JP4780834B2 - 新規なプテリン抗新生物薬 - Google Patents
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Description
(関連出願)
本出願は、1998年10月22日に出願された仮出願60/105172の一部継続出願である1999年5月24日に出願された仮出願60/105834の一部継続出願であり、これらは全体を参考文献として本発明に援用される。
【0002】
(技術分野)
本発明は、強力な抗新生物活性を有する新規なプテリンおよびプテリン類縁体金属錯体に関する。さらに本発明は、ガンおよびウイルス感染の治療および予防におけるこれらの錯体の製造および使用に関する。
【0003】
(背景技術および発明への導入)
毎年10万人もの人々が癌により死亡し、科学者は何十年もの間、効果的な治療法を捜し求めている。広範囲の有効な抗新生物薬がある。これらの作用薬は、一般にアルキル化薬、DNAバインダー、抗代謝産物薬および有糸分裂阻害薬に分類される。
食品医薬品局認可制ガン薬になったものはないけれども、幾つかのプテリジン誘導体が、ある程度の抗新生物活性をもつことがわかった。たとえば、米国特許第5534514号は、キサントプテリン、イソキサントプテリンおよびネオプテリン誘導体が、抗新生物活性を有することを教示している。また、米国特許第4393064号および第4753939号には、それぞれ、10−デアザミノプテリン、10−エチル−10−デアザミノプテリンが、白血病の治療に有用であることが開示されている。国立衛生研究所によって、プテリン懸濁物がテストされたが、有意な抗新生物活性は見られなかった。これらの文献には、ガンを治療するためのプテリンおよびプテリン類縁体の金属錯体は開示されていない。
特異的リガンドをもつ金属錯体が、抗腫瘍薬として好結果で用いられている。このような化合物として、シスプラチンおよびカルボプラチンの2つがある。
多くの抗ガン薬が市販されているけれども、耐性をもつガンが常に存在する。したがって、新規な抗新生物薬が必要である。
【0004】
(発明の概要)
本発明は、式(I):
(MXa)y(プテリン類)z (I)
[式中、Mは、Ca2+、Cu2+、Mg2+、V2+、Cr2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Zn2+、Mo2+、Sr2+、Ba2+、Ra2+、Ru2+、Rh2+、Pd2+、Cd2+、Sn2+、W2+、Re2+、Os2 +、Ir2+、Pt2+、Si2+およびSm2+からなるグループから選ばれる二価金属イオン;
Xは、酸のアニオンであり、イオン化時に−1または−2の電荷をもつ;
aは、1〜2の整数;
yは、1〜6の整数;および
zは、1〜6の整数である]
で示される新規な金属プテリンおよびプテリン類縁体錯体に関する。
プテリン類および金属塩から調製される懸濁物も本発明に含まれる。このような懸濁物は、抗新生物薬および/または抗ウイルス薬である。
【0005】
(定義)
「プテリン類」は、互変体として存在しうる以下の化合物を意味する。
【化1】
[式中、R1およびR2は、水素、アルキル、ペルハロアルキル、カルボキシル、アミド、カルボキサミド、オキソ、カルボキシエステル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、アシルアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)H、アリール、脂環式、アラルキル、チオアルキル、スルフヒドリル(−SH)、スルホニル(SO2− 3)、−CN、ペルハロアルコキシおよびアシルからなるグループから独立して選ばれる;
R5およびR6は、水素、アルキル、ペルハロアルキル、カルボキシル、アミド、カルボキサミド、オキソ、カルボキシエステル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、アシルアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)H、アリール、脂環式、アラルキル、チオアルキル、スルフヒドリル(−SH)、スルホニル(SO2− 3)、−CN、ペルハロアルコキシ、アシルおよびゼロ(存在せず)からなるグループから独立して選ばれる;
R3およびR4は、−H、アルキル、−C(O)H、アシル、ヒドロキシアルキル、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、オキソ、アシルアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアリール、カルボキシルおよびゼロからなるグループから独立して選ばれる。]
【0006】
上記構造式における点線は、任意の結合を表す。B環における窒素は、中性であるかまたはプラス荷電することができる。したがって、「プテリン類」は、プテリンおよびプテリン類縁体の両方を意味し、キサントプテリンやイソキサントプテリンが包含されるが、これらに限定されるものではない。
「懸濁」は、物質の粒子が流体または固体中に混合されているが、溶解していない状態を意味する。
「RCOOH」は、カルボン酸を意味し、ここで、Rは、アルキル、アリールまたはアラルキルである。適当なカルボン酸アニオンとして、CH3COO−およびフェニル−COO−が挙げられる。
「アルキル」は、直鎖、分枝鎖および環式基を含む飽和または不飽和脂肪族基を意味する。アルキル基は、任意に置換することができる。アルキル基は、二重または三重結合を含むことができる。適当なアルキル基は、メチルである。
【0007】
