JP2659428B2 - テルルおよびセレン誘導体の複合体 - Google Patents
テルルおよびセレン誘導体の複合体Info
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D329/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and selenium or oxygen and tellurium atoms as the only ring hetero atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はテルルおよびセレン誘導体の複合体に関す
る。
る。
発明の背景 米国特許出願番号第782129号において、in vitroおよ
びin vivoにおけるサイトカイン（cytokines）生成に活
性なある種のテルルおよびセレン有機化合物が記載され
ている。これらの化合物はまた、米国特許出願番号第78
2129号に示されているような多くの疾患にも有用であ
る。これらテルルおよびセレン化合物の１つの現象は、
該化合物が、水性媒体に比較的不溶性であることであ
り、それが、非経口投与医薬組成物の調製の困難性に起
因している。ある種のポリカルボン酸が、ある種のテル
ルおよびセレン有機化合物と安定した複合体を形成する
ことが、本願出願人によっ見いだされた。
びin vivoにおけるサイトカイン（cytokines）生成に活
性なある種のテルルおよびセレン有機化合物が記載され
ている。これらの化合物はまた、米国特許出願番号第78
2129号に示されているような多くの疾患にも有用であ
る。これらテルルおよびセレン化合物の１つの現象は、
該化合物が、水性媒体に比較的不溶性であることであ
り、それが、非経口投与医薬組成物の調製の困難性に起
因している。ある種のポリカルボン酸が、ある種のテル
ルおよびセレン有機化合物と安定した複合体を形成する
ことが、本願出願人によっ見いだされた。
発明の開示 したがって、本発明は、ある種のテルルおよびセレン
有機化合物と、水溶性を増加させる非毒性複合体形成剤
との新規な複合体を提供するこを第１の目的とする。
有機化合物と、水溶性を増加させる非毒性複合体形成剤
との新規な複合体を提供するこを第１の目的とする。
本発明はまた、あるテルルおよびセレン化合物と、非
毒性複合体形成剤との新規な複合体の使用をベースとす
る新規な医薬組成物を提供することを目的とする。
毒性複合体形成剤との新規な複合体の使用をベースとす
る新規な医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明はさらにまた、あるテルルおよびセレン有機化
合物と、非毒性複合体形成剤との複合体を用い、サイト
カインを誘発する新規な方法を提供することを目的とす
る。
合物と、非毒性複合体形成剤との複合体を用い、サイト
カインを誘発する新規な方法を提供することを目的とす
る。
発明の要約 本発明は次式： （Ｃ） TeO2、または （Ｄ） PhTeCl3、または （Ｅ） （C6H5）4 +P［TeCl3（O2C2H4）］− ［式中、ＱはTeまたはSe、ｔは１または０、ｕは１また
は０、ｖは１または０、Ｒ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、
R7、R8およびR9は同一または異なり、独立して、水素、
炭素数１〜５のヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、炭素
数１〜５のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜５のハロア
ルキル、カルボキシ、炭素数２〜10のアルキルカルボニ
ルアルキル、炭素数１〜５のアルカノイルオキシ、炭素
数数１〜５のカルボキシルアルキル、アシル、アミド、
シアノ、炭素数１〜５のアミドアルキル、炭素数２〜10
のＮ−モノアルキルアミドアルキル、炭素数４〜10のN,
N−ジアルキルアミドアルキル、炭素数１〜５のシアノ
アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数２〜10の
アルコキシアルキルおよび−COR10（R10は炭素数１〜５
のアルキル）からなる群より選択され、Ｘはハロゲンを
意味する］ で示される化合物の複合体を提供する。カリウムおよび
アンモニウム塩が用いられているが、他の医薬上許容さ
れる塩もまた本発明の範囲内であることがわかる。５員
環の化合物が好ましい。
は０、ｖは１または０、Ｒ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、
R7、R8およびR9は同一または異なり、独立して、水素、
炭素数１〜５のヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、炭素
数１〜５のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜５のハロア
