパ球浸潤を発症し、３〜４週齢で変性変化 が始まる。１３〜３０週には、膵島炎が明瞭な糖尿病状態を導き、重篤な高血糖 、糖尿、ケト−シスおよび体重減少が表出し、高血糖の発症後にはインスリンの 絶対的要求が起こる。膵島炎は雌の方に起こりやすい（３０週における発症率は 雌と雄で８５％と２０％である）（１５）。膵島炎は雌および雄の両性に明白で あるが、明瞭な糖尿病の雌／雄の比は８５％；１５％で、これは糖尿病の症状の 発症には他の因子たとえばホルモンの関与があることを示唆している（１５）。

ＮＯＤマウスにおける糖尿病は明らかに免疫介在性であり、Ｔ−細胞欠損マウス ではこの疾患の完全な表出は生じない（１６−１８）。

したがって、サイクロスポリンＡ、　ＦＫ−５０６、抗−胸腺細胞グロブリン、 モノクローナル抗−Ｔｂｙ−１または抗−ＣＤ４抗体、ならびに放射線照射およ び骨髄移植を含めた免疫抑制療法が、少なくとも一時的に、高血糖および膵島炎 の両者を防止または緩解することがある（１９−２５）。

ＮＯＤマウスにおける糖尿病発症に対するリノマイドの効果Ｒｅ５ｅａｒｈ　Ｃ ｅｎｔｒｅ　Ｌｔｄ、、　Ｄｅｎｓａｒｋから購入し、すべての実験に使用した 。これらの動物は、環境温度２１±８℃において、３〜５週齢で膵島炎、２６週 で５５％、２８週で６５％に明らかな糖尿病の発症が始まる。

糖尿病の発症は、週２回Ｌａｂｓｔｉｘでチェックした測定において、糖尿が２ 回連続して出現した場合とした。ついで、腹腔内耐糖能試験の前後に血中のグル コースレベルを測定した。動物の体重は週に２回測定した。

耐糖能試験（ＧＴＴ）ＧＴＴは１ダ／ｋｇ体重のグルコースを腹腔内に注射し、 ベースラインおよびグルコースの注射６０分後のグルコースの血中レベルを測定 することによって行った。

組織病理学的評価　動物は１２週齢、実験開始後約８週で層殺し、処置動物の膵 臓の組織病理学的評価を盲検ベースで行い、対照と比較した。他の臓器の病理試 験も、薬剤関連毒性の可能性を調べるために実施した。

■スフイドの投与　リノマイド（Ｋａｂｆ　Ｐｈａｒｓ＋ａｃｉａ　Ｔｈｅｒａ ｐｅｕｔｉｃｓ＾Ｂ、ｌｌｃｌｓｉｎｇｂｏｒｇ、　Ｓｗｃｄｃｎ）は、酸性に した飲用水道水に０．５〜２．５ｗｇ７ｍ１の温度で溶解した。この水消費量に 対する影ＩＩ（減少）はわずかであったが、とくに高用＊を用いた場合に影響が あった。低重量を用いた場合は各マウスとも推定量、１５〜２５ｍｇ／　ｂｅ１ 日（６０〜１００ｍｇ／Ａｇ）を摂取した。リノマイドの投与は３〜５週齢から 開始した。

薬剤の希釈液は１０日毎に新たに調製した。対照動物には、通常の、酸性にした 水道水のみを与えた。

糖尿病および膵島炎の喝俸的評価　実験マウスは２ｍに分け、３〜５週齢に開始 してリノマイド療法に付した。尿中グルコース、体重および水摂取量を週２回の ベースで規則的に測定した。動物は膵臓および他の臓器の組織学的評価のために は１２週齢で層殺し、ＧＴＴは１６週齢で測定した。生存数は毎日測定した。