「アリール」は、5〜14個の環原子および少なくとも1個の共役π電子系を含む環を有する芳香族基を意味し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリールが包含され、これらは任意に置換されてよい。適当なアリール基は、フェニルである。
炭素環式アリール基は、芳香環上の環原子が炭素原子である基である。炭素環式アリール基には、単環式かつ炭素環式アリール基、ならびに任意に置換されたナフチル基といったような多環式あるいは縮合化合物が包含される。
複素環式アリールまたはヘテロアリール基は、芳香環上の環原子として1〜4個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子である基である。適当なヘテロ原子として、酸素、イオウおよび窒素が挙げられる。適当なヘテロアリール基として、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N−低級アルキルピロリル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが挙げられ、すべて任意に置換されてよい。
【0008】
「ビアリール」は、2個以上の芳香環を含むアリール基を表し、縮合環系および他のアリール基で置換されたアリール基の両方が包含される。このような基は、任意に置換されてよい。適当なビアリール基には、ナフチルおよびビフェニルが包含される。
「脂環式」は、脂肪族化合物と環式化合物の特性を併せ持つ化合物を意味する。このような環式化合物には、芳香族、シクロアルキルおよび架橋シクロアルキル化合物が包含されるが、これらに限定されるものではない。シクロヘキセニルエチルおよびシクロヘキシルエチルが、適当な脂環式基である。これらの基は任意に置換されてよい。
「任意に置換された」または「置換された」は、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級脂環式基、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、ハロ、アジド、アミノ、アシル、低級アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシル、カルボキシアミド、ニトロ、アシルオキシ、アルキルアリール、アルコキシアリール、ホスホノ、スルホニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級ペルハロアルキルおよびアラルキルオキシアルキルから独立して選ばれる1〜4個の置換基によって置換された基である。
【0009】
「アラルキル」は、アシル基で置換されたアルキル基を意味する。適当なアラルキル基は、ベンジル、ピコリルなどであり、任意に置換されてよい。「−アラルキル−」は、二価の基−アリール−アルキレン−を意味する。
本明細書において、それぞれ有機ラジカルまたは化合物に関して言及される「低級」とは、10個以下、好ましくは6個以下、さらに好ましくは1〜4個の炭素原子であると定義される。このような基は、直鎖、分枝鎖または環式基であってよい。
【0010】
「アシル」は、−C(O)Rを意味し、ここでRは、H、アルキルおよびアリールである。
「カルボキシエステル」は、−C(O)ORを意味し、ここでRは、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式基であり、すべて任意に置換されてよい。
「カルボキシ」は、−C(O)OHを意味する。
「オキソ」は、アルキル基における=Oを意味する。
「アミノ」は、−NRR'を意味し、ここでRおよびR'は、水素、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式基から独立して選ばれる基であり、H以外は任意に置換されてよい;ならびにRおよびR'は、環系を形成することができる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、−F、−Cl、−Brおよび−Iを意味する。
「環式アルキル」または「シクロアルキル」は、環式のアルキル基を意味する。適当な環式基には、ノルボルニルおよびシクロプロピルが包含される。このような基は、置換されてよい。
【0011】
「複素環式」および「複素環式アルキル」は、少なくとも1個のヘテロ原子を含む基を意味する。適当なヘテロ原子は、酸素、イオウおよび窒素である。複素環式基は、環の窒素原子または炭素原子を介して結合することができる。適当な複素環式基には、ピロリジニル、モルホリノ、モルホリノエチルおよびピリジルが包含される。
「ホスホノ」は、−PO3R2を意味し、ここでRは、−H、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式基からなるグループから選ばれる。
「スルホニル」は、−SO3Rを意味し、ここでRは、H、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式基である。
「アルキレン」は、二価の直鎖、分枝鎖または環式飽和脂肪族基を意味する。
【0012】
「アラルキルオキシアルキル」は、アリール−alk−O−alk−を意味し、ここでalkは、アルキレン基である。「低級アラルキルオキシアルキル−」は、アルキレン基が低級アルキレンである基を意味する。
「−アルコキシ−」または「−アルキルオキシ−」は、−alk−O−を意味し、ここでalkは、アルキレン基である。
「アルコキシ−」は、アルキル−O−を意味する。
「−アルコキシアルキル−」または「−アルキルオキシアルキル−」は、−alk−O−alk−を意味し、ここで各alkは、アルキレン基から独立して選ばれる。「低級−アルコキシアルキル−」において、各アルキレンは、低級アルキレンである。
