HUT69710A - The use of quinoline-3-carboxamide compounds for preparing pharmaceutical compositions suitable for treatment of diabetes - Google Patents

The use of quinoline-3-carboxamide compounds for preparing pharmaceutical compositions suitable for treatment of diabetes Download PDF

Info

Publication number
HUT69710A
HUT69710A HU9402854A HU9402854A HUT69710A HU T69710 A HUT69710 A HU T69710A HU 9402854 A HU9402854 A HU 9402854A HU 9402854 A HU9402854 A HU 9402854A HU T69710 A HUT69710 A HU T69710A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
diabetes
quinoline
treatment
attached
type
Prior art date
Application number
HU9402854A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402854D0 (en
Inventor
Shimon Slavin
Lola Weiss
David Gross
Original Assignee
Pharmacia Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Ab filed Critical Pharmacia Ab
Publication of HU9402854D0 publication Critical patent/HU9402854D0/hu
Publication of HUT69710A publication Critical patent/HUT69710A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány kinolin-3-karboxamid-vegyületek alkalmazására vonatkozik diabétesz kezelésénél.
A diabetes mellitus olyan betegség, amelyet több szerv fiziológiai és anatómiai elváltozása jellemez a vaszkuláris elváltozások következtében. Azonban, a legszembetűnőbb jellemzője ezen betegségnek a megváltozott glükóz metabolizmus, amely hiperglikémiát eredményez. A diabétesz mellitust általában két fő osztályba sorolják: az inzulin-függő diabetes mellitus (I típusú diabétesz), amely általában gyermekkorban vagy serdülőkorban fejlődik ki és ezek a betegek hajlamosak a ketozisra és acidozisra. A második kategóriába tartozó betegek (II típusú diabétesz) nem inzulin-függők és általában a betegség diétával és orális hipoglikémiás terápiával kezelhető. Az Egyesült Államokban az évi előfordulása az I típusú diabétesz betegségnek 10 eset/100000 személy nem fehér, hímnemű betegek esetén, és 16 eset/100000 személy közötti érték fehér betegek esetén, itt általában a hímnemű és nőnemű betegeknél az előfordulás azonos. Az I típusú diabétesz előfordulása az Egyesült Államok ossz népeségének minden korosztályára vonatkozóan 160 eset/100000 személy, valamivel korábbi kialakulás figyelhető meg nőnemű betegeknél 10-12 éves korosztály között, viszonyítva a hímnemű betegeknél, ahol a kialakulás csúcspontja 18 évnél van. A genetikai háttér igen fontos szerepet játszik a betegség kialakulásánál, ez 40%-os valószínűség az I típusú diabétesz esetén, azonos ikreknél és növekszik az előfordulás a családtagok között. Az I típusú diabétesszel szembeni megnövekedett érzékenységű gének a 6 kromoszómán a fő hisztokompatibilis komplex közelében találhatók az I típusú diabétesz
- 3 betegek több mint 90%-ánál és jellemzőjük a DR3 vagy DR4 haplotípus vagy mindekettő. Hasonlóképpen, tesvéreknél gyakoribb a mindkét szülőtől származó DR3 vagy DR4 haplotípusban való részesedés, mint az I típusú diabétesz véletlenszerű kialakulása (Cahill GF és mtárasi, Scientifíc American Medicine, 2. kötet: Diabetes mellitus, 1-20).
Az I típusú diabétesz szimptómáinak kialakulása általában akut és gyakran követi egy kapcsolódó vírusfertőzés, amely egy autoimmun inzulitishez vezető β-sejt-roncsolódási folyamat kiváltója lehet. Ha a β-sejt-roncsolódás egy kritikus pontot elér, a beteg csökkent inzulinszintje hiperglikémiához vezet, amely az I típusú diabétesz tipikus szimptómáit mutatja. Az I típusú diabeteszes betegek kb. 70%-a rendelkezik sziget-sejt citoplazmákkal szembeni, azaz antigénekkel, vagy a sziget-sejtfelület komponenseivel szembeni antitestekkel. Az I típusú diabeteszes betegek kb. 15%-a mutathat más autoimmun jellemzőket is, így például a következőket: hipotiroidizmus, Graves-féle betegség, Addison-féle betegség, myasthenia gravis és vészes vérszegénység (Powers AC és mtársai, Ann. Rév. Med. 1985, 36:533). Az I típusú diabeteszes betegek boncolásánál a hasnyálmirigy szigetekbe való tipikus limfocitás infiltrációt mutattak ki (Lernmark A. Diabetologia 1985, 28:195).