ルキル、カルボキシ、炭素数２〜10のアルキルカルボニ
ルアルキル、炭素数１〜５のアルカノイルオキシ、炭素
数数１〜５のカルボキシルアルキル、アシル、アミド、
シアノ、炭素数１〜５のアミドアルキル、炭素数２〜10
のＮ−モノアルキルアミドアルキル、炭素数４〜10のN,
N−ジアルキルアミドアルキル、炭素数１〜５のシアノ
アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数２〜10の
アルコキシアルキルおよび−COR10（R10は炭素数１〜５
のアルキル）からなる群より選択され、Ｘはハロゲンを
意味する］ で示される化合物の複合体を提供する。カリウムおよび
アンモニウム塩が用いられているが、他の医薬上許容さ
れる塩もまた本発明の範囲内であることがわかる。５員
環の化合物が好ましい。
本願明細書において用いられて炭素数１〜５のアルキ
ルなる語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル等のような直鎖および分枝鎖アルキル基を包含し、炭
素数１〜５のヒドロキシアルキルなる語は、ヒドロキシ
メチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ−ｎ−ブチルを
包含し、炭素数１〜５のハロアルキルなる語は、クロロ
メチル、２−ヨードエチル、４−ブロモ−ｎ−ブチル、
ヨードエチル、４−ブロモ−ｎ−ペンチル等を包含し、
炭素数１〜５のアルカノイルオキシなる語は、アセチ
ル、プロピオニル、ブタノイル等を包含し、カルボキシ
アルキルなる語は、カルボキシメチル、カルボキシエチ
ル、エチレンカルボキシ等を包含し、アルキルカルボニ
ルアルキルなる語は、メタノイルメチル、エタノイルエ
チル等を包含し、アミドアルキルなる語は、−CH2CH2CH
2CONH2、−CH2CH2CONH2、−CH2CONH2等を包含し、シア
ノアルキルなる語は、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH2CH2C
H2CN等を包含し、炭素数１〜５のアルコキシなる語は、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ペントキシ
等を包含し、ハロおよびハロゲンなる語は、クロロ、ブ
ロモ、ヨードおよびフルオロを称するように用いられ、
アシルなる語は、R16CO（R16は水素または炭素数１〜５
のアルキル）、例えば、メタノイル、エタノイル等を包
含し、アリールなる語は、フェニル、アルキルフェニル
およびナフチルを包含し、Ｎ−モノアルキルアミドアル
キルなる語は、−CH2CH2CONHCH3、 −CH2CONHCH2CH3を包含し、N,N−ジアルキルアミドアル
キルなる語は、−CH2CON−（CH3）２、CH2CH2CON（CH2C
H3）を包含する。テルルをベースとする化合物が本発明
において好ましい化合物である。好ましいテルルをベー
スとする化合物は、式： ［式中、Ｘはハロゲンを意味する］ で示される化合物を包含する。好ましいハロゲン種はク
ロロである。これらの化合物は、IL−２形成を誘発し、
ならびにIL−２プロデューサー細胞の増殖およびIL−２
受容体部位の活性化能を有する。
ルなる語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル等のような直鎖および分枝鎖アルキル基を包含し、炭
素数１〜５のヒドロキシアルキルなる語は、ヒドロキシ
メチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ−ｎ−ブチルを
包含し、炭素数１〜５のハロアルキルなる語は、クロロ
メチル、２−ヨードエチル、４−ブロモ−ｎ−ブチル、
ヨードエチル、４−ブロモ−ｎ−ペンチル等を包含し、
炭素数１〜５のアルカノイルオキシなる語は、アセチ
ル、プロピオニル、ブタノイル等を包含し、カルボキシ
アルキルなる語は、カルボキシメチル、カルボキシエチ
ル、エチレンカルボキシ等を包含し、アルキルカルボニ
ルアルキルなる語は、メタノイルメチル、エタノイルエ
チル等を包含し、アミドアルキルなる語は、−CH2CH2CH
2CONH2、−CH2CH2CONH2、−CH2CONH2等を包含し、シア
ノアルキルなる語は、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH2CH2C
H2CN等を包含し、炭素数１〜５のアルコキシなる語は、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ペントキシ
等を包含し、ハロおよびハロゲンなる語は、クロロ、ブ
ロモ、ヨードおよびフルオロを称するように用いられ、
アシルなる語は、R16CO（R16は水素または炭素数１〜５
のアルキル）、例えば、メタノイル、エタノイル等を包
含し、アリールなる語は、フェニル、アルキルフェニル
およびナフチルを包含し、Ｎ−モノアルキルアミドアル
キルなる語は、−CH2CH2CONHCH3、 −CH2CONHCH2CH3を包含し、N,N−ジアルキルアミドアル