「アルキルチオ−」または「−アルキルチオ−」は、それぞれアルキル−S−および−alk−S−を意味し、ここでalkは、アルキレン基である。
「−アルキルチオアルキル−」は、−alk−S−alk−を意味し、ここで各alkは、独立して選ばれるアルキレン基である。「低級−アルキルチオアルキル−」において、各アルキレンは、低級アルキレンである。
【0013】
「アミド」または「カルボキサミド」は、NR2−C(O)−およびRC(O)−NR1−を意味し、ここでRおよびR1は、H、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式基である。
「ペルハロ」は、脂肪族またはアリール基上のすべてのC−H結合がC−ハロ結合に置き換わっている基を意味する。適当なペルハロ基には、−CF3および−CFCl2が包含される。
「医薬的に許容しうる塩」には、式(I)の化合物の塩および本発明化合物と有機酸または塩基との組み合わせから誘導されたそのプロドラッグの塩が包含される。
【0014】
本明細書で用いる「プロドラッグ」は、生物学的システムに投与された場合に、自発的化学反応または酵素による触媒反応、あるいは代謝反応のいずれかの結果として“薬”物質を生成するどのような化合物をも意味する。プロドラッグは、プテリン類に結合するHO−、HS−、HOOC−、R2N−といったような官能基に結合してインビボで開裂する基を用いて形成される。プロドラッグとしては、該基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、ならびに、結合される基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェートまたはスルフェートであるヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの基は、例示的なものであり、網羅的なものではなく、当業者であれば種々の公知のプロドラッグを製造することができるであろう。このような式(I)の化合物のプロドラッグは、本発明に含まれる。
【0015】
(発明の詳細な説明)
本発明者は、プテリン類および二価カチオンの塩から調製された懸濁物が著しい抗新生物活性をもつことを見出している。一般式(MXa)y(プテリン類)z[式中、Mは、Ca2+、Cu2+、Mg2+、V2+、Cr2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Zn2+、Mo2+、Sr2+、Ba2+、Ra2+、Ru2+、Rh2+、Pd2+、Cd2+、Sn2+、W2+、Re2+、Os2+、Ir2+、Pt2+、Si2+およびSm2+からなるグループから選ばれる金属イオン;
Xは、酸のアニオンであり、イオン化時に−1または−2の電荷をもつ;aは、1〜2の整数;yおよびzは、独立して1〜6の整数;ただし、
a)MがCu2+である場合、プテリン類は、プテリンまたは6−カルボキシプテリンではなく;
b)MがCa2+である場合、プテリン類は、キサントプテリン、イソキサントプテリンまたはネオプテリンではなく;および
c)MがZn2+である場合、プテリン類は、プテリンではない]で示される化合物が、哺乳動物において、大いに重要な抗新生物効力をもつと考えられる。
以下の図式は、水溶液中で、a=2、y=1およびz=4である、これらの化合物によって形成されると考えられる構造の種類の一例を示す。プテリン類−リガンドおよびもう1つのプテリン類化合物の間に水素結合が存在すると考えられる。このような水素結合を図式2に示す。
図式1
【化2】
(MX2)(プテリン)4、溶液中の金属イオン−プテリン類錯体(例)
【0016】
図式2および3に示すように、R1,R2=H;R5,R6=ゼロ;およびR3,R4=ゼロであるように配置された(MXa)y(プテリン類)z化合物は、腫瘍細胞の細胞性DNAにインターカレートし、細胞分裂および成長に必要なこのような遺伝子の発現を抑制すると考えられる。このメカニズムと相助作用して作動することによって、(MXa)y(プテリン類)z化合物は、哺乳動物の免疫系の体液性細胞を抑制することができ、またDNAインターカレーティングメカニズムを介することにより、腫瘍細胞に対抗する免疫系のキラー細胞を強化することもできる。体液性系の抑制は、腫瘍細胞の外表面を覆い、腫瘍細胞を破壊しようとするキラー細胞の接近を遮断しうる抗体の産生を阻害する。
【0017】
図式2
【化3】
図式3
【化4】
本発明の金属プテリン類組成物は、動物の新生物およびウイルス感染の治療および予防に有用であると考えられる。
【0018】
(好ましい化合物および組成物)
適当なアルキル基として、1〜約20個の炭素原子を含む基が挙げられる。適当なアリール基として、1〜約20個の炭素原子を含む基が挙げられる。適当なアラルキル基として、2〜約21個の炭素原子を含む基が挙げられる。適当なアシルオキシ基として、1〜約20個の炭素原子を含む基が挙げられる。適当なアルキレン基として、1〜約20個の炭素原子を含む基が挙げられる。適当な脂環式基として、3〜約20個の炭素原子を含む基が挙げられる。適当なヘテロアリール基として、1〜約20個の炭素原子および好ましくは窒素、酸素、リンおよびイオウから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む基が挙げられる。適当なヘテロ脂環式基として、2〜約20個の炭素原子および好ましくは窒素、酸素およびイオウから独立して選ばれる1〜5個のヘテロ原子を含む基が挙げられる。
【0019】