Jelenleg az I típusú diabeteszes betegek kezelése nem kielégítő és a betegség igen komoly, életveszélyes komplikációkhoz vezet, amelyet csak részlegesen lehet legyőzni az inzulinszint megfelelő szabályozásával, amelyet viszont általában igen nehéz kivitelezni fiatalkorú betegeknél. Továbbá, az akut diabetikus szindrómák mellett krónikus tünetek is vannak,
-4amelyek igen komoly mikroadenopátiás arteriosclerosis-hoz vezetnek, ami viszont a szemet károsan befolyásolja és korai vakságot okozhat. 20 I típusú diabeteszes beteg közül 1 megvakul, az I típusú diabeteszes betegek 40%-ánál veseelégtelenség alakul ki, ami krónikus hemodialízist eredményez és/vagy vese transzplantációt tesz szükségessé (Ganda OP, Diabetes 1980, 29:931; Colwell JA és mtársai, Diabetes Care 1981, 4:121; Lopes-Virella MF és mtársai, Diabetologia 1981, 21:216; Andersen AR és mtársai, Diabetologia 1983, 25:496). Komoly neurópátiás elváltozások is jellemzőek az I típusú diabétesz betegségre, amik az érzékelő, a szimpatikus és paraszimpatikus idegekkel kapcsolatos különböző funkcionális betegségekhez vezetnek. Ezeknél érintve lehetnek a koponyaidegek, valamint perifériális idegek is. A neurópátia kezelése továbbra sem kielégítő a megfelelő inzulin kezeléssel járó glükoszint szabályozása ellenére.
Az agyvérzés kétszer gyakoribb, a miokardiális infarktus 2-5-ször gyakoribb, a kardiovaszkuláris komplikációk 5-10-szer gyakoribbak az I típusú diabeteszes betegeknél, mint a nem diabetikus betegek esetén. Az akut miokardiális infarktust túlélő I típusú diabeteszes betegek kilátásai háromszor olyan súlyosak, mint az ugyancsak akut infarktust túlélő nem diabeteszes betegeké és ugyanez vonatkozik egyéb vaszkuláris komplikációkra is. Komoly és nem kézbentartható arterosclerosis ugyancsak felléphet különböző kórokkal együtt, ilyenek például a vérlemezkékkel, alvadási faktorral, lipid-hordozóval, így péládul HGL szinttel kapcsolatos elégtelenség, vala- 5 -
mint a nem-szabályozott diabétesz (Cahill GF és mtárasi, Scientific American Medicine, 2: Diabetes mellitus, 1-20).
A betegség autoimmun természetét figyelembe véve a ciklosporin A-t ajánlották mint lehetséges kezelési módszert az I típusú diabétesz klinikai előfordulásainál és ezeknél bizonyos bíztató eredmények is voltak (Larsson EL és mtársai, Int. Immunopharmacol 1987, 9:425). Bár teljes és részleges átmeneti javulásról is beszámoltak, randomizált klinikai kettős-vak kísérletek szükségesek a hosszantartó hatásosság és biztonság megállapítására ciklosporin és más immunoszupresszív módozatok esetén korán az IDDM során.
A találmányt továbbá a következő kísérletekkel illusztráltuk. A diabétesz kezelések hatásosságának vizsgálatához általában a nem-elhízott diabetikus (non-obese diabetic, NŐD) egér kísérleti modellt alkalmazzák, lásd a kisélrleti részt. A hatóanyagokat, amelyek a hasnyálmirigy szigetekbe történő limfocita infiltrációval szemben hatnak, amely diabéteszt vált ki és ez hiperglikémiában, glikozuriában, ketozisban és súlyveszteségben nyilvánul meg és ez a hiperglikémia kifejlődése után az inzulin abszolút szükségességét jelenti, a továbbiakban a találmánnyal kapcsolatban anti-diabetikus hatóanyagként említjük.