キルなる語は、−CH2CON−（CH3）２、CH2CH2CON（CH2C
H3）を包含する。テルルをベースとする化合物が本発明
において好ましい化合物である。好ましいテルルをベー
スとする化合物は、式： ［式中、Ｘはハロゲンを意味する］ で示される化合物を包含する。好ましいハロゲン種はク
ロロである。これらの化合物は、IL−２形成を誘発し、
ならびにIL−２プロデューサー細胞の増殖およびIL−２
受容体部位の活性化能を有する。
式ＡまたはＢの化合物の調製に用いるのに有用なジヒ
ドロキシ化合物は、Ｒ、R1、R4およびR5が表に示されて
いる式（Ｉ）の化合物を包含する： 化合物ＡおよびＢの調製において使用する他のジヒド
ロキシ化合物は、Ｒ、R1、R2、R3、R4およびR5が表に示
されている式（II）の化合物を包含する： 式ＡおよびＢの化合物の調製において使用する他のジ
ヒドロキシ化合物は、Ｒ、R1、R2、R3、R4、R5、R8およ
びR9が表に示されている式（III）の化合物を包含す
る： さらに、ジヒドロキシ化合物は、Ｒ、R1、R2、R3、
R4、R5、R6、R7、R8およびR9が表に示されている式（I
V）の化合物を包含する： 発明の詳説 本発明の複合体は、式Ａ〜Ｅの化合物を、かかるテル
ルまたはセレン化合物との水溶性複合体を形成する非毒
性の医薬上許容される複合体形成剤と接触させることに
より形成してもよい。適当な複合体形成剤は、ヒドロキ
シポリカルボン酸、ポリカルボン酸またはポリヒドロキ
シポリカルボン酸を包含する。一般的に、式Ａ〜Ｅの化
合物を、クエン酸または酒石酸のいずれかとナトリウム
またはカリウムのようなその対応するアルカリ金属塩を
含有する緩衝液系と接触させることにより、本発明の複
合体を調製することが好ましい。
ドロキシ化合物は、Ｒ、R1、R4およびR5が表に示されて
いる式（Ｉ）の化合物を包含する： 化合物ＡおよびＢの調製において使用する他のジヒド
ロキシ化合物は、Ｒ、R1、R2、R3、R4およびR5が表に示
されている式（II）の化合物を包含する： 式ＡおよびＢの化合物の調製において使用する他のジ
ヒドロキシ化合物は、Ｒ、R1、R2、R3、R4、R5、R8およ
びR9が表に示されている式（III）の化合物を包含す
る： さらに、ジヒドロキシ化合物は、Ｒ、R1、R2、R3、
R4、R5、R6、R7、R8およびR9が表に示されている式（I
V）の化合物を包含する： 発明の詳説 本発明の複合体は、式Ａ〜Ｅの化合物を、かかるテル
ルまたはセレン化合物との水溶性複合体を形成する非毒
性の医薬上許容される複合体形成剤と接触させることに
より形成してもよい。適当な複合体形成剤は、ヒドロキ
シポリカルボン酸、ポリカルボン酸またはポリヒドロキ
シポリカルボン酸を包含する。一般的に、式Ａ〜Ｅの化
合物を、クエン酸または酒石酸のいずれかとナトリウム
またはカリウムのようなその対応するアルカリ金属塩を
含有する緩衝液系と接触させることにより、本発明の複
合体を調製することが好ましい。
一般に、等モル量の酸および対応するアルカリ金属塩
を、水溶液中、式Ａ〜Ｅの化合物と合し、本発明の複合
体を形成してもよい;0.05M〜0.5Mの緩衝液濃度が好まし
い、ただし、特定の式Ａ〜Ｅの化合物を溶解するのに、
高または低濃度が適当である場合、高または低濃度を使
用してもよい。IV投与前に希釈する濃縮物を得るか、ま
たは他の投与形を調製するために高モル濃度を用いても
よい、式Ａ〜Ｅの化合物の量は、生成物の最終用途に依
存する。本発明によれば、クエン酸塩の場合、5mg/mlお
よびそれ以上の濃度のトリクロロ（ジオキソエチレ−0,
0′）テルル酸アンモニウムが可溶化することが見いだ
された。これは、わずか約200mcg/mlだけのトリクロロ
（ジオソエチレン0,0′）テルル酸アンモニウムが可溶
化しうるリン酸塩緩衝液（PBS）とは異なる。複合体を
回収し、再溶解させることなく、該複合体の水溶液を直
接用いることが好ましい。凍結させた場合、または冷
凍、室温または高温にて該複合体は安定している。本発
明の化合物は、癌、免疫欠乏、自己免疫疾患および感染
症の治療に、各症状の効果的な量を用いて哺乳動物に投
与してもよい。該治療は、哺乳動物に増大した量のリン
フォカイン（lymphokine）を生成させることによりこれ
ら疾患の徴候を緩和するものである。本発明はまた、リ
ンフォカインおよび／またはその受容体のようなサイト
カインの増加量のin vitro生成、および癌、免疫欠乏、
および感染症を緩和するために哺乳動物に投与されるべ
き治療剤としてこれらの物質の使用を包含する。本発明
の組成物は、シクロホスファミドのような他の抗癌化学
治療剤と組み合わせてもよいと考えられる。
を、水溶液中、式Ａ〜Ｅの化合物と合し、本発明の複合
体を形成してもよい;0.05M〜0.5Mの緩衝液濃度が好まし
い、ただし、特定の式Ａ〜Ｅの化合物を溶解するのに、
高または低濃度が適当である場合、高または低濃度を使
用してもよい。IV投与前に希釈する濃縮物を得るか、ま
たは他の投与形を調製するために高モル濃度を用いても