好ましいプテリン類として、プテリン、6−ホルミルプテリン、7−ホルミルプテリン、6−ヒドロキシメチルプテリン、7−ヒドロキシメチルプテリン、6−メチルプテリン、7−メチルプテリン、6,7−ジメチルプテリン、プテリン−6−カルボン酸、プテリン−7−カルボン酸、キサントプテリンおよびイソキサントプテリンが挙げられる。プテリン、6−ホルミルプテリン、7−ホルミルプテリン、6−ヒドロキシメチルプテリン、7−ヒドロキシメチルプテリン、6−メチルプテリン、7−メチルプテリン、6,7−ジメチルプテリン、プテリン−6−カルボン酸およびプテリン−7−カルボン酸が、より好ましい。プテリンが、特に好ましい。
【0020】
好ましい組成物は、約1:1〜約6:1のプテリン類:二価カチオンのモル比を用いて調製される。より好ましくは、約1:1〜約4:1のモル比である。最も好ましくは、約2:1〜約4:1のモル比である。約4:1のモル比が、特に好ましい。
これらの組成物は、プテリン類の溶液または懸濁液を二価のカチオンの塩の溶液または懸濁液と合わせることによって調製することができる。組成物は、プテリン類と二価のカチオンの塩を適当な溶媒に混合し、溶液または懸濁液を形成することによって調製することもできる。
好ましい溶媒は、極性溶媒であり、水、生理的食塩水、水性緩衝液、DMSOおよびエタノールならびにイソプロパノールといったような低級アルコールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。水が、より好ましい。
好ましい二価のカチオンとして、CaCl2およびCuCl2が挙げられる。これらは、CaCl2などの水和錯体の形態をとることもできる。
【0021】
好ましい化合物は、R1およびR2が、−H、メチル、−C(O)H、−CH2OH、−COOH、=Oおよび−Clからなるグループから独立して選ばれるプテリン類である。−Hが、より好ましい。
R5およびR6が、ゼロである化合物が好ましい。
好ましいプテリンとして、R3およびR4が、独立してHまたはゼロである化合物が挙げられる。
好ましいXとして、F−、Cl−、Br−、I−、RCOO−、CO3 2−、HPO3 2−、SO4 2−およびSO3 −が挙げられる。F−、Cl−およびBr−が、より好ましい。
好ましいMイオンとして、Ca2+、Cu2+、Mg2+、V2+、Cr2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Mo2+、Si2+およびZn2+が挙げられる。Ca2+およびCu2+が、より好ましい。Ca2+が、特に好ましい。別の態様においては、Ca2+、Cu2+およびZn2+が好ましい。別の態様においては、好ましいMイオンとして、Sr2+、Ba2+、Ra2+、Ru2+、Rh2+、W2+、Re2+、Os2+、Ir2+、Pt2+、Pd2+、Cd2+、Sn2+およびSm2+が挙げられる。
1つの好ましい態様において、組成物は、プテリン:塩またはプテリン類縁体:塩=約4:1のモル比にて、プテリン類、CaCl2またはCuCl2、水および任意の賦形剤から作成される。
aが整数2であるのが好ましい。
yが1〜4の整数であるのが好ましい。1または2であるのが、より好ましい。1が最も好ましい。
zが1〜4の整数であるのが好ましい。2〜4であるのが、より好ましい。4が最も好ましい。
1つの好ましい態様において、MはCa2+またはCu2+、XはF−、Cl−またはBr−、aは2、xは1およびzは2または4である。
【0022】
以下の化合物が、本発明における好ましいプテリン類である。
【表1】
【0023】
(プテリン類縁体)
これまでに述べたように、プテリン類縁体もまた、プテリンと同じ有益な特性をもっている。これらの類縁体には、下記の基本プテリン構造において、N−5およびN−8において、任意に、および独立して置換されたもの、ならびにC−6およびC−7において、任意に、および独立してモノ−またはビ−置換されたものが包含される。このリストは、例示のみを目的とするものであり、限定するものとして解釈されるべきではない。多くの他のプテリン類縁体が公知であるか、あるいは当業者には明らかであるが、このようなプテリン類縁体もまた本発明に包含される。同様に、まだ発見されていないけれども当業者には、本発明において有用であるということが明らかであるプテリン類縁体もまた本発明に包含される。
【化5】
プテリンおよびプテリン類縁体の合成は公知である。以下に挙げるものは、プテリン類を合成するために開発されている手順が記載されている3項文献の部分的概要である。
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【表10】
【表11】
【表12】
【表13】
【表14】
【表15】
【表16】
【表17】
【表18】
【表19】
【表20】
【表21】
【表22】
【表23】
【表24】
【表25】
【表26】
【表27】
【表28】
【表29】
【表30】
多くのプテリン類は、スイス、ジョナ、CH−8645、ブエクスシュトラーセ10番、シルクス・ラボラトリーズ(Schircks Laboratories)から在庫注文または特別注文によって入手可能である。
【0024】
(製剤)
本発明化合物は、合計1日用量が約0.5mg/kg/用量〜約70mg/kg/用量、好ましくは約1.5mg/kg/用量〜約35mg/kg/用量を経口投与する。有効成分の放出速度をコントロールするために時間−放出性製剤を用いるのが好ましい。都合がよい回数に分割して投与することができる。他の方法(静脈投与など)を用いる場合、化合物は、0.003〜30mg/kg/時間、好ましくは0.03〜3.0mg/kg/時間の速度で冒された組織へ投与する。これらの化合物を下記のように静脈内投与する場合、このような速度は容易に維持される。