ウスでは、以下のように、Ｌａｂｓｔｊｘによる糖尿の証拠を示したものはなか った。

実験に 動物４０週齢、対照群の糖尿５／９、リノマイド（０−５ｍｑ／　ＩＩ／）群の 糖尿０／９゜ 実験２： 動物４０週齢、対照群の糖尿４／９、リノマイド（０，５１１ｇ／　ｍ／）群の 糖尿０／９．。

基底血中レベルおよび耐糖蝮延舅　腹腔内Ｇ１ゴの結果（図１参照）：非処置対 照では、大部分のマウスで基底血糖レベルのＪＪ、およびグルコース負Ｍｌのグ ルコースレベルの上昇を示し、典型的な糖尿病のパターンが認められた。これに 対して、リノマイドで処置したＮＯＤマウスにおいては、正常な血糖レベルが認 められ、ＧＴＴは正常なりＡＬＢ／　ｃレシピエンドにおけるＧＴＴ後に観察さ れたＧＴＴレベルに匹敵する正常な結果を示した。

病理学的所見　膵臓（３匹／群／実験）の病理検査は二重盲検ベースで実施され た（病理学者、Ｅ、　Ｒｏｓｅｎｓａ曲教授も観察者も、番号が付されたスライ ドのコードは知らなかった）。β細胞内の重度な単核細胞の浸潤を含めた膵島炎 の典型的な特徴が、非処置のすべてのＮ　０１）マウスで記録された。リノマイ ドで処置されたＮ０Ｉ）マウスでは、いずれにも膵島炎の徴候は認められなかっ た。相関は完全で、処置動物には膵島炎の特徴を示したものはなく、逆に、非処 置レシピエンドのすべてに典型的な膵島炎が認められた。

■　非処置対照では、明白な糖尿の出現と平行して体重減少の進展が継続した。

これに反し、リノマイド処１１ＮＯＤマウスでは、図２に示すように、体重の増 加が始まった。

先在慰　実験１および２の処置マウスは１例を除いてすべて生存を続けたが、非 治療対照中には、図３から明らかなように、すでに死亡例が記録された。

まとめ 本発明者らによる進行中の実験の結果は、リノマイドが、その経口投与後、自己 免疫性膵島炎を著明に緩解し、正常なグルコース代謝を維持できることを示して いる。効果的に治療されたマウスには疾患の臨床的徴候は認められず、糖尿はな く、正常な血中グルコース耐性を示し、自己免疫性膵島炎の病理所見も、薬物毒 性の徴候も見られなかった。これに反して、非治療対照では、糖尿、高血糖、体 重減少および死亡を含む糖尿病の典型的パラメーターの進展とともに、検査時に は常に、膵臓のβ細胞における典型的な単核細胞の浸潤が認められた。