A kinolin-3-karboxamid-vegyületek ismert gyógyszerek, ilyenek például az (I) általános képletű vegyületek, amely képletben adott esetben a hidrogénatomok helyén (H1*9, ahol H9 az X! vagy X2 szubsztituens része, mint azt a következőkben majd a b) pontnál megadjuk) szubsztituensek helyezkednek el, valamint ezen vegyületek sói. Az (I) általános képlet magában
-6foglalja a (II)-(IV) általános képletnek megfelelő tautomer szerkezeteket is. Az (I)-(IVj általános képletekben a) -------jelentése, hogy két konjugált kettőskötés helyezke- dik el a szaggatott vonalakat összekötő atomok között (csak az (I) képletben),
b) Xj és X2 jelentése egymástól függetlenül oxigénatom vagy NH9 csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet, az X! és X2 szubsztituenseket egyes kötés köti a gyűrűhöz, ha azok a H és H csoporthoz kapcsolódnak és kettőskötés, ha nem kapcsolódik hozzájuk H7 vagy H8,
c) H1'9 mindegyikének jelentése hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy H9 csak akkor van jelen, ha Xj és X2 közül legalább az egyik NH9 csoport,
d) H7 és H8 jelentése hidrogénatom, amelyek az X! vagy X2 csoporthoz vagy a kinolingyűrű nitrogénatomjához kapcsolódnak és az X] és X2 egyeskötéssel kapcsolódik a gyűrűhöz ha hozzájuk H7 vagy H8 kötődik és kettőskötéssel ha nem kötődik.
A technika állása szerint ismert vegyületeknél a H1'9 helyén szereplő szubsztituens lehet bármely szubsztituens, amely izolálható vegyületet eredményez. Ilyeneket ismertetnek például a következő irodalmi helyeken: Indián Journal of Chemistry, 17B (1979) 488-90 (gyulladásgátló tulajdonságú vegyületek), US 3 960 868 számú szabadalmi leírás (=GB 1 467 061 számú szabadalmi leírás, analgetikus, fogamzásgátló, gyulladásgátló és antiallergiás tulajdonságú vegyületek), US 4 547 511 és US 4 738 971 számú szabadalmi leírások (sejt közvetített immunitást fokozó vegyületek), WO 901 5052 számú közzétételi irat (immunomo
- 7 dulátor hatású vegyületek), US 4 107 310 számú szabadalmi leírás (analgetikus tulajdonságú vegyületek) és JP 68023948 számú szabadalmi leírás (bakteriocid hatású vegyületek. Általában kimondható, hogy az (I) általános képlettel leírható vegyületek közül sok immunmodulátor és egyedi tulajdonságuk széles spektrumú, amely az immunrendszer szupressziójától a stimulálásáig terjed. Az adott specifikus hatás függ a szubsztituensektől.
Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó legfontosabb vegyületek az l,2-dihidrokinolin-3-karboxamidok, különösen N-fenil-N-metil-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid (Linomide®), azaz olyan vegyület, amelynél az (I) és (Π) általános képletű vegyületekben H] jelentése fenilcsoport, H2 jelentése metilcsoport, H8 jelentése metilcsoport (a kinolingyűrű nitrogénatomjához kötődik) nincs szubsztituens a 3-7-helyzetekben, a H7 szubsztituens Xrhez kötődik és Xj és X2 mindegyikének jelentése oxigénatom. A vegyület kettőskötésű a 3 és 4 helyzetek között, valamint a 2 helyzet és az X2 szubsztituens között.
A Linomide-dal végzett tudományos kísérletek kimutatták, hogy különböző immunológiai aktivitással rendelkezik. Megállapították, hogy a Linomide® növeli a T és B sejt mitogénekkel szembeni proliferativ választ (Larsson EL és mtársai, Int. Immunopharmacol 1987, 9:425), növeli az antitest termelést (Carlsten H és mtársai, APMIS 1989, 97:728) és növeli az NK sejt aktivitást (Kalland T és mtársai, J. Immunoi. 1985, 134:3956; Kalland T, J. Immunoi. 1990, 144:4472). Továbbá a készítmény immunostimuláló és immunoreguláló tulajdosnága hasznos lehet tumorok kezelésénél (Kalland T, Cancer Rés. 1986, 46:3018),
-8valamint a szisztémás lupus erythematosisnál (Tarkowski A és mtársai, Immunology 1986, 59:589; Tarkowski A és mtársai, Arthrit. Rhemat. 1986, 29:1405), mint azt az US 4 547 511 és 4 738 971 számú szabadalmi leírásokban ismertették.