よい、式Ａ〜Ｅの化合物の量は、生成物の最終用途に依
存する。本発明によれば、クエン酸塩の場合、5mg/mlお
よびそれ以上の濃度のトリクロロ（ジオキソエチレ−0,
0′）テルル酸アンモニウムが可溶化することが見いだ
された。これは、わずか約200mcg/mlだけのトリクロロ
（ジオソエチレン0,0′）テルル酸アンモニウムが可溶
化しうるリン酸塩緩衝液（PBS）とは異なる。複合体を
回収し、再溶解させることなく、該複合体の水溶液を直
接用いることが好ましい。凍結させた場合、または冷
凍、室温または高温にて該複合体は安定している。本発
明の化合物は、癌、免疫欠乏、自己免疫疾患および感染
症の治療に、各症状の効果的な量を用いて哺乳動物に投
与してもよい。該治療は、哺乳動物に増大した量のリン
フォカイン（lymphokine）を生成させることによりこれ
ら疾患の徴候を緩和するものである。本発明はまた、リ
ンフォカインおよび／またはその受容体のようなサイト
カインの増加量のin vitro生成、および癌、免疫欠乏、
および感染症を緩和するために哺乳動物に投与されるべ
き治療剤としてこれらの物質の使用を包含する。本発明
の組成物は、シクロホスファミドのような他の抗癌化学
治療剤と組み合わせてもよいと考えられる。
癌なる語は、白血病および発癌剤との接触、照射また
はオンコウイルスにより自然発生的に生じる固形腫瘍を
包含して用いられる。これらの症状は当業者によく知ら
れており、副腎腫瘍、骨格腫瘍、胃腸腫瘍、脳腫瘍、胸
部腫瘍、皮膚腫瘍、肺腫瘍、卵巣腫瘍、尿生殖器腫瘍等
のようなかかる症状を包含する。メルク・マニュアル
（Merck Manual）第13版、Merck＆Co.（1977）は、多く
のこれら症状を記載している。該刊行物の647〜650、82
8〜831、917〜920、966、970〜974、1273、1277、1371
〜1376、1436〜1441、1563、1612〜1615頁参照。
はオンコウイルスにより自然発生的に生じる固形腫瘍を
包含して用いられる。これらの症状は当業者によく知ら
れており、副腎腫瘍、骨格腫瘍、胃腸腫瘍、脳腫瘍、胸
部腫瘍、皮膚腫瘍、肺腫瘍、卵巣腫瘍、尿生殖器腫瘍等
のようなかかる症状を包含する。メルク・マニュアル
（Merck Manual）第13版、Merck＆Co.（1977）は、多く
のこれら症状を記載している。該刊行物の647〜650、82
8〜831、917〜920、966、970〜974、1273、1277、1371
〜1376、1436〜1441、1563、1612〜1615頁参照。
免疫欠乏疾患なる語は、特異的または非特異的免疫系
における１またはそれ以上の欠陥が原因である重要な重
度の急性、再発生、慢性疾患での種々の感染に対する増
大した感染性により、主として特徴付けられる後天性免
疫不全症候群（AIDS）のような別の一群の症状を称して
用いられる。メルク・マニュアル第13版の205〜220頁
は、多くのこれらの症状を記載している。
における１またはそれ以上の欠陥が原因である重要な重
度の急性、再発生、慢性疾患での種々の感染に対する増
大した感染性により、主として特徴付けられる後天性免
疫不全症候群（AIDS）のような別の一群の症状を称して
用いられる。メルク・マニュアル第13版の205〜220頁
は、多くのこれらの症状を記載している。
自己免疫疾患なる語は、免疫系が組織への重要な損傷
を伴い、内因性抗原に対する自己抗体を産生する疾患を
包含する。メルク・マニュアル第13版の241〜243頁はこ
れらの症状を記載している。
を伴い、内因性抗原に対する自己抗体を産生する疾患を
包含する。メルク・マニュアル第13版の241〜243頁はこ
れらの症状を記載している。
感染疾患なる語は、哺乳動物の正常機能を侵し、崩壊
する細菌、ウイルスまたは菌類生体より生じる病理学症
状を包含する。メルク・マニュアル第13版の３〜149頁
はこれらの症状を記載している。
する細菌、ウイルスまたは菌類生体より生じる病理学症
状を包含する。メルク・マニュアル第13版の３〜149頁
はこれらの症状を記載している。
該化合物は、経口的、非経口的、経皮的、局所的また
は粘膜と接触させることにより投与してもよい。該化合
物は、ハードまたはソフトゲル液体カプセル剤、溶液ま
た懸濁液カプセル剤または錠剤にて経口投与してもよ
く、従来の賦形剤の、結合剤、崩壊剤等を用いて調製し
てもよい。非経口投与経路は、徐放性担体を用いる皮
内、筋肉内、静脈内または皮下的である。医薬担体との
配合体における該化合物の濃度は臨海的ではなく、選択
的事項である。レミントンズ・プラクティス・オブ・フ
ァーマシー（Remington's Practice of Pharmacy）、第
９版、第15版または第16版は、種々の医薬担体を記載し
ている。
は粘膜と接触させることにより投与してもよい。該化合
物は、ハードまたはソフトゲル液体カプセル剤、溶液ま
た懸濁液カプセル剤または錠剤にて経口投与してもよ
く、従来の賦形剤の、結合剤、崩壊剤等を用いて調製し
てもよい。非経口投与経路は、徐放性担体を用いる皮