本発明の目的のために、化合物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所または経直腸といったような種々の手段により、医薬的に許容し得る担体、アジュバントおよびビヒクルを含む製剤にて投与することができる。ここで用いる非経口投与方法として、種々の注入技術をもちいた、皮下、静脈内、筋肉内および動脈内注射が挙げられる。ここで用いる動脈内および静脈内注射には、カテーテルによる投与も含まれる。経口投与が一般に好ましい。
【0025】
有効成分を含む医薬組成物は、意図する投与方法にとって適当であればいずれの剤形であってもよい。経口用としては、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液剤、分散しうる散剤または顆粒剤、乳液剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤などを調製する。経口用に意図される組成物は、医薬組成物製造業界で公知のいずれかの方法にしたがって調製するが、口当たりのよい製剤を提供するために、このような組成物に、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤といったような1種または2種以上の作用剤を含めることもできる。錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容し得る賦形剤と混合した有効成分を含む錠剤がよい。このような賦形剤は、たとえば、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウムといったような不活性希釈剤;コーンスターチまたはアルギン酸といったような顆粒化剤および崩壊剤;スターチ、ゼラチンまたはアラビアゴムといったような結合剤;およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクといったような滑沢剤である。錠剤は、コーティングしなくてもよいし、あるいは崩壊および胃腸管における吸収を遅らせ、それによって長い期間にわたって持続性作用が提供されるように、マイクロカプセル封入などの公知の技術によって、コーティングしてもよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルといったような時間遅延物質を単独で、またはワックスとともに用いることができる。
【0026】
経口用製剤は、有効成分がリン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセル剤または有効成分が水またはピーナツ油、液状パラフィンまたはオリーブ油などの油性媒質と混合される軟ゼラチンカプセル剤として提供されてもよい。
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と任意に混合物を形成した有効成分を含む。このような賦形剤として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルコース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムといったような懸濁剤および天然のホスファチド(レシチンなど)、酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物(ステアリン酸ポリオキシエチレンなど)、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(ヘプタデカエチレンオキシセタノールなど)、酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物(モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン)といったような分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液は、p−ヒドロキシ−安息香酸エチルまたはn−プロピルといったような1種または2種以上の保存剤、1種または2種以上の香味剤およびスクロースまたはサッカリンといったような1種または2種以上の甘味剤も含んでもよい。このような懸濁液は、酸、塩基および保存剤を含んでもよい。
【0027】
油性懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油などの植物油または液状パラフィンなどの鉱物油に有効成分を懸濁することによって製剤することができる。経口懸濁液は、蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールなどの濃化剤を含んでもよい。口当たりのよい経口製剤を提供するために、前述の甘味剤および風味剤を加えてもよい。これらの組成物に、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることによって保存することができる。
水を加えて製造される水性製剤に適した本発明の分散可能な散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および1種または2種以上の保存剤と任意に混合された有効成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、前述のとおりである。甘味剤、香味剤および着色剤などのさらなる賦形剤を加えてもよい。
【0028】