A találmány célja egy eljárás biztosítása (I) típusú diabetes mellitus kezelésére.
A találmány célja továbbá egy hatóanyag alkalmazása az előzőekben ismertetett tünetek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításához.
A találmány célja továbbá eljárás, hatóanyag és gyógyszerkészítmény biztosítása, amelyekkel a fenti tünetekkel kapcsolatosan csökkenthető a hasnyálmirigy szigetekbe történő limfocita infiltráció, a hiperglikémia, glikozuria, ketozis, súlyveszteség, valamint inzulin igény.
A találmány szerinti megoldás különösen alkalmas humán egyedeknél kifejlődött I típusú diabétesz kezelésére.
Az NŐD egér modeleken végzett, a Linomide® kifejezett immunstimuláló hatására vonatkozó kísérleteinknél azt tapasztaltuk, hogy a nem-specifikus immunszupresszión alapuló korábbi kísérleteinkkel szemben a Linomide® különösen nagy anti-diabetikus hatással rendelkezik. Más egyéb, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületekkel végzett vizsgálatok tanulmányozása hasonló hatást mutatott.
A fentieknek megfelelően a találmányunk tárgya az előzőekben definiált típusú diabétesz betegségek kezelésére vonatkozik. A találmány szerinti eljárásnál az (I) általános képletnek megfelelő anti-diabetikus hatású vegyületek terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. A találmány oltalmi körébe tartozik a profilak
-9tikus kezelés is. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá ezen vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására az említett kezelésekhez.
Jelenleg úgy gondoljuk, hogy a legelőnyösebb vegyületek az US 4 738 971 és US 4 547 511 számú szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületek. A szubsztituenseket előnyösen a következő kombinációkból választjuk:
i) H8 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, amely 1-8 szénatomot tartalmaz és a kinolingyurű nitrogénatomjához kapcsolódik, ii) X! jelentése oxigénatom, amelyhez H7 kapcsolódik (OH csoport), iii) X2 jelentése ogxigénatom, amely a kinolingyűrűhöz kettős kötéssel kapcsolódik (mivel X2 jelentése oxigénatom, H9 nincs jelen), iv) H 16 egyikének a helyén sincs szubsztituens (H’Miidrogénatom), és
v) H1 helyén arilcsoport van, előnyösen fenilcsoport (H1=arilcsoport, előnyösen fenilcsoport), és/vagy H2 helyén rövid szénláncú alkilcsoport van (1-8 szénatomos).
Különösen előnyös vegyület a Linomide® vagy annak fiziológiailag elfogadható sója, amely terápiásán aktív, így például a nátrium- vagy kalciumsó.
A hatásos mennyiség alatt olyan mennyiséget értünk, amely enyhíti a beteg diabetikus állapotát.
Az adagolást elsődlegesen orálisan végezzük, de végezhetjük parenterálisan, intraperitoneálisan, injekcióval, infúzióval, rektálisan, stb.
- 10A találmány szerinti készítmények a hatóanyagot tartalmazhatják a megfelelő, gyógyászatilag elfogadható kationt vagy aniont tartalmazó só formájában is. Az előnyös dózis általában
1-100 mg/nap, függően a kezelendő beteg állapotától, korától és tömegétől, valamint a beteg reagálásától az adott gyógyszerre. A hatásos dózis általában 0,01-10, előnyösen 0,05-1 mg/testtömeg kg.
A találmány szerinti készítmények lehetnek porok, szirupok, kúpok, kenőcsök, oldatok, pirulák, kapszulák, pelletek, stb., amelyek tartalmazhatnak gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat is vagy lehetnek hordozóanyag nélküliek is, előnyösek a hordozóanyagot is tartalmazó készítmények (lásd még US 4 738 971 és US 4 547 511 számú szabadalmi leírások).