内、筋肉内、静脈内または皮下的である。医薬担体との
配合体における該化合物の濃度は臨海的ではなく、選択
的事項である。レミントンズ・プラクティス・オブ・フ
ァーマシー（Remington's Practice of Pharmacy）、第
９版、第15版または第16版は、種々の医薬担体を記載し
ている。
本発明の実施において有用な多くのテルル化合物は、
水の存在下、加水分解することが判明した。これら加水
分解された組成物は、結局、分解され、リンフォカイン
分泌を誘発するその能力を喪失するが、該加水分解組成
物は、in vivoおよびin vitroにおいて活性である。と
いうのは、該組成物は新たに調製されるからである。該
化合物を乾燥形にて経口投与した場合、該化合物はリン
フォカイン生成を誘発するに活性である。好ましくは、
該化合物は、使用直前まで無水条件下にて保存すべきで
ある。
水の存在下、加水分解することが判明した。これら加水
分解された組成物は、結局、分解され、リンフォカイン
分泌を誘発するその能力を喪失するが、該加水分解組成
物は、in vivoおよびin vitroにおいて活性である。と
いうのは、該組成物は新たに調製されるからである。該
化合物を乾燥形にて経口投与した場合、該化合物はリン
フォカイン生成を誘発するに活性である。好ましくは、
該化合物は、使用直前まで無水条件下にて保存すべきで
ある。
TeO2のようなある種の化合物は単独で、in vitroおよ
びin vivoにおけるプロデューサーＴ−細胞リンパ球の
リンフォカイン生成を誘発するが、IL−２プロデューサ
ー細胞のような産生細胞におけるリンフォカインの増殖
を引き起こしたり、またはレスポンダーＴ−細胞リンパ
球の受容体部位を活性化するものではないことが見いだ
された。したがって、本発明はまた、リンフォカイン誘
発剤として活性であるTeO2およびテルル化合物の単独使
用も意図している。
びin vivoにおけるプロデューサーＴ−細胞リンパ球の
リンフォカイン生成を誘発するが、IL−２プロデューサ
ー細胞のような産生細胞におけるリンフォカインの増殖
を引き起こしたり、またはレスポンダーＴ−細胞リンパ
球の受容体部位を活性化するものではないことが見いだ
された。したがって、本発明はまた、リンフォカイン誘
発剤として活性であるTeO2およびテルル化合物の単独使
用も意図している。
局所的組成物は、該化合物を、親水性または疎水性の
化粧用ベースに分散させることにより調製してもよい。
局所的組成物は、液体、軟膏、クリーム、ローション、
ゲル状物およびペーストを包含する。ペトロラタムまた
はオイル・オブ・オレイ（Oil of Olay）のような商業
的調製物を用いてもよい。濃度は、重量／重量をベース
として0.0001〜10％である。
化粧用ベースに分散させることにより調製してもよい。
局所的組成物は、液体、軟膏、クリーム、ローション、
ゲル状物およびペーストを包含する。ペトロラタムまた
はオイル・オブ・オレイ（Oil of Olay）のような商業
的調製物を用いてもよい。濃度は、重量／重量をベース
として0.0001〜10％である。
リンフォカイン産生を刺激し、または本願明細書に記
載されている特異的疾患症状を治療するのに用いられる
本発明の化合物の投与量は、個々の疾患および疾患の階
段により変化する。一般には、体重1kg当たり0.05x10-3
〜1x10-3g、好ましくは体重1kg当たり0.1x10-3〜0.5x10
-3gの範囲にある量の化合物を投与してもよい。例え
ば、75kgの哺乳動物に対して１日当たり１〜3mgの投与
量は、リンフォカイン生成を誘発するに十分な量である
と考えられるが、該投与量は、治療すべき患者の応答お
よび個々の症状に応じて調整することができる。エイズ
の治療については、1.0〜9.0mg/m2を１週間に３回IV投
与してもよい。加えて、本発明の化合物は、９−（1,3
−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン（DH
PG）および／またはAZTのような薬剤を付随して投与し
てもよい。
載されている特異的疾患症状を治療するのに用いられる
本発明の化合物の投与量は、個々の疾患および疾患の階
段により変化する。一般には、体重1kg当たり0.05x10-3
〜1x10-3g、好ましくは体重1kg当たり0.1x10-3〜0.5x10
-3gの範囲にある量の化合物を投与してもよい。例え
ば、75kgの哺乳動物に対して１日当たり１〜3mgの投与
量は、リンフォカイン生成を誘発するに十分な量である
と考えられるが、該投与量は、治療すべき患者の応答お
よび個々の症状に応じて調整することができる。エイズ
の治療については、1.0〜9.0mg/m2を１週間に３回IV投
与してもよい。加えて、本発明の化合物は、９−（1,3
−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン（DH
PG）および／またはAZTのような薬剤を付随して投与し
てもよい。
前記の哺乳動物障害を治療する他に、該化合物は、ウ