本発明の医薬組成物は、水中油型の乳液剤であってもよい。油相は、オリーブ油または落花生油などの植物油、液状パラフィンなどの鉱物油、あるいはこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤として、アラビアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然ゴム、大豆レシチンなどの天然ホスファチド、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エステル、およびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの酸化エチレンとこれらの部分エステルとの縮合生成物が挙げられる。乳化剤は、甘味剤および香味剤も含んでもよい。
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤とともに製剤してもよい。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤または着色剤も含んでもよい。
【0029】
本発明の医薬組成物は、滅菌した注射用水性または油性懸濁液などの滅菌注射用製剤の剤形をとることもできる。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および前述の懸濁剤を用いて公知の方法にしたがって製剤することができる。滅菌注射用製剤は、1,3−ブタン−ジオールなどの非毒性非経口投与可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液もしくは凍結乾燥散剤であってもよい。使用しうる許容し得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、溶媒または懸濁媒質として、滅菌不揮発性油を常套的に用いる。この目的には、どのような刺激性の低い油を用いてもよく、合成モノ−またはジグリセリドが挙げられる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸もまた、注射用製剤に用いることができる。
【0030】
1回投与剤形を作成するための担体物質と合わせる有効成分の量は、治療される患者および特定の投与モードに応じて変化する。たとえば、ヒト経口投与用に意図された時間放出性製剤は、組成物合計量の約5〜約95%の好適かつ都合のよい量の担体物質と混合した約6〜6000mgの有効成分を含むことができる。が好ましい。製造される医薬組成物が、投与のための量を容易に測定し得るように製剤されるのが好ましい。たとえば、静脈内注入用に意図される水性溶液は、約100ml/時間の速度で適当な体積が注入されるようにするために、溶液1ml当たり約2.3〜23000μgの有効成分を含むべきである。
【0031】
前述のように、経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ既定の量の有効成分を含むカプセル剤、カシェ剤または錠剤;散剤または顆粒剤;水性または非水性液体中の溶液剤または懸濁液剤;または水中油型乳液剤または油中水型乳液剤などの別個の単位として存在する。有効成分は、巨丸、舐剤またはペースト剤として投与することもできる。
錠剤は、打錠または型入れによって製造され、任意に付随成分を加えてもよい。打錠錠剤は、任意に結合剤(ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤(グリコール酸ナトリウムスターチ、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなど)、界面活性剤または分散剤と混合された、散剤または顆粒剤といったような自由に流れる状態の有効成分を適当な機械で打錠することによって製剤される。型入れ錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機会で型入れすることによって製造される。錠剤は、任意にコーティングするかまたは刻み目を入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを種々の比率で用いて、所望の放出プロファイルが得られるように、有効成分が遅延あるいは制御放出されるように製剤する。錠剤は、胃ではなく腸の部分で放出されるように、任意に、腸溶性コーティングしてもよい。このことは、式(I)の化合物が酸加水分解に影響を受けやすい場合において特に有利である。
【0032】
マウスに局所投与するのに適した製剤は、通常、スクロースとアラビアゴムまたはトラガカントゴムからなる香味剤基材に有効成分が含まれるロゼンジ;ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基材に有効成分が含まれる香錠;および適当な液体担体に有効成分が含まれる口内洗浄剤である。
直腸投与用製剤は、ココアバターまたはサリチル酸などを含む適当な基材でできた座剤である。
膣内投与に適する製剤は、有効成分に加えて、当業界で公知の適当な担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤またはスプレー製剤である。
【0033】
非経口投与に適した製剤として、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および製剤を処置される患者の血液と等張にする溶質を含む水性または非水性の等張・滅菌・無発熱物質の注射溶液;懸濁剤および濃化剤を含んでもよい水性または非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。該製剤は、アンプルおよびバイアルといったような1回用量または複数回用量が封入された容器に入れた形で製剤し、注射用水などの滅菌液体担体の使用直前の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で貯蔵することができる。注射用溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および前述した種類の錠剤から製造することができる。