Biológiai kísérletek
A nem-elhízott diabetikus (NŐD) egereket a 70-es években fedezték fel és azóta is tenyésztik őket és alkalmazzák őket mint kiváló modellt az I típusú diabétesz betegséggel kapcsolatos sziget-β sejtek roncsolódásához vezető folyamatok és mechanizmusok tanulmányozására és ezekkel számos megelőző intézkedés vizsgálata volt már lehetséges. Az NŐD egereknél a hasnyálmirigybe való korai limfocita infíltráció alakul ki degeneratív elváltozásokkal 3-4 hetes korban. Az inzulitisz nyilvánvaló diebeteszhez vezet 13-30 hetes korban, amely komoly hiperglikémiában, glikozuriában, ketozisban és súlyveszteségben manifesztálódik és a hiperglikémia kialakulása után abszolút inzulinszükséglet áll be. Az inzulitisz különösen gyakori a nőstényeknél (30 hetes kor, a nőstényeknél a hímekhez viszonyított előfordulás 85%/20%) (Sharif E., Rifkin H, Porté D. Jr., Diabetes Mellitus:
- 11 Theory and practice (4. kiadás) Amsterdam: Elsevier, 20. fejezet). Míg az inzulitisz megjelenik mind a hímeknél, mind a nőstényeknél, a nyilvánvaló diabétesz aránya a nőstény/hímeknél 85%/15%, ami jelzi, hogy további faktorok, így például hormonok is szerepet játszanak a diabétesz szindróma kialakulásában (Sharif E., Rifkin H, Porté D. Jr., Diabetes Mellitus: Theory and practice (4. kiadás) Amsterdam: Elsevier, 20. fejezet).
Az NŐD egereknél a diabétesz nyilvánvalóan immun-közvetített és a T-sejt hiányos egereknél nem fejlődik ki teljes egészében a betegség (Nishimura M. és mtársai, Shafrir E., Renold AE., Lessons from Animál Diabetes, Π. London: J. Libbey, 1988, 165-6; Makino S. és mtársai, Exp. Anim. 1986, 35:495; Ogawa S. és mtársai, Biomed. Rés. 1985, 103). így az immunoszupressziv módszerek, beleértve a következőket: ciklosporin A, FK-506, anti-timocita globulin, monoklón anti-Thy-1 vagy anti-CD4 antitestek, valamint a besugárzás és a csontvelő transzplantáció, megelőzhetik vagy enyhíthetik legalább átmenetileg mind a hiperglikémiát, mind az inzulitiszt (Móri Y. és mtársai, Diabetologia, 1986, 29:244; Harada M. és mtársai, Exp. Anim. 1986, 35:501; Ikehara S. és mtársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985, 82:7743; Bach JF. és mtársai, Shafrir E., Renold AE., Lessons from Animál Diabetes, Π. London: J. Libbey, 1988, 127-130; Miller BJ. és mtársai, J. Immunoi. 1988, 140:52; Kőiké T. és mtársai, Diabetes 1987, 36:539; Miyagawa J. és mtársai, Diabetologia 1990, 33:503).
Linomide hatása a diabétesz kifejlődésére NŐD egereknél Anyagok és eljárások
Egerek: a kísérleteknél NŐD nőstény egereket alkalmaztunk, amelyet a Bomholtgárt Breeding and Research Centre Ltd., Denmark cégtől szereztünk be. Ezeknél az egereknél az inzulitisz 3-5 hetes korukban kezd kifejlődni, nyilvánvaló diabétesz 55%-os arányban alakul ki a 26 hetes korban, 65%-ban a 28 hetes korban, 21±8°C környezeti hőmérsékleten. A diabétesz kialakulását a glikozuria megjelenése alapján állapítottuk meg, két egymást követő vizsgálattal, amelyet 2 hetenként végeztünk Labstix felhasználásával. Ezt követően meghatároztuk a glükózszintet a vérben, az intraperitoneális glükóz-elviselhetőségi teszt előtt és után. Az állatok tömegét 2 hetenként mértük.
Glükóz-elviselhetőségi vizsgálat (GTT)
A GTT vizsgálatot 0,1 g/testtömeg kg glükóz intraperitoneális injekciózásával végeztük, majd meghatároztuk a vérben glükózszintet induláskor és 60 perccel a glükóz adagolása után.