マ、有蹄動物および家檎類を悩ますウイルス性および免
疫疾患の治療において、家畜病治療の目的に用いてもよ
い。これらの障害は、前記の哺乳動物障害を治療する際
に用いることのできる量の化合物を用いて治療してもよ
い。
マ、有蹄動物および家檎類を悩ますウイルス性および免
疫疾患の治療において、家畜病治療の目的に用いてもよ
い。これらの障害は、前記の哺乳動物障害を治療する際
に用いることのできる量の化合物を用いて治療してもよ
い。
in vitro使用について、106細胞/ml当たり1x10-8〜1x
10-4、好ましくは1x10-7〜1x10-5gを用いることによ
り、細胞が刺激され、リンフォカインを生産する。
10-4、好ましくは1x10-7〜1x10-5gを用いることによ
り、細胞が刺激され、リンフォカインを生産する。
マウスにおける予備的毒性試験により、実施例１の化
合物について、６週齢の体重25gのマウス当たり300μｇ
のLD50が確認された。該化合物は、植物または動物にお
いて抗菌類または抗ウイルス剤として用いてもよい、マ
ウスのウエスト・ニール（West Nile）ウイルス感染の
ようなウイルス感染は、10μg/日／マウスの投与量にて
実施例１の化合物に敏感である。アグロバクテリウム・
ツメファシエンス（Agrobacterium tumefaciens）が原
因のクラウンゴールのような植物細菌感染は、本発明の
化合物0.1％溶液を塗布することにより治療され、また
は予防できる。
合物について、６週齢の体重25gのマウス当たり300μｇ
のLD50が確認された。該化合物は、植物または動物にお
いて抗菌類または抗ウイルス剤として用いてもよい、マ
ウスのウエスト・ニール（West Nile）ウイルス感染の
ようなウイルス感染は、10μg/日／マウスの投与量にて
実施例１の化合物に敏感である。アグロバクテリウム・
ツメファシエンス（Agrobacterium tumefaciens）が原
因のクラウンゴールのような植物細菌感染は、本発明の
化合物0.1％溶液を塗布することにより治療され、また
は予防できる。
実施例 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ 0.05M水性クエン酸ナトリウムと0.05Mクエン酸または
0.1Mクエン酸ナトリウムと0.1Mクエン酸とを組み合わせ
ることにより、２つのクエン酸塩緩衝溶液を調製する。
添加する化合物Ａの量に依存するが、pHは約４である。
これらの溶液に、トリクロロ（ジオキソエチレン−0,
0′）テルル酸アンモニウムを5mg/mlまで加える。
0.1Mクエン酸ナトリウムと0.1Mクエン酸とを組み合わせ
ることにより、２つのクエン酸塩緩衝溶液を調製する。
添加する化合物Ａの量に依存するが、pHは約４である。
これらの溶液に、トリクロロ（ジオキソエチレン−0,
0′）テルル酸アンモニウムを5mg/mlまで加える。
およそ2.5箇月間、種々の温度にて貯蔵した後、これ
らの希釈溶剤を調製し、以下のようにしてマウス脾臓検
定を実施した。
らの希釈溶剤を調製し、以下のようにしてマウス脾臓検
定を実施した。
脾臓を、６〜８週齢の雄のBalb−ｃマウスから摘出し
た。細胞を分離するため、脾臓細胞を、PBS含有の5mmペ
トリ皿に固定しているステンレススチール製60メッシュ
（U.S.標準）のネットを介して押し出した。ついで、該
細胞を遠心分離管に集め、1000rpmで10分間回転させ
た。上澄液を捨て、細胞を低張緩衝液（0.15MNH4Cl;2度
蒸留した水に溶した0.01MKHCO3、pH7.2）5mlで正確に２
分間処理した。その後、PBS＊を該細胞に加え、試験管
を1000rpmにて10分間遠心分離に付した。該細胞を２回
リンスし、トリパンブルーを用い、ヘモサイトメーター
（hemocytometer）にて計数し、生存能力について試験
した。該細胞は、107生存細胞/ml濃度をもたらした。該
細胞をPMA25mg/mlおよび水中の種々の量の複合体と接触
させた。その後、該細胞を37℃、7.5％CO2にて96時間イ
ンキュペーションした。上澄液を収集し、トリチウム化
チミジン（3H−TdR）を用い、IL−２活性について検定
した。25％および12.5％上澄液の検定結果を、ベーター
・シンチレーターにおけるcpmで表し、その結果を第１
表において示す。第１表は、種々の複合体量で得られた
IL−２活性の誘導を示す。
た。細胞を分離するため、脾臓細胞を、PBS含有の5mmペ
トリ皿に固定しているステンレススチール製60メッシュ
（U.S.標準）のネットを介して押し出した。ついで、該
細胞を遠心分離管に集め、1000rpmで10分間回転させ
た。上澄液を捨て、細胞を低張緩衝液（0.15MNH4Cl;2度
蒸留した水に溶した0.01MKHCO3、pH7.2）5mlで正確に２
分間処理した。その後、PBS＊を該細胞に加え、試験管
を1000rpmにて10分間遠心分離に付した。該細胞を２回
リンスし、トリパンブルーを用い、ヘモサイトメーター
（hemocytometer）にて計数し、生存能力について試験
した。該細胞は、107生存細胞/ml濃度をもたらした。該