【0034】
好ましい単位用量製剤は、金属プテリン複合体の1日用量または単位、1日サブ用量またはそれらの適当なフラクションを含むものである。
しかし、特定の患者のための特別の用量レベルは、使用した特定の化合物の活性;治療を受ける個人の年齢、体重、全身的治癒力、性別および食事;投与時間および経路;排泄速度;先に投与されている他の薬物;および治療を受けている特定の疾患の重篤度といったような種々の因子に依存することが当業者には理解されよう。
本発明化合物およびその製剤について、これらの化合物が調製される幾つかのプロセスを説明する実施例によってさらに詳しく理解することができる。しかし、これらの実施例は、本発明および本発明のバリエーションに特別な制限を構築するものであると理解すべきではなく、現在公知のものあるいは今後開発されるものも本発明の請求の範囲に属するものとみなすべきである。
【0035】
実施例1(生物実施例Aに使用)
CaCl 2 ( プテリン ) 4 の製剤(A)
プテリン(シルクス・ラボラトリーズ、ジョナ、スイス、純度99.8%)を2種類の懸濁液AおよびBにする。懸濁液Aは、5mMプテリンの蒸留水溶液である。懸濁液Bは、CaCl2・2H2Oを用いて調製した5mMプテリンと5mMCaCl2の蒸留水溶液である。懸濁液Bを作成するために、適当な量のCaCl2・2H2Oをまず蒸留水に溶解し、次いで、プテリン粉末を添加する。次いで、懸濁液AをA:B=3:1の比率で懸濁液Bと混合する。得られる懸濁液Cは、5mMのプテリンと1.25mMのCaCl2を含んでおり、テスト用マウスの経口胃栄養法に直接用いる。懸濁液Cの可溶性部分の質量分析は、MH+1=239である。309に小さなピークも存在する[Ca(プテリン)(プテリンフラグメントC4N3H3)]。渦攪拌した懸濁液は、[Ca(プテリン+)(プテリン)]に匹敵する365にピークを示す。137、186、119、162、295および147に大きなピークがある。乾燥固体のCNH元素分析は、C:19.91、N18.71であり、これはプテリン中のC6H5のモル比に等しい。
【0036】
実施例2(生物実施例Bに使用)
CaCl 2 ( プテリン ) 4 の製剤(B)
本実施例は、金属−プテリン懸濁液を作成する好ましい方法である。プテリン(シルクス・ラボラトリーズ、ジョナ、スイス、純度99.8%)を2種類の懸濁液AおよびBにする。懸濁液Aは、5mMプテリンの蒸留水溶液である。懸濁液Bは、CaCl2・2H2Oを用いて調製した5mMプテリンと5mMCaCl2の蒸留水溶液である。懸濁液Bでは、適当な量のCaCl2・2H2Oとプテリン粉末の両方を同時に蒸留水に添加する。次いで、懸濁液AをA:B=3:1の比率で懸濁液Bと混合する。得られる懸濁液Cは、5mMのプテリンと1.25mMのCaCl2を含んでおり、テスト用マウスの経口胃栄養法に直接用いる。
適当な塩を用いる他の二価のカチオンとの懸濁液を調製するには、同じ方法を用いることができる。
本発明方法の使用例を以下に記載する。これらの例は例示的なものであり、本発明方法がこれらの例のみに限定されないものであることが理解されよう。
【0037】
後記の例以外にも、抗腫瘍活性をもつ化合物を同定するのに有用なアッセイとして、以下の動物腫瘍モデルが挙げられる:
i)抗腫瘍活性をスクリーニングするために国立ガン研究所(NCI)薬物評価部門の現行スクリーニング法のスクリーニングデータ概要解釈インストラクション14;“新規抗腫瘍薬物のインビボにおける評価のためのヒト腫瘍異種移植モデルの発達”D.J.Dykesら、Contrib.Oncol.、バーゼル、カージャー、42:1−22(1992);“NCI薬物部におけるヒト腫瘍異種移植モデル”Anticancer Drug Development Guide、Ch.6、p101−125(B.Teicher編)(ヒューマナ・プレス・インコーポレイテッド、トトワ、NJ);“中空繊維における腫瘍細胞のインビボ培養”M.G.Hollingsheadら、Life Sciences、57(2):131−141(1995)に記載された国立衛生研究所(NIH)が用いる動物モデル。特に有用なモデルは、スイスマウス−肉腫180、B6D2F1(BDF1)マウス、腺癌755移植マウスおよびL1210白血病移植マウスといったような腫瘍移植モデルである。
ii)C3H/HeN−MTV+−乳癌;C3H/HeOu−乳癌といったような自発性腫瘍モデル。
【0038】
インビトロ腫瘍細胞スクリーニングもまた、有効な本発明の抗腫瘍剤をスクリーニングするのに用いることができる。たとえば、NCIガン薬物発見および開発プログラムによって開発されたインビトロヒトガン細胞パネル。M.R.Boydら、Drug Development Research、34:91−109(1995);M.R.Greverら、Seminars in Oncology、19(6):622−638(1992)。
抗ウイルス活性は、当業界で公知のスクリーンを用いることによって同定することができる。Methods in Virology、K.MaramoroschおよびH.Koprowski編、Vol.III(アカデミック・プレス、1967)。
【0039】
実施例(生物 )
A.CaCl 2 ( プテリン ) 4 の製剤(A)の抗腫瘍効力