Hisztopatológiás értékelés
Az állatokat 12 hetes korukban kb. 8 héttel a kísérlet kezdete után leöltük, majd elvégeztük a hasnyálmirigy hisztopatológiás értékelését a kezelt állatoknál, valamint a kontroll állatoknál is. Az egyéb szervek patológiáját szintén vizsgáltuk az esetleges hatóanyaggal kapcsolatos toxicitás megállapítására.
Linomide adagolás
A Linomide-ot (Kabi Pharmacia Therapeutics AB, Helsingborg, Sweden) feloldottuk savanyított, ivásra alkalams csapvízben 0,5-2,5 mg/ml koncentrációban. Ez csak kis mértékben befolyásolta (csökkentette) az ivóvíz fogyasztást, különösen
nagyobb dózisoknál. Alacsonyabb dózisoknál mindegyik egér kb. 1,5-2,5 mg/kg/nap (600-100 mg/kg) dózsinak megfelelő mennyiséget kapott. A Linomide-adagolást 3-5 hetes korban kezdtük. Minden 10. napon friss hígítást készítettünk. A kontroll állatoknak szokásosan savanyított csapvizet adagoltunk csak.
A diabétesz és inzulitisz klinikai kiértékelése
A kísérleti egereket két csoportra osztottuk és ezeknél végzetük a Linomide kezelést, a 3-5 hetes kortól kezdődően. Szabályos időközönként, 2 hetenként meghatároztuk a vizelet glükóztartalmát, a testtömeget és a folyadékfelvételt. A hasnyálmirigy és az egyéb szerves hisztopatológiás vizsgálatához az egereket 12 hetes korukban öltük le, a GTT vizsgálatokat 16 hetes korban végeztük. A túlélést minden nap meghatároztuk.
Kapott eredmények Glikozuria megjelenése
A glikozuria csak a kontroll egereknél jelent meg, a Linomide-dal kezelt egerek egyikénél sem volt kimutatható Labstix alkalmazásával:
1. kísérlet:
hetes állatok, kontroll esetén a kimutatható glikozuria 5/9, Linomide-dal való kezelésnél (0,5 mg/ml) 0/9.
2. kísérlet:
hetes egerek, kontrolinál 4/9 esetén mutatható ki glikozuria, Linomide-dal kezelt egereknél (0,5 mg/ml) 0/9.
Alap vérszint és glükóz elviselhetőségi vizsgálat
Az intraperitoneális GTT vizsgálat eredményét az 1. ábrán mutatjuk be: tipikus diabetikus jelenség látható a nem kezelt állatoknál, a legtöbbnél megnövekedett alap vércukorszinttel és meg- 14-
növekedett glükózszinttel a glükóz adagolását követően. Ezzel szemben normál vércukorszint volt látható a Linomide-dal kezelt NŐD egerek esetén és a normál GTT teszt összehasonlítható volt a normál BALB/c állatoknál megfigyelt GTT szinttel.
Patológia
A hasnyálmirigy patológiás vizsgálatát (3 állat/csoport/kísérlet) kettős vakpróba alapon vizsgáltuk (sem a patológus Prof. E. Rosenmann, sem a megfigyelő nem ismerte a lemezek kódját, amelyeket csak számokkal jelöltünk). A nem kezelt NŐD egerek mindegyikénél az inzulitisz tipikus jellemzőit figyeltük meg, beleértve az erőteljes mononukleáris sejt infíltrációt a β-szigetekbe. Nem volt megfigyelhető inzulitisz egyik Linomide-dal kezelt egér esetén sem. Az összefüggés nyilvánvaló: a kezelt állatok egyikénél sem fejlődött ki inzulitisz, míg tipikus inzulitisz volt megfigyelhető a nem kezelt állatoknál.
Testtömeg
A nem kezelt kontroll állatoknál folyamatosan súlyveszteség alakult ki a nyilvánvaló glikozuria kialakulásával párhuzamosan. Ezzel szemben a Linomide-dal kezelt NŐD egereknél súlygyarapodás kezdődött, mint az a 2. ábrán látható.