細胞をPMA25mg/mlおよび水中の種々の量の複合体と接触
させた。その後、該細胞を37℃、7.5％CO2にて96時間イ
ンキュペーションした。上澄液を収集し、トリチウム化
チミジン（3H−TdR）を用い、IL−２活性について検定
した。25％および12.5％上澄液の検定結果を、ベーター
・シンチレーターにおけるcpmで表し、その結果を第１
表において示す。第１表は、種々の複合体量で得られた
IL−２活性の誘導を示す。
＊ NaCl 8.0g KCl 200mg Na2HPO4 1150mg KH2PO4 200mg CaCl2（無水） 100mg/L MgCl2・6H2O 100mg/L H2O １まで適量 これらの試験は、クエン酸塩複合体が、非複合体対照
と同じように効果的であることを示す。
と同じように効果的であることを示す。
実施例２ 実施例１において用いたと同じ操作に従い、0.02M酒
石酸塩緩衝液を、1:4の割合の0.02M酒石酸と0.02M酒石
酸カリウムから調製する。0.04酒石酸塩緩衝液をまた、
同一の操作に従い調製する。複合体は、トリクロロ（ジ
オキソエチレン−0,0′）テルル酸アンモニウムを水性
酒石酸塩緩衝液に添加することにより形成する。IL−２
生成を刺激する該複合体の効力を、マウス脾臓検定にお
いて測定した。結果を第２表に示す。
石酸塩緩衝液を、1:4の割合の0.02M酒石酸と0.02M酒石
酸カリウムから調製する。0.04酒石酸塩緩衝液をまた、
同一の操作に従い調製する。複合体は、トリクロロ（ジ
オキソエチレン−0,0′）テルル酸アンモニウムを水性
酒石酸塩緩衝液に添加することにより形成する。IL−２
生成を刺激する該複合体の効力を、マウス脾臓検定にお
いて測定した。結果を第２表に示す。
実施例３ トリクロロ（ジオキソエチレン−0,0′）テルル酸ア
ンモニウムのクエン酸塩および酒石酸塩複合体を、ヒト
単核細胞の刺激について試験する。
ンモニウムのクエン酸塩および酒石酸塩複合体を、ヒト
単核細胞の刺激について試験する。
静脈全血液（ヘパリン含有；エバンス（Evans101U/血
液1ml）を、1:1の割合にてRPMIで希釈する。希釈血液
を，リンフォプレプ（Lymphoprep）（ナイルガード・ア
ンド・カンパニー（Nylgard＆Co.）、オスロ、ノルウェ
ー、比重1.077g/ml）上に、リンフォプレプ１部に対し
て希釈血液２部にて静かに入れる。各試験管に、リンフ
ォプレプ3mlおよび希釈血液６〜7mlを供給する。該試験
管を室温にて1600rpmで30分間遠心分離に付す。遠心分
離後、単核細胞をインターフェース・フラクションから
収集し、RPMIで３回洗浄する。該細胞をRPMIに再懸濁さ
せ、生存能力について試験するため、トリパンブルーを
用い、ヘモサイトメーターで計数し、その際、強化RPMI
1ml当たり1x10-6細胞濃度が得られる。第３表に示され
ている濃度を、細胞混合物の10容量％にて加えた。各試
料からの0.2mlアリコートを、マイクロプレート（NUN
C）（３組）のウェルに入れた。3H−メチルチミジン、I
U Ci/ウェル（ヌクレアー・リサーチ・センター（Nucle
ar Research Center）、イスラエル）を培養基に添加し
た後、マイクロプレートを37℃にて72時間インキュベー
ションする。細胞をさらに一夜インキュベーションし、
細胞ハーベスターで収穫した。増殖をベーター・シンチ
レーション・カウンターで測定し、その結果を第３表に
示す。
液1ml）を、1:1の割合にてRPMIで希釈する。希釈血液
を，リンフォプレプ（Lymphoprep）（ナイルガード・ア
ンド・カンパニー（Nylgard＆Co.）、オスロ、ノルウェ
ー、比重1.077g/ml）上に、リンフォプレプ１部に対し
て希釈血液２部にて静かに入れる。各試験管に、リンフ
ォプレプ3mlおよび希釈血液６〜7mlを供給する。該試験
管を室温にて1600rpmで30分間遠心分離に付す。遠心分
離後、単核細胞をインターフェース・フラクションから
収集し、RPMIで３回洗浄する。該細胞をRPMIに再懸濁さ
せ、生存能力について試験するため、トリパンブルーを
用い、ヘモサイトメーターで計数し、その際、強化RPMI
1ml当たり1x10-6細胞濃度が得られる。第３表に示され
ている濃度を、細胞混合物の10容量％にて加えた。各試
料からの0.2mlアリコートを、マイクロプレート（NUN
C）（３組）のウェルに入れた。3H−メチルチミジン、I
U Ci/ウェル（ヌクレアー・リサーチ・センター（Nucle
ar Research Center）、イスラエル）を培養基に添加し
た後、マイクロプレートを37℃にて72時間インキュベー
ションする。細胞をさらに一夜インキュベーションし、
細胞ハーベスターで収穫した。増殖をベーター・シンチ
レーション・カウンターで測定し、その結果を第３表に
示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 395/00 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 395/00 Ｃ０７Ｄ 329/00 Ｃ０７Ｄ 329/00 (72)発明者 マイケル・アルベック イスラエル国52223、ラマ‐ガン、ハレ ル・ストリート８番 (72)発明者 レオ・パブリフ アメリカ合衆国ニュージャージー州 08876、サマービル、ジェミニ・ドライ ブ251番
Claims (5)
- 【請求項１】式： 、または 、または （Ｃ） TeO2、または （Ｄ） PhTeCl3、または （Ｅ） （C6H5）4 +P［TeCl3（O2C2H4）］− ［式中、ＱはTeまたはSe、ｔは１または０、ｕは１また
は０、ｖは１または０、Ｒ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、
R7、R8およびR9は同一または異なり、独立して、水素、
炭素数１〜５のヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、炭素
数１〜５のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜５のハロア
ルキル、カルボキシ、炭素数２〜10のアルキルカルボニ
ルアルキル、炭素数１〜５のアルカノイルオキシ、炭素
数数１〜５のカルボキシルアルキル、アシル、アミド、
シアノ、炭素数１〜５のアミドアルキル、炭素数２〜10
のＮ−モノアルキルアミドアルキル、炭素数４〜10のN,
N−ジアルキルアミドアルキル、炭素数１〜５のシアノ
アルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数２〜10の
アルコキシアルキルおよび−COR10（R10は炭素数１〜５
のアルキル）からなる群より選択され、Ｘはハロゲンを
意味する］ で示される化合物とヒドロキシポリカルボン酸、ポリカ
ルボン酸およびポリヒドロキシポリカルボン酸からなる
群より選択される非毒性の医薬上許容される複合体形成
剤との複合体。 - 【請求項２】化合物が式： で示される請求項（１）記載の複合体。
- 【請求項３】複合体がクエン酸イオンを有する請求項
（２）記載の複合体。 - 【請求項４】複合体が酒石酸イオンを有する請求項
（２）記載の複合体。 - 【請求項５】式： 、または 、または （Ｃ） TeO2、または （Ｄ） PhTeCl3、または （Ｅ） （C6H5）4 +P［TeCl3（O2C2H4）］− ［式中、ＱはTeまたはSe、ｔは１または０、ｕは１また
は０、ｖは１または０、Ｒ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、
R7、R8およびR9は同一または異なり、独立して、水素、
炭素数１〜５のヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、炭素
数１〜５のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜５のハロア
ルキル、カルボキシ、炭素数２〜10のアルキルカルボニ
ルアルキル、炭素数１〜５のアルカノイルオキシ、炭素
数１〜５のカルボキシルアルキル、アシル、アミド、シ
アノ、炭素数１〜５のアミドアルキル、炭素数２〜10の
Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、炭素数４〜10のN,N
−ジアルキルアミドアルキル、炭素数１〜５のシアノア
ルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数２〜10のア
ルコキシアルキルおよび−COR10（R10は炭素数１〜５の
アルキル）からなる群より選択され、Ｘはハロゲンを意
味する］ で示される化合物とヒドロキシポリカルボン酸、ポリカ
ルボン酸およびポリヒドロキシポリカルボン酸からなる
群より選択される非毒性の医薬上許容される複合体形成
剤との複合体と、医薬担体とからなる、細胞を刺激して
リンフォカインを生成させるための医薬組成物。
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|---|---|---|---|
| US16758488A | 1988-03-14 | 1988-03-14 | |
| US167584 | 1988-03-14 | ||
| US07/172,643 US4929739A (en) | 1988-03-24 | 1988-03-24 | Complexes of tellurium and selenium derivatives |
| US172643 | 1988-03-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0242056A JPH0242056A (ja) | 1990-02-13 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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