実施例1で調製したCaCl2(プテリン)4の懸濁液を、1.25mMCaCl2中の5mMプテリン3/16mLという毎日用量にて、C3H/HeN−MTV+(乳癌ウイルス)マウスに経口投与する。この用量は約7mg/kg/日である。
図1は、コントロールマウス(N=4)および8日間CaCl2(プテリン)4を毎日投与されたテストマウス(N=5)のメジアン腫瘍体積(MTV)を示す。図1からわかるように、CaCl2(プテリン)4処置は、コントロールと比べて腫瘍の成長を著しく緩解する。
【図1】
【0040】
本発明者は、腫瘍成長阻害活性,T/Cを決定するためのNCI標準測定法に基く分析を行うのにこのデータを用いた。LaRusso,P.ら、Cancer Research、50:4900−4905(1990)。T/Cは、腫瘍生成マウスであるテストグループのメジアン腫瘍体積(MTV)とコントロールグループのMTVの間の比率である。簡単に述べると、本測定は、キャリパーで定期的に腫瘍を測定することであり、処置グループとコントロールグループの両方において行い、腫瘍が触診できる時点から開始する(図1)。測定日ごとに、各グループのメジアン腫瘍体積を決定するが、これにはゼロ(緩解)も含まれる。パーセンテージで表すT/C値は、抗腫瘍有効性を示す(図2)。T/Cが42%以下の場合、有意な抗腫瘍活性があるとみなされる。T/C値が10%未満の場合、高度の抗腫瘍活性があることになり、治験新薬申請に先立つ系統的毒素学実験を正当化するために国立ガン研究所(NCI)によって使用されるレベルである(DN−2レベル活性と呼ばれる)。国立ガン研究所によって現在までにテストされた約39の化合物が、この呼称を得ている。
【図2】
【0041】
図2は、図1に示される腫瘍サイズデータに対する毎日のT/C比である。42%を示すA線は、NCIによって創設された“有意な抗腫瘍活性”という活性のレベルを表す。約10%を示すB線は、“高度な抗腫瘍活性”に相当するレベルを表す。実施例1の懸濁液CaCl2(プテリン)4は、4日後に高度な抗腫瘍活性を示す。現在、高度に有意な抗腫瘍活性に対するNCI規格に及第している39の化合物のうち大部分は、種々の発展段階にある。それらの多くが、高いインビボ毒性を伴っている。ところが、CaCl2(プテリン)4は、治療的用量にて実験マウスに投与しても毒性がみられない。
【0042】
B.ヒト乳癌異種移植片に対する新規な抗新生物薬Caプテリンのインビボにおける評価
この実験では、マウスにおけるヒト乳癌異種移植片において、テストする作用剤であるCaプテリンの活性を評価する。3〜4週齢の無胸腺ヌード(nu/nu)雌性マウスをハーラン・スプラーグ・ドーリー・インコーポレイテッド(インディアナポリス、IN)から購入する。換気されたケージ棚中の上面滅菌フィルターケージおよびMicroisolator(商標)ケージ(ラブプロダクツ、DE)にてマウスを4匹ずつ飼育する。到着後、使用する前に少なくとも4日間隔離する。実験動物の設備は、AAALAC認可されている。温度は、72±5Fに維持し、相対湿度は、35〜70%に維持する;明暗周期は12時間である。マウスに滅菌したオートクレーブ可能な保証ピュリーナ齧歯動物用食事を任意給餌する。飲料水は、酸性化し、オートクレーブ処理したものを用い、供給源水は、再循環、脱イオン、UV照射し、5μmフィルターで濾過したものを用いる。水は金属および痕跡量の汚染物質について3ヶ月ごとに分析する。
【0043】
MDA MB 231乳癌細胞(リン酸緩衝生理的食塩水100μL当たり5,000,000個の細胞)を雌性免疫不全無胸腺ヌードマウスの右足に皮下注射する。腫瘍の平均直径が3〜5mmに達したとき、マウスを2つのグループに分割し(処置グループ毎に8匹)、処置を始める。1日1回、3/16mLのビヒクルコントロール(水)または3/16mLの実施例2の5mM CaCl2・プテリンを14日間マウスに経口投与する。
処置開始からおよそ3週間の間、週4回腫瘍の寸法と体重を測定する。ノギスを用いて腫瘍を3面測定し、式:V=pi(xxyxz)/6[式中、x,yおよびzは、腫瘍測定値−皮膚の厚さである]によって腫瘍の体積(V)を算出する。平均腫瘍体積を各時点で測定する。各グループについて、V/V0比の平均を、処置後の時間の関数としてプロットし、腫瘍成長の遅延を算出する。処置の毒性は、処置後の体重の減少から評価する。腫瘍の体積が1600mm3以上になるかまたは体重の減少が25%を越えたときに、マウスを屠殺する。
処置の過程を通して、毒性の証拠はどのマウスにも見られなかった。
【0044】
図3は、Caプテリンで処置したヌードマウスにおけるヒト乳癌異種移植片の相対腫瘍体積としての平均成長応答を示す。腫瘍の直径が3〜5mmに達したとき(0日)、テスト動物にCaプテリンの毎日経口投与を開始する。図3からわかるように、Caプテリンはコントロールに比べて非常に強く腫瘍の成長を退行させる。
【図3】
図3:記号:上の線□コントロール;下の線◆処置;V0:平均初期体積。誤差バーは、各8匹のメンバーからなる動物のグループの平均測定値の標準誤差を表す。
【0045】
図4は、コントロールマウスに対するテストマウスの毎日の腫瘍体積比(V/V0)を表す。テスト/コントロール比(T/C)は、14日目に42%以下になる。
【図4】
前記実施例Aに記載したように、T/C比は、抗腫瘍有効度の指針である。有意な抗腫瘍活性に対する国立ガン研究所の基準は、T/C=42%である。図3および図4は、経口投与されたテスト複合体CaプテリンのT/Cが42%であり、この基準を越えることを示す。
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