Túlélés
Az 1. és 2. kísérleteknél mindegyik kezelt egér egy kivételével túlélte a kísérletet, míg a nem kezelt kontroll állatoknál pusztulás volt megállapítható, mint az a 3. ábrából látható.
Összefoglalás
A Linomide-dal végzett kísérleteink eredménye az autoimmun inzulitisz jelentős javulását mutatják a normál glükóz metabolizmus fenntartásával az orális adagolást követően. A sikeresen
kezelt egereknél nem volt klinikai bizonyíték a betegségre, nem jelent meg glikozuria, a vér glükóz elviselhetősége normális volt, patológiai jel az autoimmun inzulitiszre nem mutatkozott és nem volt bizonyíték a toxicitásra sem. Ezzel szemben a nem kezelt kontrolioknál a diabetes mellitus tipikus jellemzői fejlődtek ki, beleértve a glikozuriát, a hiperglikémiát, a súlyveszteséget, valamint a halált és tipikus mononukleáris sejt infiltráció volt megfigyelhető a hasnyálmirigy β-sejtjeiben, amikor azokat vizsgáltuk.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletnek megfelelő anti-diabetikus hatású kinolin-3-karboxamid-vegyületek, valamint sóik - amely képletben a H1'9 jelű hidrogénatomok helyén adott esetben szubsztituensek szerepelnek, és
    a) -------jelentése, hogy két konjugált kettőskötés helyezke- dik el a szagatott vonalakat összekötő atomok között,
    b) Xj és X2 jelentése egymástól függetlenül oxigénatom vagy NH9 csoport, az X! és X2 szubsztituenseket egyes kötés
    7 8 köti a gyűrűhöz, ha azok a H és H csoporthoz kapcsolódnak és kettőskötés, ha nem kapcsolódik hozzájuk H7 vagy H8,
    c) H1'9 mindegyikének jelentése hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy H9 csak akkor van jelen, ha X1 és X2 közül legalább az egyik NH9 csoport,
    d) H7 és H8 jelentése hidrogénatom, amelyek az X! vagy X2 csoporthoz vagy a kinolingyűrű nitrogénatomjához kapcsolódnak és az X! és X2 egyeskötéssel kapcsolódik a gyűrűhöz ha hozzájuk H7 vagy H8 kötődik és kettőskötéssel ha nem kötődik - alkalmazása az I típusú diabétesz betegséggel kapcsolatos tünetek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti anti-diabetikus vegyületek közé tartozó következő vegyület alkalmazása: N-fenil-N-metil-
    -1,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid.
HU9402854A 1992-04-06 1993-03-31 The use of quinoline-3-carboxamide compounds for preparing pharmaceutical compositions suitable for treatment of diabetes HUT69710A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9201076A SE9201076L (sv) 1992-04-06 1992-04-06 Användningen av gamla läkemedel för behandling av diabetes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9402854D0 HU9402854D0 (en) 1995-01-30
HUT69710A true HUT69710A (en) 1995-09-28

Family

ID=20385863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402854A HUT69710A (en) 1992-04-06 1993-03-31 The use of quinoline-3-carboxamide compounds for preparing pharmaceutical compositions suitable for treatment of diabetes

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5594005A (hu)
EP (1) EP0634931A1 (hu)
JP (1) JPH07506568A (hu)
KR (1) KR950700738A (hu)
CN (1) CN1081671A (hu)
AU (1) AU667362B2 (hu)
CA (1) CA2131831C (hu)
EE (1) EE03090B1 (hu)
HU (1) HUT69710A (hu)
IL (1) IL105285A0 (hu)
NO (1) NO943723L (hu)
NZ (1) NZ251494A (hu)
PH (1) PH30820A (hu)
SE (1) SE9201076L (hu)
WO (1) WO1993019756A1 (hu)
ZA (1) ZA932450B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6133285A (en) * 1998-07-15 2000-10-17 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
SE9802549D0 (sv) * 1998-07-15 1998-07-15 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