参考文献 １、　ＣａｈｉｌＬ　Ｇ、Ｆ、ら、Ｉｎ　５ｃｔｅｎｔｉｆｉｃ　Ａｔａｅｒｉ ｃａｎ　１ｌｅｄｉｃｉｎｃ、２巻。

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１、ｅｓｓｏｎｓ　ｆｒｏｗ＋　Ａｎｉｍａｌ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ、Ｉｌ、　Ｌ ｏｎｄｏｎ　：　Ｊ、　Ｌｉｂｂｅｙ、１９８８；１６５−６頁 ＋７．　１ｌａｋｉｎｏ、　Ｓ、ら、Ｅｘｐ、Ａｎｉｍ、　、１９８６　；　３ ５　：　４９５１８、０ｇａｖａ、Ｓ、ら、Ｂｊｏｍｅｄ、Ｒｅｓ、、１９８５ 　；　１０３１９．１ｌｏｒｉ、Ｙ、ら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、１９８６ 　：　２９　：　２４４２０、　１ｌａｒａｄａ、ＩＩ、ら、Ｅｘｐ、Ａｎｉｍ 、　、１９８６　；　３５　：　５０１２１、ｒｋｃｈａｒａ、Ｓ、ら、ｒ’ｒ ｏｃ、Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ、１９８５；８２ニア４３ ２２、　Ｂａｃｈ、　Ｊ、Ｆら、Ｉｎ　５ｈａｆｒｉｒ、Ｅ、、　Ｒｃｎｏｌｄ 、＾、Ｅ、（編）、　Ｌｅｓｓｏｎｓｆｒｏ−＾耐ｍａｌ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ、 　Ｉｌ、　Ｌｏｎｄｏｎ：Ｊ、　Ｌｉｂｂｅｙ、　１９８８；１２７−１３０頁 ２３、　１ｉｉｌｌｅｒ、Ｂｊ　ら、Ｊ、Ｉａｍｕｎｏｌ、　、１９８８　；　 １４０　：　５２２４、Ｋｏｉｋｅ、　Ｔ、ら、　Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９８７ 　；　３６　：　５３９２５、Ｉｌｉｙａｇａｗａ、Ｊ　ら、Ｄｉａｂｅｔｏｌ ｏｇｉａ、１９９０　：　３３　：　５０３フロントページの続き （８１）指定間　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ。

ＣＨ，ＣＺ、　ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、 ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＮＺ、　ＰＬ 、　ＰＴ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ。

ＳＥ、　ＳＫ、　ＵＡ、　ＵＳ （７２）発明者　グロス、ディピッド イスラエル国ジエルーサレム、メバセレートザイオン、ハシャローム　９６／１ ０

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．構造Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 （ａ）■は、点線を付した原子間には２個の共役二重結合が存在することを表し 、 （ｂ）Ｘ１およびＸ２は、別個に酸素原子またはＮＨ９基から選ばれ、Ｘ１およ びＸ２は、Ｈ７またはＨ８に結合している場合は単結合によって還に結合し、Ｈ ７またはＨ８に結合していない場合は二重結合によって環に結合し、 （ｃ）Ｈ１−９は水素であるが、Ｈ９は少なくともＸ１およびＸ２の一方がＮＨ ９基である場合にのみ存在し、 （ｄ）Ｈ７およびＨ８は、Ｘ１、Ｘ２およびキノリン環中の窒素原子の中から選 はれる異なる原子に結合する水素原子である］からなり、構造中に示された水素 原子（Ｈ１−９）は任意に置換された抗−糖尿病性キノリン−３−カルボキシア ミド化合物または上記化合物の塩の、Ｉ型糖尿病に関連した状態の治療を意図し た組成物の製造のための使用。
2. ２．化合物はＮ−フェニル−Ｎ−メチル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ− １−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドである請求項１に記 載の抗−糖尿病化合物の使用。
3. ３．Ｉ型糖尿病に関連した状態の治療のために、抗−糖尿病性キノリン−３−カ ルボキシアミド化合物またはその塩の有効量を、上記状態にあるまたはそれに罹 患する危険がある患者に投与する方法において、上記化合物は構造Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 （ａ）■は、点線を付した原子間には２個の共役二重結合が存在することを表し 、 （ｂ）Ｘ１およびＸ２は、別個に酸素原子またはＮＨ９基から選はれ、Ｘ１およ びＸ２は、Ｈ７またはＨ８に結合している場合は単結合によって環に結合し、Ｈ ７またはＨ８に結合していない場合は二重結合によって環に結合し、 （ｃ）Ｈ１−９は水素であるが、Ｈ９は少なくともＸ１およびＸ２の一方がＮＨ ９基である場合にのみ存在し、 （ｄ）Ｈ７およびＨ８は、Ｘ１、Ｘ２およびキノリン環中の窒素原子の中から選 ばれる異なる原子に結合する水素原子である］からなり、構造中に示された水素 原子（Ｈ１−９）は任意に置換された抗−糖尿病性キノリン−３−カルボキシア ミド化合物または上記化合物の塩のである方法。
4. ４．化合物はＮ−フェニル−Ｎ−メチル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ− １−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドである請求項３に記 載の方法。