SE9802550D0 (sv) * 1998-07-15 1998-07-15 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
FR2827600A1 (fr) * 2001-07-20 2003-01-24 Lipha Derives acides de quinolone et leurs applications en therapeutique
US8124582B2 (en) * 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
US8653143B2 (en) * 2008-10-09 2014-02-18 Newtree Co., Ltd. Use of panduratin derivative or Boesenbergia pandurata extract
US8962598B2 (en) * 2010-10-14 2015-02-24 Immunahr Ab 1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quinoline-3-carboxanilides as AHR activators

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1034124A (en) * 1973-05-11 1978-07-04 Ciba-Geigy Ag Process for the manufacture of new quinolines
FR2340735A1 (fr) * 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
DE3134780A1 (de) * 1981-09-02 1983-03-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung"
US5310913A (en) * 1989-06-09 1994-05-10 Kabi Pharmacia Aktiebolag Derivatives of quinoline-3-carboxanilide
SE9000624D0 (sv) * 1990-02-22 1990-02-22 Pharmacia Ab New use
SE9001111D0 (sv) * 1990-03-27 1990-03-27 Pharmacia Ab Supportive use

Also Published As

Publication number Publication date
PH30820A (en) 1997-10-17
CN1081671A (zh) 1994-02-09
EE03090B1 (et) 1998-06-15
SE9201076D0 (sv) 1992-04-06
CA2131831A1 (en) 1993-10-14
NO943723D0 (no) 1994-10-05
CA2131831C (en) 1999-03-09
US5594005A (en) 1997-01-14
ZA932450B (en) 1993-10-20
NO943723L (no) 1994-10-05
AU667362B2 (en) 1996-03-21
IL105285A0 (en) 1993-08-18
NZ251494A (en) 1997-07-27
EP0634931A1 (en) 1995-01-25
KR950700738A (ko) 1995-02-20
HU9402854D0 (en) 1995-01-30
WO1993019756A1 (en) 1993-10-14
AU3913193A (en) 1993-11-08
JPH07506568A (ja) 1995-07-20
SE9201076L (sv) 1993-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080300253A1 (en) Treatment of inflammatory disorders with praziquantel
US20110311478A1 (en) Combinatorial Methods For Treating Cellular Proliferative Disorders And Immune Deficiencies Using Salicinium
USRE39480E1 (en) Chromium/biotin treatment of type II diabetes
AU596296B2 (en) Treatment of diabetes
LONGCOPE et al. The use of BAL (British anti-Lewisite) in the treatment of the injurious effects of arsenic, mercury and other metallic poisons
HUT69710A (en) The use of quinoline-3-carboxamide compounds for preparing pharmaceutical compositions suitable for treatment of diabetes
JPH0296523A (ja) 白金化学療法生成物
Kinsell et al. Insulin-sparing sulfonamides
CN112358449A (zh) 一种用于治疗脑卒中的含氮杂环化合物
JPH06503806A (ja) 胃腸疾病を処置するための５―ジフルオロメトキシ―２―［（３，４―ジメトキシ―２―ピリジル）メチルスルフィニル］ベンズイミダゾール及び抗ヘリコバクター剤含有医薬組成物
NL194430C (nl) Niet-injecteerbaar farmaceutisch preparaat met anti-kankerwerking.
JP2014502633A (ja) 抗ウイルス剤
US4343799A (en) Use of derivatives of 6α-methylprednisolone for the prevention or reduction of adriamycin-induced cardiotoxicity
JP2889663B2 (ja) 真性糖尿病の処置法
WO1993019756A9 (en) The use of quinoline-3-carboxamide compounds for treatment of diabetes
EP0753299B1 (en) A formulation for iron chelation and a process for preparing same
JP3035343B2 (ja) 腸内鉄吸収性を制御するための経口投与ポルフィリン類
JPS6081127A (ja) 食欲抑制剤
JP2659428B2 (ja) テルルおよびセレン誘導体の複合体
JPH03502802A (ja) 抗嘔吐性エルゴリン誘導体
Theobald et al. Treatment of subacute bacterial endocarditis in patients allergic to penicillin: Report of four cases∗
US4006235A (en) Treating CNS lymphoma
JP5217436B2 (ja) Ａｋｔ活性化抑制剤
WO2003014128A2 (de) Tumorhemmende cerverbindungen
US20060166957A1 (en) Methods of treating obesity and related disorders using tellurium selenium compounds

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee