CN117157281A - 1,2,4,5-四噁烷化合物的靶向递送及其用途 - Google Patents

1,2,4,5-四噁烷化合物的靶向递送及其用途 Download PDF

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Abstract

公开了具有抗癌特性的1,2,4,5‑四噁烷化合物及其衍生物。公开了适合将化合物递送给有需要的受试者的单位剂量形式的药物组合物和药物制剂。除了化合物之外，药物组合物或制剂可以包括一种或多种活性剂，例如一种或多种另外的抗癌剂。还公开了在受试者中治疗癌症、减轻癌症、或治疗或改善与癌症相关的一种或多种症状的方法。该方法包括(i)向有此需要的受试者施用有效量的化合物。化合物可以通过口服给药、肠胃外给药、吸入、粘膜给药、或其组合进行施用。化合物可以通过引发癌细胞和/或癌干细胞中的铁死亡而选择性地杀死癌细胞和/或癌干细胞而不是非癌细胞。

Description

1,2,4,5-四噁烷化合物的靶向递送及其用途
技术领域
本发明总体处于1,2,4,5-四噁烷(1,2,4,5-tetraoxane)化合物及其作为抗癌剂和抗癌干细胞剂的领域。
背景技术
三阴性乳腺癌(TNBC)MDA-MB-231细胞比雌激素、黄体酮和HER2阳性的乳腺癌细胞更具侵袭性，更难杀死。由于TNBC没有已知的靶点，化学疗法和放射疗法是TNBC仅有的选择。然而，患者通常会遭受治疗的严重副作用。此外，放射疗法和光动力疗法等传统疗法需要外部光源来产生治疗性活性氧物质来杀死癌症。这两种方法都存在激光穿透浅和肿瘤引起缺氧状态等问题，导致治疗效果不佳。
癌细胞和癌干细胞(CSC)还能够对某些现有药物(如紫杉醇(Taxol)和青蒿琥酯)产生细胞凋亡抗性。由于化学疗法和放射疗法主要通过诱导细胞凋亡来杀死癌细胞，因此这些方法会对凋亡性的细胞死亡产生抗性，从而无法达到治疗目的。此外，已知CSC对化学疗法或放射疗法具有抗性。CSC具有自我更新的能力。如果一种药物可以治疗癌细胞但不能治疗CSC，那么患者癌症复发的几率就会更高。如果一种药物只能治疗CSC，那么由于癌细胞的存在，患者仍然遭受这种疾病。
铁死亡(ferroptosis)是一种铁依赖性和活性氧物质(ROS)依赖性细胞死亡途径。众所周知，癌细胞具有升高的铁水平，这促进铁死亡诱发有害的脂质过氧化物和不可逆的细胞死亡，从而绕过抗凋亡途径。然而，与非癌细胞相比，大多数铁死亡诱导剂对癌细胞缺乏选择性。例如，与癌细胞相比，爱拉斯汀(erastin)和RSL3对非癌细胞的细胞毒性比对癌细胞更强，表明它们对癌细胞没有选择性。
仍然需要开发相对于非癌细胞对癌细胞和癌干细胞具有选择性的抗癌化合物。
因此，本发明的目的是提供抗癌化合物。
本发明的另一个目的是提供使用抗癌化合物的方法。
发明内容
描述了1,2,4,5-四噁烷化合物和衍生物以及使用这些化合物在受试者中治疗癌症、减轻癌症、或治疗或改善与癌症相关的一种或多种症状的方法。
通常，化合物可具有三个部分(moiety)：环状的环部分、1,2,4,5-四噁烷部分和靶向部分。在一些形式中，化合物可具有式Ⅰ的结构。
(a)其中A’可以是取代或未取代的单环、取代或未取代的多环；(b)其中R1和R2可以独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、酰氨基、氨基、磷鎓(phosphonium)、膦基(phosphanyl)、膦酰基(phosphonyl)、甲硅烷基、亚磺酰基、巯基、羟基，或R1和R2连同它们所连接的碳一起形成取代或未取代的单环，或取代或未取代的多环；且(c)其中取代基可以是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷硫基、苯硫基、芳硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰氨基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磷鎓、膦基、磷酰基(phosphoryl)、膦酰基、巯基、氨基酸、肽、多肽或糖基团(例如葡萄糖基或乙酰化葡萄糖)、或其组合。
在一些形式中，化合物可具有式Ⅱ的结构。
(a)其中A’和B’可以独立地是取代或未取代的单环，或取代或未取代的多环，例如上面对A’所述的那些；且(b)其中取代基可以是上述任何取代基。
在一些形式中，化合物可具有式Ⅲ的结构。
(a)其中A’可以如上所述；(b)其中a可以是1到20的整数；(c)其中b可以是0到24的整数；且(d)其中R3每次出现可以是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、卤素、羟基、取代或未取代的烷氧基、芳氧基、氰基、异氰基、硝基、取代或未取代的羰基、氨基、酰氨基、甲硅烷基、亚磺酰基、取代或未取代的磺酰基、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基或糖基团(例如葡萄糖基或乙酰化葡萄糖)；其中取代基可以是上述任何取代基。
在一些形式中，化合物可具有式Ⅳ的结构
(a)其中A’和a可以如上所述；(b)其中Z’和R4可以独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、氨基、酰氨基、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基或糖基团(例如葡萄糖基或乙酰化葡萄糖)；其中取代基可以是上述任何取代基。
在一些形式中，化合物可具有式Ⅴ的结构。
(a)其中A’、a和Z’可以如上所述；(b)其中X’可以是O、NR6或S，c可以是0到30的整数；(c)其中W’可以是C、PR7、S或Si；(d)其中Y’可以是NR8或O；(e)其中R6和R7可以独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、芳氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基、膦酰基、磷酰基、磷酸酯(phosphate)、甲硅烷基、亚磺酰基、巯基或羟基；(f)其中R5和R8可以独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、芳氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基、膦酰基、磷酰基、磷酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、巯基或羟基，或R5和R8连同它们所连接的Y’一起形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、或取代或未取代的聚杂芳基；其中取代基可以是上述任何取代基。
在一些形式中，化合物可具有式Ⅵ的结构。
(a)其中A’和a可以如上所述；(b)其中Z’可以是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、氨基、酰氨基、甲硅烷基、磷鎓或糖基团(例如葡萄糖基或乙酰化葡萄糖)；(c)其中X’可以是或者O，c可以是0至10的整数；(d)其中R5和R8可以独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基或甲硅烷基，或R5和R8连同它们所连接的氮一起形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烯基、取代或未取代的杂环炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、或取代或未取代的聚杂芳基。
在一些形式中，化合物可具有式Ⅶ的结构。
(a)其中a、X’、R5、R8可以如上所述；(b)其中Z’可以是氢或取代或未取代的烷基；(c)其中R9可以是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基或甲硅烷基，并且d是0到9的整数；其中取代基可以是上述任何取代基。
在一些形式中，化合物可具有式Ⅷ的结构。
(a)其中a、X’、R5和R8可以如上所述；(b)其中a’可以是1到20的整数；(c)其中Z’可以是氢或取代或未取代的烷基；(d)其中R10可以是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基或甲硅烷基，并且e是0到24的整数；其中取代基可以是上述任何取代基。
在一些形式中，化合物可具有式Ⅸ的结构。
(a)其中a、a’、Z、X’、R5和R8可以如上所述；(b)其中R14可以是氢、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基或酰氨基。
化合物可具有式Ⅹ的结构。
(a)其中A’和A”可以独立地是取代或未取代的单环、取代或未取代的多环；(b)其中L’可以是连接基团，例如氧、硫、碳、硼、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂芳基、磷酰基、亚磺酰基、磺酰基、醚、聚醚、二硫化物和氨基；(c)其中取代基可以独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷硫基、苯硫基、芳硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰氨基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基、氨基酸、肽、多肽或糖基团(例如葡萄糖基或乙酰化葡萄糖)、或其组合。
在一些形式中，化合物可具有式Ⅺ的结构。
(a)其中A’、A”和L’可以如上所述；(b)其中a和a”可以独立地是1至20、1至15、1至10、1至5、1至3、或1或2的整数；(c)其中Z’、Z”、R21和R’21可以独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、氨基、酰氨基、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基或糖基团(例如葡萄糖基或乙酰化葡萄糖)；其中取代基可以是上述任何取代基。
在一些形式中，化合物可具有式Ⅻ的结构。
(a)其中A’、A”、L’、a、a”、Z’和Z”可以如上所述；(b)其中X’和X”可以独立地是O、NR6或S，并且c可以是0至30、0至25、0至20、0至15、0至10、0至5、0至3、或0、1或2的整数；(c)其中W’和W”可以独立为C、PR7、S或Si；(d)其中Y’和Y”可以独立地是键或者是NR8或O；(e)其中R22和R’22可以独立地是/>j为0至20、0至15、0至10、0至5、0至3或0、1或2的整数；(f)其中R6、R7和R8可以独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、芳氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基、膦酰基、磷酰基、磷酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、巯基或羟基；其中取代基可以是上述任何取代基。
公开了适用于递送化合物及其制剂的单位剂量形式的药物组合物和药物制剂。通常，药物组合物或制剂含有化合物和药学上可接受的赋形剂。药物组合物或制剂中的化合物以有效量在受试者中治疗癌症、减轻癌症、或治疗或改善与癌症相关的一种或多种症状。在一些形式中，药物组合物或制剂可以进一步含有除化合物之外的一种或多种活性剂，例如一种或多种另外的抗癌剂。
使用化合物的方法包括(i)向受试者施用有效量的化合物以在受试者中治疗癌症、减轻癌症、或治疗或改善与癌症相关的一种或多种症状。受试者通常是哺乳动物，例如人。在一些形式中，被治疗或减轻的癌症可以是结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、直肠癌、肾癌、肝癌、脑癌或白血病、或其组合。化合物可以通过口服给药、肠胃外给药、吸入、粘膜、局部给药、或其组合来给药。在一些形式中，该方法可以进一步包括在步骤(i)之前、期间和/或之后向受试者施用一种或多种第二活性剂，例如额外的抗癌剂。
还公开了在有需要的受试者中治疗癌细胞和/或癌干细胞的方法。该方法包括向受试者施用有效量的化合物，其中该化合物对癌细胞的IC50值低于在相同条件下测试的相同化合物对非癌细胞的IC50值，和/或其中化合物对癌细胞或癌干细胞的IC50值低于在相同的条件下测试的已知化合物例如OZ277、OZ439、RKA182、OZ277、OZ439、RKA182、FINO2或1,2,4,5-四噁烷的胆酸/脱氧胆酸/类固醇衍生物针对相同的癌细胞或癌干细胞的IC50值。在一些形式中，被治疗的癌细胞可以是MDA-MB-231细胞、MCF7细胞、Hela细胞、T47D细胞、Huh7细胞、PLC细胞、U2OS细胞、HEK293细胞、HepG2细胞、Jurkat细胞、HCT116细胞、HEYA8细胞、或HL-60细胞、或其组合；和/或非癌细胞可以是NIH3T3细胞、MDCK细胞或bEnd.3细胞、或其组合。在一些形式中，化合物在癌细胞和/或癌干细胞中诱导铁死亡，任选地其中癌细胞和/或癌干细胞的细胞内pH在6至7.5的范围内。
附图说明
图1是显示示例性化合物的生物学特征的示意图。
图2为体内实验流程示意图。
图3A-3B是显示HeyA8、HeyA8 CSC和NIH3T3响应化合物37b(图3A)和48(图3B)处理48小时的剂量依赖性活力曲线的三个独立实验的结果的图(平均值±标准差，n＝3)。图3C是一个条形图，显示化合物37b和48可以减弱卵巢癌细胞和癌干细胞(CSC)的细胞活力。*与药物处理对照相比P≤0.05。数据绘制为平均值±SD，n＝3个生物学独立样本。所有P值均使用双尾学生t检验(two-tailed Student'st-test)确定。
图4是显示在用化合物48处理24小时后DFO和Fer-1对HeyA8癌细胞的保护作用的条形图。与非预处理组相比*P≤0.01，***P≤0.001。数据代表平均值±SD，n＝3个生物学独立样本。所有P值均使用双尾学生t检验确定。
图5A-5B是显示在分别用化合物48和化合物37b处理24小时后Q-VD-OPh、地拉罗司(deferasirox，DFX)和ferrostatin-1(Fer-1)对HeyA8癌干细胞(图5A)和HeyA8球体(图5B)的保护作用的条形图。*P≤0.05，**P≤0.01，与非预处理组相比。数据绘制为平均值±SD，n＝3个生物学独立样本。N.S，没有统计学上的显著变化。所有P值均使用双尾学生t检验确定。
图6是显示爱拉斯汀、RSL3和青蒿琥酯对卵巢癌细胞和癌干细胞(CSC)的细胞活力的影响的条形图。*P≤0.05和**P≤0.01，相对于DMSO对照。数据绘制为平均值±SD，n＝3个生物学独立样本。所有P值均使用双尾学生t检验确定。
图7A是显示皮下注射(s.c.injection)DMSO、PTX、化合物37b或化合物48后异种移植肿瘤的肿瘤体积与时间的关系图。裸鼠皮下注射HEYA8 CSC细胞(106个)并随机分配到六个处理组之一(n＝4)：(i)DMSO，(ii)紫杉醇(Paclitaxel，PTX)，5mg/kg，(iii)化合物37b，5mg/kg，(iv)化合物37b，10mg/kg，(v)化合物48，5mg/kg，或(vi)化合物48，10mg/kg。当对照动物(DMSO)开始出现肿瘤溃疡时(25天)，处死所有实验动物并拍照。图7B是25天后来自不同处理组的处死动物的肿瘤照片。图7C是显示皮下注射DMSO、PTX、化合物37b或化合物48后异种移植肿瘤的肿瘤重量与时间的关系图。数据显示为平均值±SEM。*P≤0.05对比DMSO组。
图8A是显示Fer-1(50μM)对分别用指定浓度的化合物37b、37a和30b处理24小时的MDA-MB-231细胞的影响的条形图。与未预处理的细胞相比*P≤0.5，**P≤0.01，***P≤0.001，N.S.，没有统计学上的显著变化。数据代表平均值±SD，n＝3个生物学独立样本。所有P值均使用双尾学生t检验确定。图8B是显示Fer-1(50μM)对分别用指定浓度的化合物6b、48、30a和37f处理24小时的MDA-MB-231细胞的影响的条形图。与未预处理的细胞相比*P≤0.01，**P≤0.002，***P≤0.001。数据代表平均值±SD，n＝3个生物学独立样本。图8C是显示Fer-1和DFO对分别用指定浓度的化合物56和53处理24小时的MDA-MB-231细胞的影响的条形图。与未预处理的细胞相比*P≤0.01，**P≤0.002，***P≤0.001。所有P值均使用双尾学生t检验确定。
图9是显示liproxstatin(30μM)对分别用指定浓度的化合物48和37b处理24小时的MDA-MB-231细胞的影响的条形图。与未预处理的细胞相比**P≤0.01。数据代表平均值±SD，n＝3个生物学独立样本。所有P值均使用双尾学生t检验确定。
图10是显示从分别用化合物48和37b处理后MDA-MB-231细胞的共聚焦图像测量的具有HKOH-1r的细胞的相对平均荧光强度的条形图。比例尺代表50μm。对于HKOH1数据为平均值±s.e.m.，n＝20个细胞。通过学生t检验将统计显著性确定为***P≤0.01。
图11是显示在MDA-MB-231细胞中孵育6小时后，用BODIPY 581/591C11检测化合物48(5μM)、化合物37b(1μM)或RSL3(0.5μM)的脂质ROS的条形图。**与DMSO组相比，P≤0.01。数据绘制为平均值±SD，n＝3个生物学独立样本。所有P值均使用双尾学生t检验确定。
图12A是显示异种移植肿瘤的肿瘤体积相对于s.c.注射DMSO、PTX、化合物37b或化合物48后的时间的图。将裸鼠皮下注射MDA-MB-231细胞(106)并随机分配到六个处理组之一(n＝5)： (i)DMSO，(ii)紫杉醇(PTX)，5mg/kg，(iii)化合物37b，5mg/kg，(iv)化合物37b，10mg/kg，(v)化合物48，5mg/kg，或(vi)化合物48，10mg/kg。当对照动物(DMSO)开始出现肿瘤溃烂时(25天)，处死所有实验动物并拍照。图12B是25天后来自不同处理组的处死动物的肿瘤照片。图12C是显示异种移植肿瘤的肿瘤重量相对于s.c.注射DMSO、PTX、化合物37b或化合物48后的时间的图。数据显示为平均值±SEM。*P≤0.05对比DMSO组。图12D是用DMSO、紫杉醇、化合物37b或化合物48处理的小鼠组织在心脏、肝脏、肾脏、肺和脾脏组织上H&E染色的形态学观察照片(200x)。
具体实施方式
I.定义
应当理解，除非另有说明，否则所公开的化合物、组合物和方法不限于特定的合成方法、特定的分析技术或特定的试剂，并且因此可以变化。还应理解，此处使用的术语仅用于描述特定形式和实施方式的目的，并不旨在进行限制。
如本文所用，“取代的”是指本文所述的化合物或官能团的所有可允许的取代基。在最广泛的意义上，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。代表性的取代基包括取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、卤素、羟基、烷氧基、苯氧基、芳氧基、甲硅烷基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、芳硫基、氰基、异氰基、硝基、取代或未取代的羰基、羧基、氨基、酰氨基、氧代、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、氨基酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid))、肽、多肽基团和糖基团(例如葡萄糖基、乙酰化葡萄糖、果糖、乙酰化果糖等)。这样的取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、卤素、羟基、烷氧基、苯氧基、芳氧基、甲硅烷基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、芳硫基、氰基、异氰基、硝基、取代或未取代的羰基、羧基、氨基、酰氨基、氧代、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、氨基酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、肽、多肽基团和糖基团可以被进一步取代。
如本文所用，“烷基”是指饱和脂肪族基团的自由基，包括直链烷基、支链烷基和环烷基(脂环族)。在一些形式中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少(例如，直链为C1-C30，支链为C3-C30)、20个或更少、15个或更少、或10个或更少的碳原子。烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。同样，环烷基是由至少三个碳原子组成的非芳香碳基环，例如在它们的环结构中含有3-30个碳原子、3-20个碳原子或3-10个碳原子的非芳族单环或非芳族多环，以及在环结构中具有5、6或7个碳。含有多环系统的环烷基可以具有两个或更多个非芳族环，其中两个或更多个碳为两个相邻环(即，“稠合环烷基环”)所共有。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
贯穿说明书、实施例和权利要求书所用的术语“烷基”旨在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指具有一个或多个取代基取代烃主链的一个或多个碳上的氢的烷基部分。这些取代基可以是上述任何取代基，例如卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、芳基、烷氧基、芳烷基、磷鎓、膦基、膦酰基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、氧代、巯氢基、巯基、烷硫基、甲硅烷基、亚磺酰基、硫酸酯(sulfate)、磺酸酯(sulfonate)、氨磺酰基(sulfamoyl)、磺酰胺基(sulfonamido)、磺酰基、杂环基、芳族或杂芳族部分；-NRR’，其中R和R’独立地是氢、烷基或芳基，并且其中氮原子任选地被季铵化；-SR，其中R是膦酰基、亚磺酰基、甲硅烷基、氢、烷基或芳基；-CN；-NO2；-COOH；羧酸酯(carboxylate)；-COR、-COOR或-CON(R)2，其中R为氢、烷基或芳基；亚氨基、甲硅烷基、醚、卤代烷基(如-CF3、-CH2-CF3、-CCl3)；-CN；-NCOCOCH2CH2；-NCOCOCHCH；和-NCS；及其组合。术语“烷基”还包括“杂烷基”。
除非碳原子数另有规定，本文所用的“低级烷基”是指如上所定义的烷基，但在其主链结构中具有1至10个碳原子，更优选1至6个碳原子。同样，“低级烯基”和“低级炔基”具有相似的链长。
如本文所用，“杂烷基”是指含有至少一个杂原子的直链或支链或环状含碳烷基自由基，或其组合。合适的杂原子包括但不限于O、N、Si、P和S，其中氮、磷和硫原子任选地被氧化，并且氮杂原子任选地被季铵化。例如，术语“杂环烷基”是如上所定义的环烷基，其中环的至少一个碳原子被杂原子例如但不限于氮、氧、硫或磷取代。
本文所用的术语“烯基”是具有2至24个碳原子且结构式包含至少一个碳-碳双键的烃基。烯基包括直链烯基、支链烯基和环烯基。环烯基是由至少三个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的非芳族碳基环，例如在其环结构中含有3-30个碳原子和至少一个碳-碳双键、3-20个碳原子和至少一个碳-碳双键、3-10个碳原子和至少一个碳-碳双键的非芳族单环或非芳族多环，以及在环结构中，具有5、6或7个碳和至少一个碳-碳双键。含有多环系统的环烯基可以具有两个或更多个非芳族环，其中两个或更多个碳为两个相邻环(即，“稠合环烯基环”)所共有，并且含有至少一个碳-碳双键。不对称结构如(AB)C＝C(C’D)旨在包括E和Z异构体。这可以在本文的结构式中假定其中存在不对称烯烃，或者它可以由键符号C明确指示。在整个说明书、实施例和权利要求书中使用的术语“烯基”旨在包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”，后者是指具有一个或多个取代基取代烃主链的一个或多个碳上的氢的烯基部分。术语“烯基”还包括“杂烯基”。
术语“取代的烯基”是指具有一个或多个取代基取代烃主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的烯基部分。这样的取代基可以是上述的任何取代基。
如本文所用，“杂烯基”是指含有至少一个杂原子的直链或支链或环状含碳烯基自由基，或其组合。合适的杂原子包括但不限于O、N、Si、P和S，其中氮、磷和硫原子任选地被氧化，并且氮杂原子任选地被季铵化。例如，术语“杂环烯基”是其中环的至少一个碳原子被杂原子例如但不限于氮、氧、硫或磷取代的环烯基。
本文所用术语“炔基”是指具有2至24个碳原子且结构式包含至少一个碳-碳三键的烃基。炔基包括直链炔基、支链炔基和环炔基。环炔基是由至少三个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的非芳族碳基环，例如在其环结构中含有3-30个碳原子和至少一个碳-碳三键、3-20个碳原子和至少一个碳-碳三键、或3-10个碳原子和至少一个碳-碳三键的非芳族单环或非芳族多环，以及在其环结构中具有5、6或7个碳和至少一个碳-碳三键。含有多环系统的环炔基可以具有两个或更多个非芳族环，其中两个或更多个碳为两个相邻环(即，“稠合环炔基环”)所共有，并且含有至少一个碳-碳三键。在整个说明书、实施例和权利要求中使用的术语“炔基”旨在包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者指具有一个或多个取代基取代烃主链的一个或多个碳上的氢的炔基部分。术语“炔基”还包括“杂炔基”。
术语“取代的炔基”是指具有一个或多个取代基取代烃主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的炔基部分。这样的取代基可以是上述的任何取代基。
如本文所用，“杂炔基”是指含有至少一个杂原子的直链或支链或环状含碳炔基自由基，或其组合。合适的杂原子包括但不限于O、N、Si、P和S，其中氮、磷和硫原子任选地被氧化，并且氮杂原子任选地被季铵化。例如，术语“杂环炔基”是其中环的至少一个碳原子被杂原子例如但不限于氮、氧、硫或磷取代的环炔基。
如本文所用的术语“芳基”是任何C5-C26碳基芳族基团、杂芳族、稠合芳族或稠合杂芳族。例如，本文所用的“芳基”可包括5-、6-、7-、8-、9-、10-、14-、18-和24-元单环芳族基团，包括但不限于苯、萘、蒽、菲、(chrysene)、芘、碗烯(corannulene)、蒄(coronene)等。“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个相邻环(即，“稠合芳环”)所共有，其中至少一个环是芳环，例如，另一个或多个环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环。芳基可以被一个或多个基团取代，包括但不限于烷基、炔基、烯基、芳基、卤代(halide)、硝基、氨基、酯、酮、醛、羟基、羧酸或烷氧基。
术语“取代的芳基”是指其中一个或多个芳环上的一个或多个氢原子被一个或多个取代基取代的芳基。这样的取代基可以是上述的任何取代基。
“杂环”和“杂环基”可互换使用，是指通过含有3-30个环原子、3-20个环原子、3-10个环原子、或5-6个环原子的非芳族单环或多环的环碳或氮原子连接的环状自由基，其中每个环含有碳和1-4个杂原子，每个杂原子选自非过氧化物氧、硫和N(Y)，其中Y不存在或为H、O、C1-C10烷基、苯基或苄基，并且任选地含有1-3个双键并且任选地被一个或多个取代基取代。杂环基根据定义区别于杂芳基。杂环基可以是杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基等，如哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基(piperidonyl)、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、吡喃基、2H-吡咯基、4H-喹啉基(4H-quinolizinyl)、奎宁环基、四氢呋喃基、6H-1,2,5-噻二嗪基(6H-1,2,5-thiadiazinyl)。杂环基可任选地被一个或多个如上文对烷基和芳基所定义的取代基取代。
术语“杂芳基”是指C5-C30元芳环、稠合芳环、双芳环系统、或其组合，其中一个或多个芳环结构上的一个或多个碳原子已被杂原子取代。合适的杂原子包括但不限于氧、硫和氮。如本文所用，广义定义的“杂芳基”包括5-、6-、7-、8-、9-、10-、14-、18-和24-元单环芳族基团，其可包括从一至四个杂原子，例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。杂芳基也可称为“芳基杂环”或“杂芳族”。“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个相邻环(即，“稠合环”)所共有，其中至少一个环是杂芳族的，例如，另一个环或多个环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、或其组合。杂芳环的实例包括但不限于苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并噁唑啉基(benzoxazolinyl)、苯并噻唑基(benzthiazolyl)、苯并三唑基(benztriazolyl)、苯并四唑基(benztetrazolyl)、苯并异噁唑基(benzisoxazolyl)、苯并异噻唑基(benzisothiazolyl)、苯并咪唑啉基(benzimidazolinyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基(carbolinyl)、色满基(chromanyl)、色烯基(chromenyl)、噌啉基(cinnolinyl)、十氢喹啉基(decahydroquinolinyl)、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑啉啶基(imidazolidinyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基(indolinyl)、吲哚嗪基(indolizinyl)、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基(isobenzofuranyl)、异色满基(isochromanyl)、异吲唑基、异吲哚啉基(isoindolinyl)、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基(methylenedioxyphenyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、八氢异喹啉基(octahydroisoquinolinyl)、1,2,3-噁二唑基(1,2,3-oxadiazolyl)、1,2,4-噁二唑基(1,2,4-oxadiazolyl)、1,2,5-噁二唑基(1,2,5-oxadiazolyl)、1,3,4-噁二唑基(1,3,4-oxadiazolyl)、噁唑烷基(oxazolidinyl)、噁唑基(oxazolyl)、氧吲哚基(oxindolyl)、嘧啶基、啡啶基、啡啉基(phenanthrolinyl)、啡嗪基(phenazinyl)、啡噻嗪基(phenothiazinyl)、phenoxathinyl、啡噁嗪基(phenoxazinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基(purinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑基、哒嗪基、吡咯并噁唑(pyridooxazole)、吡啶并咪唑(pyridoimidazole)、吡啶并噻唑(pyridothiazole)、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、吡咯啉基(pyrrolinyl)、吡咯基(pyrrolyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinolinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、四氢异喹啉基(tetrahydroisoquinolinyl)、四氢喹啉基(tetrahydroquinolinyl)、四唑基(tetrazolyl)、1,2,3-噻二唑基(1,2,3-thiadiazolyl)、1,2,4-噻二唑基(1,2,4-thiadiazolyl)、1,2,5-噻二唑基(1,2,5-thiadiazolyl)、1,3,4-噻二唑基(1,3,4-thiadiazolyl)、噻蒽基(thianthrenyl)、噻唑基(thiazolyl)、噻吩基(thienyl)、噻吩并噻唑基(thienothiazolyl)、噻吩并噁唑基(thienooxazolyl)、噻吩并咪唑基(thienoimidazolyl)、苯硫基(thiophenyl)和呫吨基(xanthenyl)。一个或多个环可以被取代，如下文对“取代的杂芳基”所定义的。
术语“取代的杂芳基”是指其中一个或多个杂芳环上的一个或多个氢原子被一个或多个取代基取代的杂芳基。这样的取代基可以是上述的任何取代基。
术语“聚芳基”是指包括两个或更多个芳基、杂芳基、及其组合的化学部分。芳基、杂芳基、及其组合通过单键、醚、酯、羰基、酰胺(amide)、磺酰基、磺酰胺(sulfonamide)、烷基、偶氮(azo)、及其组合稠合或连接。例如，“聚芳基”可以是具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个相邻环(即，“稠合芳环”)所共有，其中两个或更多个环是芳族的。当涉及两个或更多个杂芳基时，化学部分可称为“聚杂芳基”。
术语“取代的聚芳基”是指其中一个或多个芳基、杂芳基被一个或多个取代基取代的聚芳基。这样的取代基可以是上述的任何取代基。当涉及两个或更多个杂芳基时，化学部分可称为“取代的聚杂芳基”。
术语“环”是指取代或未取代的单环或取代或未取代的多环(例如由单环或稠合环系统形成的那些)，例如取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的聚杂芳基，其在几何限制允许的情况下，具有3至30个碳原子。取代的环烷基、环烯基、环炔基和杂环基分别如上文对烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、杂芳基、聚芳基和聚杂芳基所定义的那样被取代。
如本文所用的术语“芳烷基”是芳基或杂芳基，其具有连接至芳族基团(例如芳基、杂芳基、聚芳基或聚杂芳基)的如上所定义的烷基、炔基或烯基。芳烷基的实例是苄基。
术语“烷氧基”(“alkoxyl”或“alkoxy”)、“芳氧基”(“aroxy”或“aryloxy”)通常描述由式-ORv表示的化合物，其中Rv包括但不限于取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、糖基、磷鎓、膦基、膦酰基、亚磺酰基、甲硅烷基、巯基、酰氨基和氨基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“低级烷氧基”是含有一到六个碳原子的烷氧基。“醚”是如下定义的通过氧共价连接的两个官能团。因此，使烷基成为醚的烷基的取代基是或者类似于烷氧基，例如可以由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-聚芳基、-O-聚杂芳基、-O-杂环基等中的一个表示。
术语“取代的烷氧基”是指具有一个或多个取代基取代烷氧基主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的烷氧基。这样的取代基可以是上述的任何取代基。
本文所用的术语“醚”由式A2OA1表示，其中A2和A1可以独立地是如上所述的糖基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、磷鎓、膦基、膦酰基、亚磺酰基、甲硅烷基、巯基、取代或未取代的羰基、烷氧基、酰氨基或氨基。
本文所用的术语“聚醚”由下式表示：
其中A3可以是如上所述的糖基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、磷鎓、膦基、取代或未取代的羰基、烷氧基、酰氨基或氨基；g可以是1到30的正整数。
术语“苯氧基”是本领域公认的，并且是指式-ORv的化合物，其中Rv是(即，-O-C6H5)。本领域技术人员认识到苯氧基是芳氧基属的一种。
术语“取代的苯氧基”是指如上所定义的苯氧基具有一个或多个取代基取代苯环的一个或多个碳上的一个或多个氢原子。
本文可互换使用的术语“芳氧基(aroxy)”和“芳族氧基(aryloxy)”由-O-芳基或-O-杂芳基表示，其中芳基和杂芳基如本文所定义。
本文可互换使用的术语“取代的芳氧基(aroxy)”和“取代的芳族氧基(aryloxy)”表示，如本文所定义的-O-芳基或-O-杂芳基具有一个或多个取代基取代芳基和杂芳基的一个或多个环原子上的一个或多个氢原子。这样的取代基可以是上述的任何取代基。
本文所用的术语“氨基”包括以下基团
其中，E不存在，或者E是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的杂环基，其中独立于E，Rx、Rxi和Rxii各自独立地表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基(例如取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的杂环基、羟基、烷氧基、磷鎓、膦基、膦酰基、亚磺酰基、甲硅烷基、巯基、酰氨基、氨基或-(CH2)m-R”’；R”’表示羟基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、烷氧基、磷鎓、膦基、酰氨基或氨基；并且m是零或从1到8的整数。术语“季氨基”还包括这样的基团，其中氮、Rx、Rxi和Rxii与它们连接的N+构成环结构中具有3到14个原子的杂环基或杂芳基。
术语“酰胺”或“酰氨基”可互换使用，指“未取代的酰氨基”和“取代的酰氨基”，并由以下通式表示：
其中，E如上文对“氨基”所定义，其中独立于E，R和R’各自独立地表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基(例如取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的杂环基、羟基、烷氧基、磷鎓、膦基、膦酰基、亚磺酰基、甲硅烷基、巯基、酰氨基、氨基或-(CH2)m-R”’，或R和R’连同它们所连接的N原子一起构成环结构中具有3至14个原子的杂环；R”’和m的定义如上文“氨基”的定义。在一些形式中，当E是氧时，形成氨基甲酸酯。
如本文所用，“羰基”是本领域公认的并且包括可由以下通式表示的部分：
其中X为键，或代表氧或硫，R代表氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基(例如取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的杂环基、羟基、烷氧基、磷鎓、膦基、酰氨基、氨基，或-(CH2)m-R”，或药学上可接受的盐；E”不存在，或者E”是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的杂环基；R’表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基(例如取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的杂环基、羟基、烷氧基、磷鎓、膦基、酰氨基、氨基、或-(CH2)m-R”；R”代表羟基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、烷氧基、磷鎓、膦基、酰氨基或氨基；m为零或从1至8的整数。其中X为氧且R如上所定义时，该部分也称为羧基。当X为氧且R为氢时，该式表示“羧酸”。其中X是氧，R’是氢，该式表示“甲酸酯”。其中X是氧且R或R’不是氢时，该式表示“酯”。通常，当上式的氧原子被硫原子代替时，该式表示“硫代羰基”。其中X是硫且R或R’不是氢时，该式表示“硫酯”。其中X为硫且R为氢时，该式表示“硫代羧酸”。其中X是硫R’是氢时，该式表示“硫代甲酸酯”。其中X是键且R不是氢，上式表示“酮”。X为键R为氢时，上式表示“醛”。
术语“取代的羰基”是指如上所定义的羰基，其中R、R’或以下该部分所连接的基团中的一个或多个氢原子被独立地被取代。这些取代基可以是上述任何取代基。
术语“羧基”如上文对羰基所定义且更具体地由式-RivCOOH定义，其中Riv是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、或取代或未取代的杂芳基。
术语“取代的羧基”是指如上所定义的羧基，其中Riv中的一个或多个氢原子被取代。这样的取代基可以是上述的任何取代基。
术语“膦基”由下式表示
其中，E不存在，或E为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的杂环基，其中独立于E，Rvi和Rvii各自独立地表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基(例如取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基等)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的杂环基、羟基、烷氧基、磷鎓、膦基、膦酰基、亚磺酰基、甲硅烷基、巯基、酰氨基、氨基或-(CH2)m-R”’，或Rvi和Rvii连同它们所连接的P原子一起构成环结构中具有3至14个原子的杂环；R”’和m的定义如上文“氨基”的定义。
术语“磷鎓”由下式表示
其中，E如上文对于“膦基”所定义，其中独立于E，Rvi、Rvii和Rviii各自独立地表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基(例如取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基等)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的杂环基、羟基、烷氧基、磷鎓、膦基、膦酰基、亚磺酰基、甲硅烷基、巯基、酰氨基、氨基或-(CH2)m-R”’，或Rvi、Rvii和Rviii连同它们所连接的P+原子一起构成环结构中具有3至14个原子的杂环；R”’和m的定义如上文“氨基”的定义。
术语“膦酰基”由下式表示
其中E不存在，或者E是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基(例如，取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基等)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的杂环基，其中独立于E，Rvi和Rvii独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基(例如取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基等)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的杂环基、羟基、烷氧基、磷鎓、膦基、膦酰基、亚磺酰基、甲硅烷基、巯基、酰氨基、氨基或-(CH2)m-R”’，或Rvi和Rvii连同它们所连接的P原子一起构成环结构中具有3至14个原子的杂环；R”’和m的定义如上文“氨基”的定义。
术语“取代的膦酰基”表示其中E、Rvi和Rvii独立地被取代的膦酰基。这样的取代基可以是上述的任何取代基。
术语“磷酰基”定义如下的膦酰基，其中E是不存在、氧、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基或取代的芳氧基，如上所定义，并且独立于E，Rvi和Rvii独立地是羟基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基或取代的芳氧基，如上定义。当E是氧时，磷酰基不能与另一种化学种类连接，例如形成氧-氧键或其他不稳定的键，如本领域普通技术人员所理解的。
术语“亚磺酰基”由下式表示
其中E如上文对于“膦酰基”所定义，其中独立于E，R表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基(例如取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的杂环基、羟基、烷氧基、磷鎓、膦基、膦酰基、甲硅烷基、巯基、酰氨基、氨基或-(CH2)m-R”’，或E和R连同它们所连接的S原子一起构成环结构中具有3至14个原子的杂环；R”’和m的定义如上文“氨基”的定义。
术语“磺酰基”由下式表示
其中E如上文对于“膦酰基”所定义，其中独立于E，R表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基(例如取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的杂环基、羟基、烷氧基、磷鎓、膦基、酰氨基、氨基或-(CH2)m-R”’，或E和R连同它们所连接的S原子一起构成环结构中具有3至14个原子的杂环；R”’和m的定义如上文“氨基”的定义。
术语“取代的磺酰基”表示其中E、R或两者独立地被取代的磺酰基。这样的取代基可以是上述的任何取代基。
术语“磺酸”是指如上所定义的磺酰基，其中R是羟基，E不存在，或者E是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、或取代或未取代的杂芳基。
术语“硫酸酯”是指如上定义的磺酰基，其中E为不存在、如上定义的氧、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基或取代的芳氧基，并且R独立地是羟基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基或取代的芳氧基，如上所定义。当E是氧时，硫酸酯不能与另一种化学种类连接，例如形成氧-氧键或其他不稳定的键，如本领域普通技术人员所理解的。
术语“磺酸酯”指如上所定义的磺酰基，其中E是氧、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基或取代的芳氧基，如上所定义，并且R独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、-(CH2)m-R”’，R”’表示羟基、取代或未取代的羰基、芳基、环烷基环、环烯基环、杂环、酰氨基、氨基、或多环；并且m是零或从1至8的整数。当E是氧时，磺酸酯不能连接到另一种化学种类，例如形成氧-氧键，或其他不稳定的键，如本领域普通技术人员所理解的。
术语“氨磺酰基”是指磺酰胺或由下式表示的磺酰胺
其中E不存在，或者E是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基(例如，取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的环烷基等)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的杂环基，其中独立于E，R和R’各自独立地表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基(例如取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基等)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的杂环基、羟基、烷氧基、磷鎓、膦基、酰氨基、氨基或-(CH2)m-R”’，或R和R’连同它们所连接的N原子一起构成环结构中具有3至14个原子的杂环；R”’和m的定义如上文“氨基”的定义。
本文所用的术语“甲硅烷基”由式-SiRR’R”表示，其中R、R’和R”可以独立地是氢、糖基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基(例如取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基等)、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的羰基、磷鎓、膦基、膦酰基、亚磺酰基、巯基、酰氨基、氨基、烷氧基或氧代，如上所述。
术语“巯基”可互换使用并由-SR表示，其中R可以是氢、糖基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基(例如取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基等)、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的羰基、磷鎓、膦基、酰氨基、氨基、烷氧基、氧代、膦酰基、亚磺酰基或甲硅烷基，如上所述。
术语“烷硫基”是指如上所定义的具有与其连接的硫基团的烷基。“烷硫基”部分由-S-烷基表示。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。术语“烷硫基”还包括具有与其连接的硫基团的环烷基。
术语“取代的烷硫基”是指具有一个或多个取代基取代烷硫基主链的一个或多个碳原子上的一个或多个氢原子的烷硫基。
术语“苯硫基”是本领域公认的，是指-S-C6H5，即与硫原子相连的苯基。
术语“取代的苯硫基”是指如上所定义的具有一个或多个取代基取代苯环的一个或多个碳上的氢的苯硫基。
“芳硫基”是指-S-芳基或-S-杂芳基，其中芳基和杂芳基如本文所定义。
术语“取代的芳硫基”表示具有一个或多个取代基取代本文所定义的芳基和杂芳基环的一个或多个环原子上的氢原子的-S-芳基或-S-杂芳基。
术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”可互换使用并由-OH表示。
术语“氧代”是指与碳原子键合的＝O。
术语“氰基(cyano)”和“腈基(nitrile)”可互换使用以指代-CN。
术语“硝基”是指-NO2。
术语“磷酸酯(phosphate)”是指-O-PO3。
术语“叠氮化物(azide)”或“叠氮基(azido)”可互换使用以指代-N3。
所公开的化合物和取代基可以独立地具有上面列出的基团中的两个或更多个。例如，如果化合物或取代基是直链烷基，则烷基的一个氢原子可以被羟基、烷氧基等取代。取决于所选的基团，第一基团可以并入第二基团内，或者，第一基团可以侧接(即连接)到第二基团。例如，对于短语“包含酯基的烷基”，酯基可以并入烷基的主链内。或者，酯可以连接到烷基的主链。选择的基团的性质将决定第一基团是嵌入还是连接到第二基团。
化合物和取代基可以独立地被上述“取代的”定义中描述的取代基取代。
Ⅱ.组合物
已经开发了具有针对癌细胞和/或癌干细胞的抗癌特性的1,2,4,5-四噁烷化合物及其衍生物(在本文中也统称为“化合物”)。它们具有广泛的抗癌特性，应该适用于治疗多种类型的癌症和/或改善多种类型癌症的症状。
通常，化合物包含三个部分：
不受理论的束缚，化合物的环状部分可以为细胞渗透性提供亲脂性并维持化合物对癌细胞和/或癌干细胞的杀伤力；并且靶向部分提供水溶性、细胞毒性和较非癌细胞而言对癌细胞和/或癌干细胞的选择性。例如，靶向部分可以将化合物定位到癌细胞和/或癌干细胞内的特定位置以增强效力并最小化脱靶效应，即与非癌细胞结合。
这些化合物的整体结构使它们可用于引发铁死亡以杀死癌细胞和/或癌干细胞。术语“癌细胞”是指异常生长和分裂、具有侵袭潜能的细胞。肿瘤包含生长失调并促进血管构建的癌细胞。“癌干细胞”是指肿瘤起始细胞，其特点是具有自我更新、分化、化疗耐药的能力。不受理论的束缚，癌细胞至少在以下方面不同于癌干细胞。例如，wnt/β连环蛋白、Notch或Hedgehog信号通路在调节癌干细胞的生长发育方面比癌细胞具有更多的责任。癌干细胞可以对干细胞表面标志物如CD133、CD117、Bmi-1、Nanog、Sox4、CD44等呈阳性。与癌细胞相比，癌干细胞可以过表达ABC药物转运蛋白以外排化疗药物，如紫杉醇(paclitaxel)和多柔比星(doxorubicin)。癌干细胞可以属于排除Hoechst 33342DNA特异性染料的侧群细胞。铁死亡是一种铁依赖性和活性氧物质(ROS)依赖性细胞死亡途径。众所周知，癌细胞具有升高的铁水平，这有利于铁死亡诱导有害的脂质过氧化物和不可逆的细胞死亡。与非癌细胞相比，这些化合物还可以选择性地引发癌细胞和癌干细胞的铁死亡。此外，无论pH如何，这些化合物都可以在癌细胞和癌干细胞内产生活性氧物质(例如，在中性pH下产生羟基自由基和脂质过氧化物)，消除封装多种成分的复杂制剂(例如，催化过氧化氢产生的酶、氧化铁等)和化学动力学治疗中酸性细胞内环境的要求，即铁死亡。
还公开了含有这些化合物的药物组合物和制剂。
A.化合物
1.1,2,4,5-四噁烷及其衍生物
化合物可具有式Ⅰ的结构。
(a)其中A’可以是取代或未取代的单环、取代或未取代的多环；(b)其中R1和R2可以独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基、膦酰基、甲硅烷基、亚磺酰基、巯基、羟基或R1和R2与它们所连接的碳一起形成取代或未取代的单环，或取代或未取代的多环。E.
示例性取代基可以是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷硫基、苯硫基、芳硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰氨基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基、氨基酸、肽、多肽、或糖基团(例如葡萄糖基或乙酰化葡萄糖)、或其组合。
在一些形式中，A’可以是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环基(例如取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烯基、取代或未取代的杂环炔基)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的聚杂芳基，其在几何限制允许的情况下，具有3至30个碳原子。
烷基可以是直链烷基、支链烷基或环状烷基(单环或多环)。示例性的烷基包括直链C1-C30烷基、支链C4-C30烷基、环状C3-C30烷基、直链C1-C20烷基、支链C4-C20烷基、环状C3-C20烷基、直链C1-C10烷基、支链C4-C10烷基、环状C3-C10烷基、直链C1-C6烷基、支链C4-C6烷基、环状C3-C6烷基、直链C1-C4烷基、环状C3-C4烷基，如直链C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2烷基，支链C3-C9、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4烷基，或环状C3-C9、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4烷基。
烯基可以是直链烯基、支链烯基或环状烯基(单环或多环)。示例性的烯基包括直链C1-C30烯基、支链C4-C30烯基、环状C3-C30烯基、直链C1-C20烯基、支链C4-C20烯基、环状C3-C20烯基、直链C1-C10烯基、支链C4-C10烯基、环状C3-C10烯基、直链C1-C6烯基、支链C4-C6烯基、环状C3-C6烯基、直链C1-C4烯基、环状C3-C4烯基，例如直链C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2烯基，支链C3-C9、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4烯基，或环状C3-C9、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4烯基。
炔基可以是直链炔基、支链炔基或环状炔基(单环或多环)。示例性炔基包括直链C1-C30炔基、支链C4-C30炔基、环状C3-C30炔基、直链C1-C20炔基、支链C4-C20炔基、环状C3-C20炔基、直链C1-C10炔基、支链C4-C10炔基、环状C3-C10炔基、直链C1-C6炔基、支链C4-C6炔基、环状C3-C6炔基、直链C1-C4炔基、环状C3-C4炔基，如直链C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2炔基，支链C3-C9、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4炔基，或环状C3-C9、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4炔基。
应当理解，任何示例性烷基、烯基和炔基基团可以分别是杂烷基、杂烯基和杂炔基。例如，烷基可以是直链C2-C30杂烷基、支链C4-C30杂烷基、环状C3-C30杂烷基(即杂环烷基)、直链C1-C20杂烷基、支链C4-C20杂烷基、环状C3-C20杂烷基、直链C1-C10杂烷基、支链C4-C10杂烷基、环状C3-C10杂烷基、直链C1-C6杂烷基、支链C4-C6杂烷基、环状C3-C6杂烷基、直链C1-C4杂烷基、环状C3-C4杂烷基，例如直链C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2杂烷基，支链C3-C9、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4杂烷基，或环状C3-C9、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4杂烷基。
烯基可以是直链C2-C30杂烯基、支链C4-C30杂烯基、环状C3-C30杂烯基(即杂环烯基)、直链C1-C20杂烯基、支链C4-C20杂烯基、环状C3-C20杂烯基、直链C1-C10杂烯基、支链C4-C10杂烯基、环状C3-C10杂烯基、直链C1-C6杂烯基、支链C4-C6杂烯基、环状C3-C6杂烯基、直链C1-C4杂烯基、环状C3-C4杂烯基，例如直链C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2杂烯基，支链C3-C9、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4杂烯基，或环状C3-C9、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4杂烯基。
炔基可以是直链C2-C30杂炔基、支链C4-C30杂炔基、环状C3-C30杂炔基(即杂环炔基)、直链C1-C20杂炔基、支链C4-C20杂炔基、环状C3-C20杂炔基、直链C1-C10杂炔基、支链C4-C10杂炔基、环状C3-C10杂炔基、直链C1-C6杂炔基、支链C4-C6杂炔基、环状C3-C6杂炔基、直链C1-C4杂炔基、环状C3-C4杂炔基，如直链C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2杂炔基，支链C3-C9、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4杂炔基，或环状C3-C9、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4杂炔基。
芳基可以是C5-C30芳基、C5-C20芳基、C5-C12芳基、C5-C11芳基、C5-C9芳基、C6-C20芳基、C6-C12芳基、C6-C11芳基、或C6-C9芳基。应当理解，该芳基可以是杂芳基，例如C5-C30杂芳基、C5-C20杂芳基、C5-C12杂芳基、C5-C11杂芳基、C5-C9杂芳基、C6-C30杂芳基、C6-C20杂芳基、C6-C12杂芳基、C6-C11杂芳基、或C6-C9杂芳基。聚芳基可以是C10-C30聚芳基、C10-C20聚芳基、C10-C12聚芳基、C10-C11聚芳基、或C12-C20聚芳基。应当理解，该芳基可以是聚杂芳基，例如C10-C30聚杂芳基、C10-C20聚杂芳基、C10-C12聚杂芳基、C10-C11聚杂芳基、或C12-C20聚杂芳基。
在一些形式中，化合物可具有式Ⅱ的结构。
(a)其中A’和B’可以独立地是取代或未取代的单环、或取代或未取代的多环，例如上面对A’所述的那些；(b)其中取代基可以是上述任何取代基。
在一些形式中，化合物可具有式Ⅲ的结构。
(a)其中A’可以如上所述；(b)其中a可以是1至20的整数；(c)其中b可以是0至24的整数；(d)其中每次出现的R3可以是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、卤素、羟基、取代或未取代的烷氧基、芳氧基、氰基、异氰基、硝基、取代或未取代的羰基、氨基、酰氨基、甲硅烷基、亚磺酰基、取代或未取代的磺酰基、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基或糖基团(例如葡萄糖基或乙酰化葡萄糖)；其中取代基可以是上述任何取代基。
在式Ⅲ的一些形式中，a可以是1至15、1至12、1至10、1至8、1至5、或1至3的整数，例如1或2；b是1至10、1至8、1至5、或1至3的整数，例如1或2。
在一些形式中，化合物可具有式Ⅳ的结构
(a)其中A’和a可以如上所述；(b)其中Z’和R4可以独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、氨基、酰氨基、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基或糖基团(例如葡萄糖基或乙酰化葡萄糖)；其中取代基可以是上述任何取代基。
在式Ⅳ的一些形式中，a可以是1至15、1至12、1至10、1至8、1至5、或1至3的整数，例如1或2。在式Ⅳ的一些形式中，Z’可以是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的炔基。在式Ⅳ的一些形式中，R4可以是取代或未取代的烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、酰氨基、氨基或亚磺酰基、磺酰基、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基或糖基团(例如葡萄糖基或乙酰化葡萄糖)。在式Ⅳ的一些形式中，R4可以含有至少一个氧并且可以通过氧连接到碳上。
在式Ⅳ的一些形式中，a可以是1至5、1至3的整数，例如1或2；Z’可以是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的炔基；并且R4可以是取代或未取代的烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、酰氨基、氨基或亚磺酰基、磺酰基、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基、或糖基团(例如葡萄糖基或乙酰化葡萄糖)。
在一些形式中，化合物可具有式Ⅴ的结构。
(a)其中A’、a和Z’可以如上所述；(b)其中X’可以是O、NR6或S，c可以是0至30的整数；(c)其中W’可以是C、PR7、S或Si；(d)其中Y’可以是NR8或O；(e)其中R6和R7可以独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、芳氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基、膦酰基、磷酰基、磷酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、巯基或羟基；(f)其中R5和R8可以独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、芳氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基、膦酰基、磷酰基、磷酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、巯基或羟基，或R5和R8连同它们所连接的Y’一起形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、或取代或未取代的聚杂芳基；其中取代基可以是上述任何取代基。
在式V的一些形式中，a可以是1至15、1至12、1至10、1至8、1至5、或1至3的整数，例如1或2。在式V的一些形式中，Z’可以是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基或取代或未取代的炔基。在式V的一些形式中，X’可以是或O，且c可以是零或从1至10、1至8、1至5、或1至3的整数，例如1或2。在式V的一些形式中，X’可以是O。在式V的一些形式中，W’可以是C、PR7或S，其中R7可以是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氨基、巯基、或取代或未取代的烷氧基。
在式V的一些形式中，a可以是1至5、1至3的整数，例如1或2；Z’可以是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的炔基；X’可以是或O，且c可以是零或从1至10、1至8、1至5或1至3的整数；W’可以是C、PR7或S，其中R7可以是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氨基、巯基、或取代或未取代的烷氧基；Y’可以是NR8或O；并且R5和R8可以独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基(例如取代或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代或未取代的烷基杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基等)、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、酰氨基、氨基或亚磺酰基、磺酰基、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基、甲硅烷基或糖基团(例如葡萄糖基或乙酰化葡萄糖)，或R5和R8连同它们所连接的Y’一起形成取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烯基、或取代或未取代的杂环炔基。
在一些形式中，化合物可具有式Ⅵ的结构。
(a)其中A’和a可以如上所述；(b)其中Z’可以是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、氨基、酰氨基、甲硅烷基、磷鎓或糖基团(例如葡萄糖基或乙酰化葡萄糖)；(c)其中X’可以是或者O，c可以是0至10的整数；(d)其中R5和R8可以独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基或甲硅烷基，或R5和R8连同它们连接的氮一起形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烯基、取代或未取代的杂环炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、或取代或未取代的聚杂芳基。/>
在式Ⅵ的一些形式中，X’可以是O。在式Ⅵ的一些形式中，X’可以是并且c可以是零或从1至10、1至8、1至5或1至3的整数，例如1或2。在式Ⅵ的一些形式中，a可以是1至15、1至12、1至10、1至8、1至5或1至3的整数，例如1或2。在式Ⅵ的一些形式中，Z’可以是氢、取代的或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的炔基。
在式Ⅵ的一些形式中，a可以是1至5、1至3的整数，例如1或2；Z’可以是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的炔基；X’可以是O；并且R5和R8可以独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基(例如取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的烷基杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基等)、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、酰氨基、氨基或亚磺酰基、磺酰基、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基、甲硅烷基或糖基团(例如葡萄糖基或乙酰化葡萄糖)，或R5和R8连同它们所连接的氮一起形成取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烯基、或取代或未取代的杂环炔基。
在式Ⅰ-Ⅵ的一些形式中，A’可以是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烯基、取代或未取代的杂环炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基。在式Ⅰ-Ⅵ的一些形式中，A’可以是取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烯基、取代或未取代的杂环炔基。
在式Ⅰ-Ⅵ的一些形式中，A’可以是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基，例如取代或未取代的C3-C30环烷基、取代或未取代的C3-C30杂环烷基、取代或未取代的C3-C25环烷基、取代或未取代的C3-C25杂环烷基、取代或未取代的C3-C20环烷基、取代或未取代的C3-C20杂环烷基、取代或未取代的C3-C15环烷基、取代或未取代的C3-C15杂环烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C5-C30环烷基、取代或未取代的C5-C30杂环烷基、取代或未取代的C5-C25环烷基、取代或未取代的C5-C25杂环烷基、取代或未取代的C5-C20环烷基、取代或未取代的C5-C20杂环烷基、取代或未取代的C5-C15环烷基、取代或未取代的C5-C15杂环烷基、取代或未取代的C5-C10环烷基、取代或未取代的C5-C10杂环烷基。
在式Ⅰ-Ⅵ的一些形式中，A’可以是取代或未取代的C6-C30多环烷基、取代或未取代的C6-C30多杂环烷基、取代或未取代的C6-C25多环烷基、取代或未取代的C6-C25多杂环烷基、取代或未取代的C6-C20多环烷基、取代或未取代的C6-C20多杂环烷基、取代或未取代的C6-C15多环烷基、取代或未取代的C6-C15多杂环烷基、取代或未取代的C6-C10多环烷基、取代或未取代的C6-C10多杂环烷基、取代或未取代的C10-C30多环烷基、取代或未取代的C10-C30多杂环烷基、取代或未取代的C10-C25多环烷基、取代或未取代的C10-C25多杂环烷基、取代或未取代的C10-C20多环烷基、取代或未取代的C10-C20多杂环烷基、取代或未取代的C10-C15多环烷基、取代或未取代的C10-C15多杂环烷基，例如取代或未取代的C10多环烷基或取代或未取代的C10多杂环烷基。
在式Ⅰ-Ⅵ的一些形式中，A’可以是取代或未取代的C3-C10单环烷基、取代或未取代的C3-C10单杂环烷基、取代或未取代的C3-C8单环烷基、取代或未取代的C3-C8单杂环烷基、取代或未取代的C3-C6单环烷基、取代或未取代的C3-C6单杂环烷基、取代或未取代的C3-C5单环烷基、取代或未取代的C3-C5单杂环烷基，例如环己基。
在式Ⅰ-Ⅵ的一些形式中，A’可以是取代的金刚烷叉基(adamantylidine)，或取代或未取代的环己基。在式Ⅰ-Ⅵ的一些形式中，A’可以是取代的金刚烷叉基。在式Ⅰ-Ⅵ的一些形式中，A’可以是取代或未取代的环己基。
在一些形式中，化合物可具有式Ⅶ的结构。
(a)其中a、X’、R5、R8可以如上所述；(b)其中Z’可以是氢或取代或未取代的烷基；(c)其中R9可以是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基或甲硅烷基，d可以是0至9的整数；其中取代基可以是上述任何取代基。
在式Ⅶ的一些形式中，a可以是1至5、1至3的整数，例如1或2。在式Ⅶ的一些形式中，X’可以是或O，且c可以是零或从1至10、1至8、1至5、或1至3的整数。在式Ⅶ的一些形式中，X’可以是O。在式Ⅶ的一些形式中，d可以为零。在式Ⅶ的一些形式中，d可以是1至5、1至3的整数、或1或2，并且R9可以是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、或酰氨基。
在式Ⅶ的一些形式中，a可以是1至5、1至3的整数，或1或2；X’可以是O；R5和R8可以独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基或甲硅烷基，或R5和R8联同它们连接的氮一起形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烯基、或取代或未取代的杂环炔基；R9是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、或取代或未取代的烷氧基。
在一些形式中，化合物可具有式Ⅷ的结构。
(a)其中a、X’、R5和R8可以如上所述；(b)其中a’可以是1至20的整数；(c)其中Z’可以是氢或取代或未取代的烷基；(d)其中R10可以是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基或甲硅烷基，e可以是0至24的整数；其中取代基可以是上述任何取代基。
在式Ⅷ的一些形式中，a和a’可以各自为1至5、1至3的整数，例如1或2。在式Ⅷ的一些形式中，X’可以是或O，且c可以是零或从1至10、1至8、1至5、或1至3的整数。在式Ⅷ的一些形式中，X’可以是O。
在式Ⅷ的一些形式中，e可以是零。在式Ⅷ的一些形式中，e可以是1至5、1至4的整数，或1或2，并且其中R10可以是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、或取代或未取代的烷氧基。在式Ⅷ的一些形式中，e可以是1至5、1至4的整数，或1或2，并且其中R10可以是取代或未取代的支链C1-C20烷基、取代或未取代的支链C1-C15烷基、取代或未取代的支链C1-C10烷基、取代或未取代的支链C1-C8烷基、取代或未取代的支链C1-C6烷基、或取代或未取代的支链C1-C4烷基。在式Ⅷ的一些形式中，e可以是1至5、1至4的整数，或1或2；以及其中R10可以是其中G’可以是p可以是0至10、0至8、0至6、0至4、0至3、或0至2的整数，其中R11可以是氢或其中R12和R13可以独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的炔基。在式Ⅷ的一些形式中，e可以是1至5、1至4的整数或1或2并且R10可以是取代或未取代的叔丁基，其中取代基可以是上述任何取代基，例如取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、或酰氨基。
在一些形式中，化合物可具有式Ⅸ的结构。
(a)其中a、a’、Z、X’、R5和R8可以如上所述；(b)其中R14可以是氢、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、或酰氨基。
在式Ⅸ的一些形式中，a和a’可以各自为1至5、1至3的整数，例如1或2。在式Ⅸ的一些形式中，X’可以是或O，且c可以是0或从1至10、1至8、1至5或1至3的整数。在式Ⅸ的一些形式中，X’可以是O。在Ⅸ的一些形式中，R14可以是氢或/>其中R12和R13可以独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的炔基。
在式V-Ⅸ的一些形式中，R5和R8可以独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基(例如取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的烷基杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基等)、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、酰氨基、氨基或亚磺酰基、磺酰基、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基、甲硅烷基或糖基团(例如葡萄糖基或乙酰化葡萄糖)，或R5和R8连同它们连接的氮连接形成取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烯基或取代或未取代的杂环炔基。在式V-Ⅸ的一些形式中，R5和R8可以是磷鎓、氨基或甲硅烷基。
在式Ⅸ的一些形式中，R5和R8可以独立地是
其中h和i可以独立地是0至10、0至8、0至6、或0至3的整数，其中R15-R20可以独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、或取代或未取代的芳基烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基或苄基。
在式Ⅰ-Ⅸ的一些形式中，取代的官能团的取代基可以是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、氨基、酰氨基、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、或糖基团(例如葡萄糖基或乙酰化葡萄糖)、或其组合。
在式Ⅰ-Ⅸ的一些形式中，取代的官能团的取代基可以是未取代的烷基、未取代的烯基、未取代的炔基、未取代的杂环基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、未取代的芳烷基、未取代的羰基、未取代的烷氧基、氨基、酰氨基、磷鎓或糖基团(例如葡萄糖基或乙酰化葡萄糖)、或其组合。
该化合物可具有式X的结构。
(a)其中A’和A”可以独立地是取代或未取代的单环、取代或未取代的多环；(b)其中L’可以是连接基团，例如氧、硫、碳、硼、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂芳基、磷酰基、亚磺酰基、磺酰基、醚、聚醚、二硫化物和氨基；(c)其中取代基可以独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷硫基、苯硫基、芳硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰氨基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基、氨基酸、肽、多肽或糖基团(例如葡萄糖基或乙酰化葡萄糖)、或其组合。
在某些形式中，A’和A”可以相同。在某些形式中，A’和A”可以不同。在某些形式中，B’和B”可以相同。在某些形式中，B’和B”可以不同。在某些形式中，A’和A”可以相同，B’和B”可以不同。在某些形式中，A’和A”可以不同，B’和B”可以相同。在某些形式中，A’和A”可以不同且B’和B”可以不同。在某些形式中，A’和A”可以相同且B’和B”可以相同。当A’和A”相同且B’和B”相同时，式X的化合物是二聚体。
在一些形式中，化合物可具有式Ⅺ的结构。
(a)其中A’、A”和L’可以如上所述；(b)其中a和a”可以独立地是1至20、1至15、1至10、1至5、1至3、或1或2的整数；(c)其中Z’、Z”、R21和R’21可以独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、氨基、酰氨基、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基或糖基团(例如葡萄糖基或乙酰化葡萄糖)；其中取代基可以是上述任何取代基。
在一些形式中，式Ⅺ的化合物可以是二聚体，其中A’和A”相同，Z和Z”相同，并且R21和R’21相同。
在一些形式中，化合物可具有式Ⅻ的结构。
(a)其中A’、A”、L’、a、a”、Z’和Z”可以如上所述；(b)其中X’和X”可以独立地是O、NR6或S，并且c可以是0至30、0至25、0至20、0至15、0至10、0至5、0至3、或0、1或2的整数；(c)其中W’和W”可以独立地是C、PR7、S或Si；(d)其中Y’和Y”可以独立地是键或者是NR8或O；(e)其中R22和R’22可以独立地是/>j为0至20、0至15、0至10、0至5、0至3或0、1或2的整数；(f)其中R6、R7和R8可以独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、芳氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基、膦酰基、磷酰基、磷酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、巯基或羟基；其中取代基可以是上述任何取代基。
在式Ⅺ和Ⅻ的一些形式中，Z’和Z”可以独立地是氢或取代或未取代的烷基。在式Ⅻ的一些形式中，X’和X”可以独立地是或O，且c可以是0至10、0至5、0至3或0、1或2的整数。在式Ⅻ的一些形式中，W’和W”可独立地为C、PR7或S，其中R7可以是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氨基、巯基或取代或未取代的烷氧基。在一些形式中，式Ⅻ的化合物可以是二聚体，其中A’和A”相同，Z和Z”相同，X’和X”相同，Y’和Y”相同，R21和R’21相同。
在式Ⅹ-Ⅻ的一些形式中，L’可以是磷酰基、亚磺酰基、磺酰基、二硫化物、醚、聚醚。
在式Ⅹ-Ⅻ的一些形式中，取代的官能团的取代基可以是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、氨基、酰氨基、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、或糖基团(例如葡萄糖基或乙酰化葡萄糖)、或其组合。
在式Ⅹ-Ⅻ的一些形式中，取代的官能团的取代基可以是未取代的烷基、未取代的烯基、未取代的炔基、未取代的杂环基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、未取代的芳烷基、未取代的羰基、未取代的烷氧基、氨基、酰氨基、磷鎓、或糖基团(例如葡萄糖基或乙酰化葡萄糖)、或其组合。
这些化合物可以包含一个或多个手性中心或者可以另外以多种立体异构体的形式存在。这些可以是纯的(单一的)立体异构体或立体异构体的混合物，例如对映异构体、非对映异构体和对映异构体或非对映异构体富集的混合物。这些化合物可能能够作为几何异构体存在。因此，应理解本发明包括纯几何异构体或几何异构体的混合物。
2.示例性1,2,4,5-四噁烷衍生物
示例性1,2,4,5-四噁烷衍生物如下所示。
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3.药学上可接受的盐
化合物可以是中性的或可以是一种或多种药学上可接受的盐、结晶形式、非结晶形式、水合物或溶剂化物，或其组合。对化合物的提及可从上下文中统称和单独地指中性分子和/或其附加形式。化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱加成盐。
合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐(gluconate)、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐(2-napsylate)、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星青霉素(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺(olamine)、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。
也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
B.药物组合物
公开了适用于递送其化合物及其制剂的单位剂量形式的药物组合物和药物制剂(本文也称为“药物制剂”)。通常，药物组合物或制剂含有本文所述的化合物和/或化合物的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。本文使用术语“药学上可接受的赋形剂”来描述制剂中除本文所述化合物之外的任何成分。药物组合物或制剂可包含有效量的一种或多种本文所述的任何式的化合物和/或其药学上可接受的盐，包括本文所述的式的化合物和/或其药学上可接受的盐的任何一种或任何组合，用于在有需要的受试者中治疗癌症、减轻癌症、或治疗或改善与癌症相关的一种或多种症状。在一些形式中，药物组合物或制剂可以包含催化过氧化氢产生的酶和/或氧化铁。在一些形式中，药物组合物或制剂不含催化过氧化氢产生的酶和/或氧化铁。
在一些形式中，药物组合物或制剂可以进一步包含除化合物之外的一种或多种活性剂，例如一种或多种另外的抗癌剂。
应当理解，化合物和/或其药学上可接受的盐的组合和/或混合物可以包括在组合物或制剂中。在一些形式中，药物组合物或制剂包含有效量的化合物和/或其药学上可接受的盐，用于在有需要的受试者中治疗癌症、减轻癌症、或治疗或改善与癌症相关的一种或多种症状。
本文提供的任何一种或多种化合物可明确包括在本文公开的药物组合物、剂量单位和/或使用或治疗方法之内或明确排除在外。
1.口服制剂
化合物和/或其药学上可接受的盐可以口服给药。口服给药可能包括吞咽，从而使化合物进入胃肠道，或者可以采用口腔或舌下给药，化合物通过口腔直接进入血流。
适用于口服给药的制剂包括固体制剂，例如片剂、含有颗粒的胶囊、液体、粉剂、锭剂(lozenges)(包括填充液体的锭剂)、咀嚼剂、多颗粒和纳米颗粒、凝胶、固溶体、脂质体、薄膜、卵形剂(ovules)、喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂(酏剂)。此类制剂可用作软胶囊或硬胶囊中的填充剂并且通常包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。液体制剂也可以通过例如从小药囊(sachet)重构固体来制备。
化合物和/或其药学上可接受的盐也可用于快速溶解、快速崩解的剂型，例如Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986,by Liang and Chen(2001)中描述的那些.
对于片剂或胶囊剂型，根据剂量，化合物和/或其药学上可接受的盐可占剂型的1重量％至80重量％，更通常占剂型的5重量％至60重量％。除了本文所述的化合物之外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸钠。通常，崩解剂占剂型的1重量％至25重量％，优选5重量％至20重量％。
粘合剂通常用于赋予片剂制剂粘聚性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，例如乳糖(例如，一水合物、喷雾干燥的一水合物或无水形式)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。
片剂或胶囊还可以任选地含有表面活性剂，例如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80，以及助流剂例如二氧化硅和滑石粉。当存在时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂或胶囊通常还含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠以及硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。
其他可能的成分包括助流剂(例如约0.1重量％至约3重量％的滑石或胶态无水二氧化硅)、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。
示例性的片剂含有至多约80％的一种或多种本文所述的化合物、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂、以及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。
片剂或胶囊混合物可以直接或通过辊压制成片剂。片剂或胶囊共混物或共混物的部分可替代地在压片前湿法、干法或熔融制粒、熔融凝结或挤压。最终制剂可能含有一个或多个层，并且可以是涂层的或未涂层的；它甚至可以被密封。
用于口服给药的固体制剂可以配制为立即释放和/或调释(modified release)。调释包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序释放制剂。
2.肠胃外制剂
化合物和/或其药学上可接受的盐也可以直接给药到血流、肌肉或内脏器官中。这种肠胃外给药的合适途径包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、硬膜外、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下递送。肠胃外给药的合适方式包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。
肠胃外制剂通常是水溶液，其中可能含有赋形剂，例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选pH为3至9)，但是，对于某些应用，它们可能更适合配制为无菌非水溶液或作为干燥形式与合适的载体(例如无菌、无热原的水)结合使用。
在无菌条件下制备肠胃外制剂，例如通过冻干，可以使用本领域技术人员熟知的标准制药技术容易地完成。
用于制备肠胃外制剂的化合物的溶解度可以通过使用合适的制剂技术(例如掺入溶解度增强剂)来增加。
用于肠胃外给药的制剂可以配制为立即释放和/或调释。调释制剂包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序释放制剂。因此，可以将化合物配制成固体、半固体或触变液体，以作为提供活性化合物调释的植入储库(implanted depot)给药。这种制剂的实例包括药物涂层支架和聚(dl-乳酸-羟基乙酸)(PGLA)微球。
3.肺部和粘膜制剂
化合物和/或其药学上可接受的盐可以配制用于肺部或粘膜给药。给药可包括将组合物递送至肺、鼻、口腔(舌下、口腔)、阴道或直肠粘膜。
例如，化合物也可以鼻内或经口吸入给药，通常以来自干粉吸入器的干粉(或单独，或作为混合物，例如与乳糖的干混物，或作为混合组分颗粒，例如，与磷脂(如磷脂酰胆碱)混合)的形式，或作为来自加压容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器(atomiser)(优选是使用电流体动力学产生细雾的雾化器)或雾化仪(nebuliser)的气溶胶喷雾，使用或不使用合适的推进剂，例如水、乙醇和水的混合物、1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。对于鼻内或口腔吸入使用，粉末可包含生物粘合剂，例如壳聚糖或环糊精。本文所用的术语气溶胶是指任何微粒细雾的制剂，其可以是溶液或悬浮液，无论它是否使用推进剂产生。气溶胶可以使用标准技术生产，例如超声处理或高压处理。
加压容器、泵、喷雾器、气雾器(atomizer)或雾化仪(nebuliser)含有一种或多种化合物的溶液或悬浮液，包括例如乙醇、乙醇水溶液或用于分散、增溶或延长活性物质释放的合适的替代试剂，作为溶剂的推进剂和任选的表面活性剂，例如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
在用于干粉或悬浮液制剂之前，将药物产品微粉化至适合吸入递送的大小(通常小于5微米)。这可以通过任何合适的粉碎方法实现，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体处理以形成纳米颗粒、高压均化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、泡罩(blister)和药筒(cartridge)可以配制成含有本文所述化合物的粉末混合物、合适的粉末基质如乳糖或淀粉和性能调节剂例如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或一水合物的形式，优选后者。其他合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
在使用电流体动力学产生细雾的气雾器中使用的合适的溶液制剂每次启动可含有1μg至20mg的一种或多种化合物，并且启动体积可在1μl至100μl之间变化。典型的制剂可含有一种或多种本文所述的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可用于代替丙二醇的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。
合适的调味剂，如薄荷醇和左薄荷醇，或甜味剂，如糖精或糖精钠，可以添加到那些旨在吸入/鼻内给药的制剂中。
可使用例如PGLA将用于吸入/鼻内给药的制剂配制为速释和/或缓释。调释制剂包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序释放制剂。
在干粉吸入器和气雾器的情况下，剂量单位通过递送计量量的阀门来确定。与化合物一致的单元通常被安排来施用计量剂量或“喷(puff)”。每日总剂量将以单次剂量或更通常地全天分次给药。
在某些形式中，化合物和/或其药学上可接受的盐可以配制用于肺部递送，例如鼻内给药或口服吸入。用于肺部制剂的载体可分为用于干粉制剂的那些和用于作为溶液给药的那些。用于将治疗剂递送至呼吸道的气雾剂是本领域已知的。对于通过上呼吸道给药，可以将制剂配制成缓冲或非缓冲的水溶液(例如水或等渗盐水)，或作为水悬浮液，用于作为滴剂或喷雾剂鼻内给药。这样的水溶液或悬浮液相对于鼻分泌物可以是等渗的并且具有大致相同的pH，范围例如从约pH 4.0至约pH 7.4或从pH 6.0至pH 7.0。缓冲液应该是生理相容的并且包括，仅举例来说，磷酸盐缓冲液。本领域技术人员可以容易地确定用于鼻腔和/或上呼吸道给药的无害水溶液的合适的盐含量和pH。
在一些形式中，水溶液是水、含有盐和/或缓冲液的生理学上可接受的水溶液，例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)，或任何其他可接受用于施用于动物或人的水溶液。这样的溶液是本领域技术人员众所周知的并且包括但不限于蒸馏水、去离子水、纯水或超纯水、盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)。其他合适的水性载体包括但不限于林格氏液(Ringer'ssolution)和等渗氯化钠。水悬浮液可以包括悬浮剂例如纤维素衍生物、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和黄芪胶，以及润湿剂例如卵磷脂。适用于水悬浮液的防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯。
在一些形式中，低毒性有机(即非水性)3类残留溶剂的溶剂，例如乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚和丙醇可用于制剂。溶剂的选择基于其易于雾化制剂的能力。溶剂不应与化合物发生有害反应。应使用合适的溶剂来溶解化合物或形成化合物的悬浮液。溶剂应具有足够的挥发性以能够形成溶液或悬浮液的气溶胶。可以根据需要添加额外的溶剂或雾化剂，例如氟利昂，以增加溶液或悬浮液的挥发性。
在一些形式中，药物组合物可以含有少量的聚合物、表面活性剂或本领域技术人员熟知的其他赋形剂。在本文中，“少量”是指不存在可能影响或介导细胞摄取化合物的赋形剂，并且存在的赋形剂的量不会不利地影响细胞摄取化合物。
由于其疏水特性，干脂粉可以直接分散在乙醇中。对于储存在有机溶剂(如氯仿)中的脂质，将所需量的溶液放入小瓶中，然后在氮气流下蒸发氯仿，在玻璃小瓶表面形成干燥的薄膜。当用乙醇重构时，薄膜很容易膨胀。为了将脂质分子完全分散在有机溶剂中，对悬浮液进行超声处理。也可以使用可重复使用的PARI LC Jet+雾化器(PARI RespiratoryEquipment,Monterey,CA)在无水乙醇中制备脂质的非水性悬浮液。
4.局部制剂
化合物和/或其药学上可接受的盐可以直接给药至皮肤或粘膜的外表面(包括鼻、肺和口腔的表面膜)，使得化合物和/或其药学上可接受的盐穿过皮肤或粘膜的外表面并进入下层组织。
用于局部给药的制剂通常含有适合应用于皮肤的皮肤上可接受的载体，具有良好的美学特性，与活性剂和任何其他成分相容，并且不会引起任何不良的安全性或毒性问题。
载体可以是多种形式。例如，乳剂载体，包括但不限于水包油、油包水、水包油包水(water-in-oil-in-water)和硅氧烷包水包油(oil-in-water-in-silicone)乳剂，可用于本文。这些乳剂可涵盖广泛的粘度范围，例如约100cps至约200000cps。这些乳剂也可以使用机械泵容器或使用常规推进剂的加压气溶胶容器以喷雾剂的形式递送。这些载体也可以摩丝或透皮贴剂的形式递送。其他合适的局部载体包括无水液体溶剂，例如油、醇和硅酮(例如，矿物油、乙醇异丙醇、聚二甲基硅氧烷、环甲硅油等)；水基单相液体溶剂(例如，水醇溶剂系统，例如乙醇和/或异丙醇与水的混合物)；这些无水和水基单相溶剂的增稠形式(例如，通过添加适当的树胶、树脂、蜡、聚合物、盐等，增加溶剂的粘度以形成固体或半固体)。可用于本制剂的局部载体系统的实例在以下四篇参考文献中有所描述，所有这些参考文献均通过引用整体并入本文：“Sun Products Formulary”Cosmetics&Toiletries,vol.105,pp.122-139(December 1990)；“Sun Products Formulary,”Cosmetics&Toiletries,vol.102,pp.117-136(March 1987)；Blank等人的美国专利第5,605,894号和Bissett的美国专利第5,681,852号。
用于局部给药的制剂可以配制为速释和/或调释。调释制剂包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序释放制剂。因此，可以将化合物配制成固体、半固体或触变液体，以作为提供活性化合物调释的植入储库给药。这种制剂的实例包括药物涂层支架和聚(dl-乳酸-羟基乙酸)(PGLA)微球。
5.其他活性剂
在一些形式中，药物组合物或药物制剂可以包括一种或多种另外的活性剂，例如一种或多种另外的抗癌剂。可以包括在药物组合物或制剂中的抗癌剂是已知的，例如，参见美国国家癌症研究所数据库，“Ato Z List of Cancer Drugs,”网站cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs。
可包含在药物组合物或药物制剂中的示例性抗癌药包括但不限于奥拉帕尼(olaparib)、阿贝西利(abemaciclib)、醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)、甲氨蝶呤(methotrexate)、紫杉醇(paclitaxel)、阿霉素(adriamycin)、阿卡替尼(acalabrutinib)、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumabemtansine)、阿柏西普(aflibercept)、阿法替尼(afatinib)、奈妥匹坦(netupitant)、帕洛诺司琼(palonosetron)、咪喹莫特(imiquimod)、阿地白介素(aldesleukin)、艾乐替尼(alectinib)、阿仑单抗(alemtuzumab)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、可泮利塞(copanlisib)、美法仑(melphalan)、布加替尼(brigatinib)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氨磷汀(amifostine)、氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)、阿那曲唑(anastrozole)、阿帕他胺(apalutamide)、阿瑞匹坦(aprepitant)、帕米膦酸二钠(pamidronate disodium)、依西美坦(exemestane)、尼拉拉滨(nelarabine)、三氧化砷(arsenic trioxide)、奥法木单抗(ofatumumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、阿维单抗(avelumab)、axicabtagene ciloleucel、阿昔替尼(axitinib)、阿扎胞苷(azacitidine)、卡莫司汀(carmustine)、贝利司他(belinostat)、苯达莫司汀(bendamustine)、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、贝伐单抗(bevacizumab)、蓓萨罗丁(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、博来霉素(bleomycin)、博纳吐单抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、博舒替尼(bosutinib)、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)、布加替尼(brigatinib)、白消安(busulfan)、伊立替康(irinotecan)、卡培他滨(capecitabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、顺羧酸铂(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、塞瑞替尼(ceritinib)、道诺霉素(daunorubicin)、西妥昔单抗(cetuximab)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、氯法拉滨(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、卡博替尼苹果酸盐(cabozantinib-S-malate)、更生霉素(dactinomycin)、克里唑蒂尼(crizotinib)、异环磷酰胺(ifosfamide)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、阿糖孢苷(cytarabine)、达拉菲尼(dabrafenib)、达卡巴嗪(dacarbazine)、地西他滨(decitabine)、达雷木单抗(daratumumab)、达沙替尼(dasatinib)、去纤苷(defibrotide)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、狄诺塞麦(denosumab)、地塞米松(dexamethasone)、右丙亚胺(dexrazoxane)、地努妥昔单抗(dinutuximab)、多西他赛(docetaxel)、多柔比星、德瓦鲁单抗(durvalumab)、拉布立酶(rasburicase)、表柔比星(epirubicin)、艾洛珠单抗(elotuzumab)、奥沙利铂(oxaliplatin)、艾曲泊帕(eltrombopag olamine)、恩西地平(enasidenib)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、艾日布林(eribulin)、维莫地尼(vismodegib)、埃罗替尼(erlotinib)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、雷洛昔芬(raloxifene)、托瑞米芬(toremifene)、帕比司他(panobinostat)、氟维司群(fulvestrant)、来曲唑(letrozole)、非格司亭(filgrastim)、氟达拉滨(fludarabine)、氟他米特(flutamide)、普拉曲沙(pralatrexate)、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉姆图珠单抗奥泽加明(gemtuzumab ozogamicin)、谷卡匹酶(glucarpidase)、戈舍瑞林(goserelin)、心得安(propranolol)、曲妥单抗(trastuzumab)、拓扑替康(topotecan)、帕博西尼(palbociclib)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、依鲁替尼(ibrutinib)、帕纳替尼(ponatinib)、去甲氧基柔红霉素(idarubicin)、艾德拉尼(idelalisib)、伊马替尼(imatinib)、talimogene laherparepvec、伊匹木单抗(ipilimumab)、罗米地平(romidepsin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、伊沙佐米(ixazomib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、卡巴他赛(cabazitaxel)、帕利夫明(palifermin)、派姆单抗(pembrolizumab)、瑞博西利(ribociclib)、司利弗明(tisagenlecleucel)、兰瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、奥拉单抗(olaratumab)、来那度胺(lenalidomide)、乐伐替尼(lenvatinib)、亚叶酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、环己亚硝脲(lomustine)、曲氟尿苷(trifluridine)、奥拉帕尼(olaparib)、长春新碱(vincristine)、甲苄肼(procarbazine)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、甲地孕酮(megestrol)、曲美替尼(trametinib)、替莫唑胺(temozolomide)、溴化甲基纳曲酮(methylnaltrexone bromide)、米多司他林(midostaurin)、丝裂霉素(mitomycin C)、米托蒽醌(mitoxantrone)、普乐沙福(plerixafor)、长春瑞滨(vinorelbine)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、来那替尼(neratinib)、索拉非尼(sorafenib)、尼鲁米特(nilutamide)、尼罗替尼(nilotinib)、尼拉帕利(niraparib)、纳武利尤单抗(nivolumab)、它莫西芬(tamoxifen)、罗米司亭(romiplostim)、索尼德吉(sonidegib)、奥马西汀(omacetaxine)、培门冬酶(pegaspargase)、昂丹司琼(ondansetron)、奥希替尼(osimertinib)、帕尼单抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、干扰素α-2b、帕妥珠单抗(pertuzumab)、泊马度胺(pomalidomide)、巯嘌呤(mercaptopurine)、瑞格非尼(regorafenib)、利妥昔单抗(rituximab)、罗拉吡坦(rolapitant)、瑞卡帕尼(rucaparib)、司妥昔单抗(siltuximab)、舒尼替尼(sunitinib)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、替西罗莫司(temsirolimus)、沙利度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、特拉贝替尼(trabectedin)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、长春花碱(vinblastine)、维莫非尼(vemurafenib)、伏立诺他(vorinostat)、唑来膦酸(zoledronic acid)，或其组合例如环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶(CMF)；多柔比星、环磷酰胺(AC)；氮芥(mustine)、长春新碱、甲苄肼、泼尼松龙(prednisolone)(MOPP)；亚德里亚霉素(sdriamycin)、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪(ABVD)；环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙(CHOP)；利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙(RCHOP)；博来霉素、依托泊苷、顺铂(BEP)；表柔比星、顺铂、5-氟尿嘧啶(ECF)；表柔比星、顺铂、卡培他滨(ECX)；甲氨蝶呤、长春新碱、多柔比星、顺铂(MVAC)。
6.有效量
包含在药物组合物或药物制剂中的化合物的有效量取决于许多因素，包括所治疗的适应症、给药途径、其他治疗组合物的联合给药以及患者的整体状况。包含在药物制剂中的化合物的示例性有效量(以单位剂量形式)可以是0.01mg至1500mg、0.1mg至1500mg、1mg至1500mg、10mg至1500mg、20mg至1500mg、0.01mg至1000mg、0.1mg至1000mg、1mg至1000mg、10mg至1000mg、20mg至1000mg、0.01mg至700mg、0.1mg至700mg、1mg至700mg、10mg至700mg、20mg至700mg、50mg至700mg、0.01mg至500mg、0.1mg至500mg、1mg至500mg、10mg至500mg、20mg至500mg、50mg至500mg、0.01mg至100mg、或0.1mg至100mg。
Ⅲ.制造方法
可以使用有机合成领域已知的方法合成化合物，例如在合适的溶剂介质中使用一种起始材料或多于一种起始材料形成四噁烷的方法；然后形成的四噁烷经衍生以带有靶向基团。通常，可用于形成四噁烷的起始材料是酮或乙酰基。形成四噁烷的示例性酮和缩醛包括但不限于4-叔丁基环己酮、环己酮、2-金刚烷酮和如下所示的起始材料1、3和26。通常，靶向基团包含胺，例如N,N’-二甲基丙胺、3-溴丙胺氢溴酸盐和如下所示的靶向基团68。
例如，如以下一般反应方案所示，起始材料1、3或26或其组合与4-叔丁基环己酮、环己酮或2-金刚烷酮或其组合反应形成四噁烷；形成的四噁烷然后与N,N’-二甲基丙胺、3-溴丙胺氢溴酸盐、或靶向基团68、或其组合反应以形成本文公开的化合物。
在下面的实施例中描述了另外的示例性起始材料和靶向基团，以及用于合成示例性化合物的更具体的方法。
Ⅳ.使用方法
A.治疗癌症、减轻癌症、或治疗或改善与癌症相关的症状
公开了使用化合物在有需要的受试者中治疗癌症、减轻癌症、或治疗或改善与癌症相关的一种或多种症状的方法。
通常，该方法包括(i)向受试者施用有效量的化合物以在受试者中治疗癌症、减轻癌症、或治疗或改善与癌症相关的一种或多种症状。受试者可以是哺乳动物。在一些形式中，受试者可处于癌症的风险中、表现出癌症的症状或被诊断患有癌症。化合物可以由医疗专业人员或接受治疗的受试者给药(例如自我给药)。
在该方法的一些形式中，癌症是否减轻可以通过本领域技术人员已知的多种诊断方式来鉴定，包括但不限于观察肿瘤块的大小或数量的减少或者观察到癌细胞的凋亡增加，例如，与没有化合物的对照相比，观察到样品化合物的癌细胞凋亡增加超过5％。它也可以通过相关生物标志物或基因表达谱的变化来识别，例如乳腺癌的HER2、前列腺癌的PSA或其他。
在一些形式中，化合物和/或其药学上可接受的盐可以以与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的药物组合物或制剂的形式给药，例如上述药物组合物或制剂。药学上可接受的赋形剂的选择将在很大程度上取决于诸如特定给药方式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。
1.癌症
如本文所用，术语“癌症”是指具有以细胞增殖为特征的恶性肿瘤的各种细胞疾病中的任何一种。并不意味着患病细胞必须实际侵入周围组织并转移到新的身体部位。癌症可以涉及身体的任何组织，并且在每个身体区域都有许多不同的形式。
在该方法的一些形式中，癌症可以是肿瘤，例如造血和淋巴组织的肿瘤或造血和淋巴恶性肿瘤，影响血液、骨髓、淋巴和淋巴系统的肿瘤，以及位于结肠、腹部、骨骼、乳房、消化系统、肝脏、胰腺、腹膜、内分泌腺(肾上腺、甲状旁腺、垂体、睾丸、卵巢、胸腺、甲状腺)、眼睛、头颈、神经系统(中枢和外周)、淋巴系统、骨盆、皮肤、软组织、脾脏、胸腔和泌尿生殖器的肿瘤。
在该方法的一些形式中，癌症可以是结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、直肠癌、肾癌、肝癌、脑癌或白血病，或其组合。在该方法的一些形式中，癌症可以是乳腺癌，例如三阴性乳腺癌(TNBC)。
在该方法的一些形式中，癌症可以是与艾滋病相关的恶性肿瘤、肛门癌、星形细胞瘤、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、肾盂和输尿管癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤、宫颈癌、儿童(原发性)肝细胞癌、儿童(原发性)肝癌、儿童急性淋巴细胞白血病、儿童急性髓性白血病、儿童脑干胶质瘤、儿童小脑星形细胞瘤、儿童脑星形细胞瘤、儿童颅外生殖细胞肿瘤、儿童霍奇金病、儿童霍奇金淋巴瘤、儿童视觉通路和下丘脑神经胶质瘤、儿童淋巴细胞白血病、儿童髓母细胞瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、儿童幕上原始细胞神经外胚层和松果体肿瘤、儿童原发性肝癌、儿童横纹肌肉瘤、儿童软组织肉瘤、儿童视觉通路和下丘脑神经胶质瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓系白血病、结肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、内分泌胰岛细胞癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮癌、食道癌、尤文氏肉瘤及相关肿瘤、胰腺外分泌癌、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆道癌、眼癌、女性乳腺癌、戈谢病(Gaucher's disease)、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、胃肠肿瘤、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、tricoleukemia、头颈癌、肝细胞癌、霍奇金病、霍奇金淋巴瘤、高丙种球蛋白血症、喉咽癌、肠癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞癌、胰岛细胞胰腺癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、唇癌和口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴组织增生性疾病、巨球蛋白血症、男性乳腺癌、恶性间皮瘤、恶性胸腺瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、间皮瘤、隐匿性原发性转移性鳞状颈癌、原发性转移性鳞状颈癌、转移性鳞状颈癌、多发性骨髓瘤、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓性白血病(myelogenousleukemia)、髓性白血病(myeloid leukemia)、骨髓增生性疾病、鼻窦和鼻腔癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、妊娠期非霍奇金淋巴瘤、非黑色素瘤皮肤癌、非小细胞肺癌、原发隐匿的转移性鳞状颈癌、颊咽癌、恶性纤维组织细胞瘤、恶性纤维骨肉瘤/骨组织细胞瘤、上皮性卵巢癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度恶性潜能肿瘤、胰腺癌、副蛋白血症、紫癜、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性肝癌、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂和输尿管癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、结节病、肉瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状颈癌、胃癌、松果体和幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、胸腺瘤、甲状腺癌、肾盂输尿管移行细胞癌、移行肾盂和输尿管癌、滋养细胞肿瘤、肾盂和输尿管细胞癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、视神经通路和下丘脑神经胶质瘤、外阴癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、肾母细胞瘤(Wilms'tumor)和位于上述器官系统中的任何其他过度增殖性疾病以及瘤形成。
2.给药途径
化合物和/或其药学上可接受的盐或含有化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物或制剂可以通过口服给药、肠胃外给药、吸入、粘膜、局部给药、或其组合施用于受试者。
例如，化合物和/或其药学上可接受的盐或含有化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物或制剂可由医疗专业人员口服给药于受试者或通过接受治疗的受试者口服给药于受试者(例如自行给药)。化合物或含有化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物或制剂可以作为片剂、含有颗粒的胶囊剂、颗粒剂、散剂、锭剂(lozenge)(包括填充液体的锭剂)、咀嚼剂、多颗粒和纳米颗粒、凝胶或液体(例如水性或非水性溶剂中的溶液或悬浮液)给药。
任选地，化合物和/或其药学上可接受的盐或含有化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物或制剂可以通过静脉内注射或腹膜内注射施用于受试者。静脉内注射或腹膜内注射可由医疗专业人员进行或接受治疗的受试者进行(例如自行注射)。
或者，化合物和/或其药学上可接受的盐或含有化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物或制剂可以通过吸入，例如经口吸入和/或经鼻吸入施用于受试者。
任选地，化合物和/或其药学上可接受的盐或含有化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物或制剂可以通过在受试者的一个或多个暴露表面上局部施用化合物或药物组合物或制剂来施用于受试者。
3.有效量
化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括所治疗的适应症、给药途径、其他治疗组合物的联合给药以及患者的总体状况。
一般而言，利用化合物的治疗方案包括每天以多剂量或单剂量形式给予每千克接受者体重约0.1mg至约300mg的化合物。在一些实施方案中，合适的剂量可以在每天每千克接受者体重0.1至300mg的范围内，任选地在每天每千克体重6至150mg的范围内、任选地在每天每千克体重15至100mg的范围内、任选地在每天每千克体重15至80mg的范围内、任选地在每天每千克体重15至50mg的范围内，并且任选地在每天每千克体重15至30mg的范围内。
所需剂量可以全天以适当间隔施用的两个、三个、四个、五个或六个或更多个亚剂量呈现。这些亚剂量可以以单位剂型给药，例如，含有0.01mg至1500mg、0.1mg至1500mg、1mg至1500mg、10mg至1500mg、20mg至1500mg、0.01mg至1000mg、0.1mg至1000mg、1mg至1000mg、10mg至1000mg、20mg至1000mg、0.01mg至700mg、0.1mg至700mg、1mg至700mg、10mg至700mg、20mg至700mg、50mg至700mg、0.01mg至500mg、0.1mg至500mg、1mg至500mg、10mg至500mg、20mg至500mg、50mg至500mg、0.01mg至100mg、或0.1mg至100mg的化合物/单位剂型。
4.可选步骤
a.施用另外的活性剂
除了化合物之外的一种或多种活性剂可以在整个方法中或在该方法期间的不同时间间隔施用于受试者。例如，一种或多种另外的活性剂在步骤(i)之前、期间和/或之后施用于受试者。在一些形式中，一种或多种另外的活性剂包括在含有化合物的药物组合物或制剂中，并且与药物组合物或制剂中的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂联合同时施用于受试者。
在一些形式中，一种或多种另外的活性剂是一种或多种上述抗癌剂。所需的一种或多种另外的抗癌剂的量将根据受试者的需要因人而异。
B.治疗癌细胞
在一些形式中，化合物可用于治疗有需要的受试者的癌细胞和/或癌干细胞的方法。
该方法可以遵循上述方法步骤，例如通过口服给药、肠胃外给药、吸入、粘膜、局部给药、或其组合向受试者施用有效量的化合物。在一些形式中，该方法可以包括上述附加步骤。例如，使用者可以在将化合物施用于受试者之前、期间和/或之后向受试者施用一种或多种另外的活性剂。
在该方法的一些形式中，化合物可以引发铁死亡以杀死受试者中癌症的癌细胞和/或癌干细胞。附加地或可替代地，与受试者中的非癌细胞相比，这些化合物可以选择性地引发癌细胞和癌干细胞中的铁死亡。附加地或可替代地，无论pH如何，化合物都可以在癌细胞和癌干细胞内产生活性氧物质(例如，在中性pH下产生羟基自由基和脂质过氧化物)，消除封装多种成分的复杂制剂(催化过氧化氢产生的酶、氧化铁等)和化学动力学疗法中酸性细胞内环境的要求，即铁死亡。例如，该化合物可以在癌细胞和/或癌干细胞中诱导铁死亡，其中癌细胞和/或癌干细胞的细胞内pH在6至7.5的范围内。
在该方法的一些形式中，化合物针对癌细胞或癌干细胞的IC50值可以低于在相同条件下测试的相同化合物针对非癌细胞的IC50值。附加地或可替代地，该化合物针对癌细胞或癌干细胞的IC50值可以低于在相同条件下测试的已知化合物例如OZ277、OZ439、RKA182、OZ277、OZ439、RKA182、FINO2或1,2,4,5-四噁烷的胆酸/脱氧胆酸/类固醇衍生物针对相同癌细胞或癌干细胞的IC50值。
1.癌细胞系
在受试者中治疗的癌细胞和/或癌干细胞可以是上述任何一种癌症的癌细胞。例如，癌细胞可以是MDA-MB-231细胞、MCF7细胞、Hela细胞、T47D细胞、Huh7细胞、PLC细胞、U2OS细胞、HEK293细胞、HepG2细胞、Jurkat细胞、HCT116细胞、HEYA8细胞或HL-60细胞、或其组合。在该方法的一些形式中，癌细胞或癌干细胞可以是MDA-MB-231细胞、HCT116细胞、HEYA8细胞或HL-60细胞、或其组合。在该方法的一些形式中，癌细胞或癌干细胞是MDA-MB-231细胞。
当将化合物针对癌细胞或癌干细胞的IC50值与同一化合物针对非癌细胞的IC50值进行比较时，非癌细胞可以来自受试者的任何正常组织，例如NIH3T3细胞、MDCK细胞、或bEnd.3细胞、或其组合。
2.化合物针对癌细胞的选择性高于针对非癌细胞的选择性
在该方法的一些形式中，在相同条件下测试，化合物针对癌细胞或癌干细胞的IC50值可以低于在相同条件下测试的相同化合物针对非癌细胞的IC50值。术语“相同条件”是指使用相同的测定，例如MTT测定，使用相同的方案，例如相同的细胞量和酶、相同的染料和染料浓度，以及相同的孵育时间和温度等进行测试。
例如，该化合物针对MDA-MB-231细胞、MCF7细胞、Hela细胞、T47D细胞、Huh7细胞、PLC细胞、U2OS细胞、HEK293细胞、HepG2细胞、Jurkat细胞、HCT116细胞、HEYA8细胞或HL-60细胞、或其组合的IC50值可以低于在相同条件下测试的相同化合物针对NIH3T3细胞、MDCK细胞、或bEnd.3细胞、或其组合，例如NIH3T3细胞的IC50值。例如，化合物针对MDA-MB-231细胞、HCT116细胞或HL-60细胞的IC50值低于在相同条件下测试的相同化合物针对NIH3T3细胞的IC50值。例如，该化合物针对MDA-MB-231细胞的IC50值低于在相同条件下测试的相同化合物针对NIH3T3细胞的IC50值。
在一些形式中，该化合物针对癌细胞或癌干细胞的IC50值与在相同条件下测试的相同化合物针对非癌细胞的IC50值相比，低至少2倍、低至少3倍、低至少4.5倍、低至少5倍、低至少8倍、低至少10倍、低至少12倍、低至少15倍、低至少20倍、低至少22倍、低至少24倍、低至少25倍、低至少30倍、低至少35倍、低至少40倍、低至少45倍、低至少50倍、低至少55倍、低至少60倍、低至少65倍、低至少70倍、低至少75倍、低至少80倍、低至少90倍、低至少100倍、低2至1000倍、低2至500倍、低2至250倍、低2至200倍、低2至150倍、低2至100倍、低5至1000倍、低5至500倍、低5至250倍、低5至200倍、低5至150倍、或低5至100倍。
例如，该化合物针对MDA-MB-231细胞、MCF7细胞、Hela细胞、T47D细胞、Huh7细胞、PLC细胞、U2OS细胞、HEK293细胞、HepG2细胞、Jurkat细胞、HCT116细胞、HEYA8细胞、或HL-60细胞、或其组合的IC50值与在相同条件下测试的相同化合物针对NIH3T3细胞、MDCK细胞或bEnd.3细胞或其组合的IC50值相比，可以低至少2倍、低至少3倍、低至少4.5倍、低至少5倍、低至少8倍、低至少10倍、低至少12倍、低至少15倍、低至少20倍、低至少22倍、低至少24倍、低至少25倍、低至少30倍、低至少35倍、低至少40倍、低至少45倍、低至少50倍、低至少55倍、低至少60倍、低至少65倍、低至少70倍、低至少75倍、低至少80倍、低至少90倍、低至少100倍、低2至1000倍、低2至500倍、低2至250倍、低2至200倍、低2至150倍、低2至100倍、低5至1000倍、低5至500倍、低5至250倍、低5至200倍、低5至150倍、或低5至100倍。
例如，该化合物针对MDA-MB-231细胞、MCF7细胞、Hela细胞、T47D细胞、Huh7细胞、PLC细胞、U2OS细胞、HEK293细胞、HepG2细胞、Jurkat细胞、HCT116细胞、HEYA8细胞、或HL-60细胞、或其组合的IC50值与在相同条件下测试的相同化合物针对NIH3T3细胞的IC50值相比，可以低至少2倍、低至少3倍、低至少4.5倍、低至少5倍、低至少8倍、低至少10倍、低至少12倍、低至少15倍、低至少20倍、低至少22倍、低至少24倍、低至少25倍、低至少30倍、低至少35倍、低至少40倍、低至少45倍、低至少50倍、低至少55倍、低至少60倍、低至少65倍、低至少70倍、低至少75倍、低至少80倍、低至少90倍、低至少100倍、低2至1000倍、低2至500倍、低2至250倍、低2至200倍、低2至150倍、低2至100倍、低5至1000倍、低5至500倍、低5至250倍、低5至200倍、低5至150倍、或低5至100倍。
例如，该化合物针对MDA-MB-231细胞、HCT116细胞或HL-60细胞的IC50值与在相同条件下测试的相同化合物针对NIH3T3细胞的IC50值相比，可以低至少2倍、低至少3倍、低至少4.5倍、低至少5倍、低至少8倍、低至少10倍、低至少12倍、低至少15倍、低至少20倍、低至少22倍、低至少24倍、低至少25倍、低至少30倍、低至少35倍、低至少40倍、低至少45倍、低至少50倍、低至少55倍、低至少60倍、低至少65倍、低至少70倍、低至少75倍、低至少80倍、低至少90倍、低至少100倍、低2至1000倍、低2至500倍、低2至250倍、低2至200倍、低2至150倍、低2至100倍、低5至1000倍、低5至500倍、低5至250倍、低5至200倍、低5至150倍、或低5至100倍。
例如，该化合物针对MDA-MB-231细胞的IC50值与在相同条件下测试的相同化合物针对NIH3T3细胞的IC50值相比，可以低至少2倍、低至少3倍、低至少4.5倍、低至少5倍、低至少8倍、低至少10倍、低至少12倍、低至少15倍、低至少20倍、低至少22倍、低至少24倍、低至少25倍、低至少30倍、低至少35倍、低至少40倍、低至少45倍、低至少50倍、低至少55倍、低至少60倍、低至少65倍、低至少70倍、低至少75倍、低至少80倍、低至少90倍、低至少100倍、低2至1000倍、低2至500倍、低2至250倍、低2至200倍、低2至150倍、低2至100倍、低5至1000倍、低5至500倍、低5至250倍、低5至200倍、低5至150倍、或低5至100倍。
在特定条件下测定的示例性化合物针对癌细胞和癌干细胞(例如针对MDA-MB-231细胞、MCF7细胞、Hela细胞、T47D细胞、Huh7细胞、PLC细胞、U2OS细胞、HEK293细胞、HepG2细胞、Jurkat细胞、HCT116细胞、HEYA8细胞或HL-60细胞)，以及针对非癌细胞(例如NIH3T3细胞、MDCK细胞和bEnd.3细胞)的示例性IC50值，在以下实施例中进行了描述。
3.化合物与其他化合物相比针对癌细胞的细胞毒性
在该方法的一些形式中，该化合物针对癌细胞或癌干细胞的IC50值可以低于在相同条件下测试的已知化合物例如OZ277、OZ439、RKA182、FINO2或1,2,4,5-四噁烷的胆酸/脱氧胆酸/类固醇衍生物针对相同癌细胞或癌干细胞的IC50值。
例如，该化合物针对MDA-MB-231细胞、MCF7细胞、Hela细胞、T47D细胞、Huh7细胞、PLC细胞、U2OS细胞、HEK293细胞、HepG2细胞、Jurkat细胞、HCT116细胞、HEYA8细胞、或HL-60细胞、或其组合的IC50值可以低于在相同条件下测试的已知化合物例如OZ277、OZ439、RKA182、FINO2、或者1,2,4,5-四噁烷的胆酸/脱氧胆酸/类固醇衍生物针对相同癌细胞的IC50值。例如，该化合物针对MDA-MB-231细胞、HCT116细胞或HL-60细胞的IC50值可以低于在相同的条件下测试的已知化合物例如OZ277、OZ439、RKA182、FINO2或者1,2,4,5-四噁烷的胆酸/脱氧胆酸/类固醇衍生物针对相同的癌细胞的IC50值。例如，该化合物针对MDA-MB-231细胞的IC50值可低于在相同的条件下测试的已知化合物例如OZ277、OZ439、RKA182、FINO2或12,4,5-四噁烷的胆酸/脱氧胆酸/类固醇衍生物针对相同的癌细胞的IC50值。OZ277、OZ439、RKA182、FINO2或1,2,4,5-四噁烷的胆酸/脱氧胆酸/类固醇衍生物的描述见：O'Neill P.M.等人,Angew Chem Int Ed Engl,2010,49(33),5693-5697；Opsenica D.等人,Bioorg MedChem.,2003,3；11(13):2761-8；Coghi P.等人,ChemMedChem.,2018,13(9):902-908；AmewuR.K.等人,Bioorg Med Chem.,2013,21(23),7392-7397；Marti F.等人,MedChemComm.,2011,2(7)；Terzic N.等人,J Med Chem.,2007,50(21),5118-5127；Opsenica D.等人,JMed Chem.,2000,43(17),3274-3282；Solaja B.A.等人,J Med Chem.,202,45(16),3331-3336；Opsenica D.等人,Bioorg Med Chem.,2003,11(13),2761-2768；Opsenica D.等人,J.Serb.Chem.Soc.,2015,80(11)1339–1359；Dong Y.X.等人,J.Org.Chem.,1998,63,23,8582-8585；Abrams R.P.等人,ACS Chem Biol,2016,11(5),1305-1312；Zhang Y.等人,Cell Chem Biol.,2019,26(5):623-633；Friedmann Angeli J.P.等人,Nat Cell Biol.,2014,16(12):1180-91；Llabani E.等人,J.Nat Chem.,2019,11(6):521-532；Dolma S.等人,Cancer Cell,2003,3(3),285-296；Mai T.T.等人,Nat Chem,2017,9(10),1025-1033；WO 2008038030；WO 2010134678；IN 2008DE02103；US 6906098；DE 10205864；DE10205864；WO 9307119和WO2010109172。
在一些形式中，该化合物针对癌细胞或癌干细胞的IC50值与在相同条件下测试的已知化合物针对相同癌细胞的IC50值相比，低至少5倍、低至少10倍、低至少15倍、低至少20倍、低至少25倍、低至少30倍、低至少35倍、低5至1000倍、低5至500倍、低5至250倍、低5至200倍、低5至150倍、低5至100倍、低10至1000倍、低10至500倍、低10至250倍、低10至200倍、低10至150倍、低15至1000倍、低15至500倍、低15至250倍、低15至200倍、低15至150倍、低20至1000倍、低20至500倍、低20至250倍、低20至200倍、低20至150倍、低25至1000倍、低25至500倍、低25至250倍、低25至200倍、低25至150倍、低30至1000倍、低30至500倍、低30至250倍、低30至200倍、或低30至150倍。
例如，该化合物针对MDA-MB-231细胞、MCF7细胞、Hela细胞、T47D细胞、Huh7细胞、PLC细胞、U2OS细胞、HEK293细胞、HepG2细胞、Jurkat细胞、HCT116细胞、HEYA8细胞、或HL-60细胞、或其组合的IC50值与在相同条件下测试的OZ277、OZ439、RKA182、FINO2或1,2,4,5-四噁烷的胆酸/脱氧胆酸/类固醇衍生物针对相同癌细胞的IC50值相比，可以低至少5倍、低至少10倍、低至少15倍、低至少20倍、低至少25倍、低至少30倍、低至少35倍、低5至1000倍、低5至500倍、低5至250倍、低5至200倍、低5至150倍、低5至100倍、低10至1000倍、低10至500倍、低10至250倍、低10至200倍、低10至150倍、低15至1000倍、低15至500倍、低15至250倍、低15至200倍、低15至150倍、低20至1000倍、低20至500倍、低20至250倍、低20至200倍、低20至150倍、低25至1000倍、低25至500倍、低25至250倍、低25至200倍、低25至150倍、低30至1000倍、低30至500倍、低30至250倍、低30至200倍、或低30至150倍。
例如，该化合物针对MDA-MB-231细胞、HCT116细胞或HL-60细胞的IC50值与在相同条件下测试的已知化合物例如OZ277、OZ439、RKA182、FINO2或1,2,4,5-四噁烷的胆酸/脱氧胆酸/类固醇衍生物针对相同癌细胞的IC50值相比，可以低至少5倍、低至少10倍、低至少15倍、低至少20倍、低至少25倍、低至少30倍、低至少35倍、低5至1000倍、低5至500倍、低5至250倍、低5至200倍、低5至150倍、低5至100倍、低10至1000倍、低10至500倍、低10至250倍、低10至200倍、低10至150倍、低15至1000倍、低15至500倍、低15至250倍、低15至200倍、低15至150倍、低20至1000倍、低20至500倍、低20至250倍、低20至200倍、低20至150倍、低25至1000倍、低25至500倍、低25至250倍、低25至200倍、低25至150倍、低30至1000倍、低30至500倍、低30至250倍、低30至200倍、或低30至150倍。
例如，该化合物针对MDA-MB-231细胞的IC50值与在相同条件下测试的已知化合物例如OZ277、OZ439、RKA182、FINO2或1,2,4,5-四噁烷的胆酸/脱氧胆酸/类固醇衍生物，针对相同癌细胞的IC50值相比，可以低至少5倍、低至少10倍、低至少15倍、低至少20倍、低至少25倍、低至少30倍、低至少35倍、低5至1000倍、低5至500倍、低5至250倍、低5至200倍、低5至150倍、低5至100倍、低10至1000倍、低10至500倍、低10至250倍、低10至200倍、低10至150倍、低15至1000倍、低15至500倍、低15至250倍、低15至200倍、低15至150倍、低20至1000倍、低20至500倍、低20至250倍、低20至200倍、低20至150倍、低25至1000倍、低25至500倍、低25至250倍、低25至200倍、低25至150倍、低30至1000倍、低30至500倍、低30至250倍、低30至200倍、或低30至150倍。
在特定条件下测定的示例性化合物和示例性已知化合物针对癌细胞和癌干细胞(例如针对MDA-MB-231细胞、MCF7细胞、Hela细胞、T47D细胞、Huh7细胞、PLC细胞、U2OS细胞、HEK293细胞、HepG2细胞、Jurkat细胞、HCT116细胞、HEYA8细胞或HL-60细胞)，以及针对非癌细胞(例如NIH3T3细胞、MDCK细胞和bEnd.3细胞)的示例性IC50值，在以下实施例中进行了描述。
参考以下非限制性实施例将进一步理解本发明。
实施例
实施例1.示例性化合物的合成
化合物结构
含有金刚烷叉基的化合物
含有叔丁基环己基的化合物
炔烃标记的-四噁烷
前药和二聚体
材料与方法
化学合成
所有用于反应的试剂和溶剂均为分析级或HPLC级，必要时进行干燥和蒸馏。使用硅胶F254板进行分析性薄层色谱，通过UV和/或在磷钼酸(PMA)或KMnO4溶液中染色，然后加热来观察斑点。使用指定的溶剂系统在硅胶(230-400目)上进行快速层析。四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(CH2Cl2)、二乙醚(Et2O)、乙酸乙酯(EtOAc)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)通过氧化铝过滤干燥。所有干燥反应均在氩气或氮气气氛下在直火烘干的玻璃器皿中进行。一般来说，过氧化氢和有机过氧化物应小心处理。避免暴露于强热、强光、机械冲击、可氧化有机材料和金属。所有反应都应在防爆屏障后进行。过量的过氧化氢通过缓慢加入焦亚硫酸钠溶液来淬灭(Liu等人Water Res.2003,37,15,3697-3703；Keen等人J.EnvironEng.2013,139,137-140)。
化合物6a和6b的合成方案：
化合物2根据文献报道制备(O’Neill等人Angew Chem Int Ed.2010,49,5693-5697；Yan等人Synlett.2011,2827-2830)。向1,4-环己二酮单乙烯乙缩醛(1)(5.00g，32mmol)在甲苯(76mL)中的溶液中加入三甲基膦酰基乙酸酯(16.00g，48mmol)。将混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。粗物质用二乙醚(70mL)稀释以沉淀出三苯基氧膦。通过硅藻土短垫过滤不溶物质，减压浓缩滤液。通过硅胶柱层析(正己烷/EtOAc＝4/1)纯化残余物以得到呈无色油状物的2(5.60g，78％产率)。3根据文献报道制备(O’Neill等人Angew Chem Int Ed.2010,49,5693-5697；Yan等人Synlett.2011,2827-2830)。将2(6.440g，30.3mmol)与钯碳(10％重量，3.20g，30.3mmol)预混合。将反应溶剂(EtOH，50mL)抽空并在加入反应混合物中之前用氢气回填三次。加入Et3N(0.1mL，2.3mmol)。然后将反应烧瓶抽空并回填氢气三次，然后在氢气气氛(气球)下搅拌。通过TLC(正己烷/EtOAc＝4:1)监测反应。2在5小时后被消耗掉。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，然后用EtOH冲洗。将滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(正己烷/EtOAc＝4/1)纯化得到无色油状物3(5.011g，产率77％)。
根据有修改的文献报道制备化合物6，并在通过快速柱层析(16％，3步)纯化后分离为白色固体(O’Neill等人Angew Chem Int Ed.2010,49,5693-5697；Yan等人Synlett.2011,2827-2830)。在0℃，向3(1.30g，7.6mmol)在甲酸/乙腈(1:1，17mL)中的搅拌溶液中加入50％过氧化氢水溶液(1.1mL，38.2mmol)，并在室温下搅拌混合物。TLC分析(正己烷/EtOAc＝2:1)表明3在3小时后被消耗。然后将混合物倒入冰冷的水中并用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到相应的偕-二氢过氧化物(gem-dihydroperoxide)4。将溶剂CH2Cl2干燥并蒸馏。脱水PMA按此程序制备；市售PMA水合物在微波炉中干燥至恒重。将2-金刚烷酮(1.26g，8.4mmol)、PMA(0.14g，1mol％)和无水MgSO4(1.38g，11.5mmol)在CH2Cl2(25mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。在15分钟内向该溶液中滴加4(7.6mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。将混合物在室温搅拌并通过TLC监测(正己烷：EtOAc＝4:1)。当4完全消耗时，加入去离子H2O(10mL)。水层用CH2Cl2(3×10mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(正己烷/EtOAc＝8:1)纯化，得到5和2-金刚烷酮的混合物。不可能通过在硅胶上经快速层析分离分析纯的5，因为它与2-金刚烷酮共洗脱。因此，将产物混合物用于下一步。向5和2-金刚烷酮(总共1.308g)的EtOH(17mL)溶液中加入氢氧化钠(0.45g，11.1mmol)的去离子水溶液(2.7mL)。将混合物在50℃加热2小时。然后将溶液冷却至室温并减压浓缩。将粗产物溶于水(20mL)中并用二乙醚(3×30mL)洗涤。用1M HCl将水层酸化至pH 1，然后用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到纯化合物。获得白色固体形式的羧酸6(0.4199g，3个步骤的产率为16％)，无需进一步纯化。TPP盐68根据文献报道制备，重结晶后分离为白色固体(Millard等人J Med Chem.2013,56,22,9170-9179)。向化合物6(0.010g，0.036mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入DIPEA(0.1mL)和HBTU(0.015g，0.046mmol)。搅拌5分钟后，加入68(0.014g，0.036mmol)。将反应在室温搅拌12小时。在减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶柱层析(10％ EtOH的DCM溶液)纯化，得到泡沫状的化合物6b(0.016g，87％产率)。在0℃，向化合物6(0.017g，0.050mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(19.1μL，0.11mmol)。5分钟后，随后加入EDCI(0.017g，0.11mmol)、HOBt(0.023g，0.11mmol)和3-(二甲氨基)-1-丙胺(0.014mL，0.11mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。将反应用NH4Cl(10mL)淬灭并用EtOAc稀释。水层用EtOAc(3×30mL)反萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3、盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到粗产物，将其通过硅胶柱层析纯化(7％ EtOH在DCM中，1％ NH4OH)得到粉红色油状化合物6a(0.011g，52％产率)。
化合物10的合成方案：
向十四胺7(1.00g，4.7mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的溶液中依次加入Et3N(1.3mL，9.37mmol)和3-溴丙酸甲酯(0.74mL，6.6mmol)。将反应混合物搅拌12小时。通过烧结玻璃过滤反应混合物以除去Et3N盐。在真空下除去溶剂。粗产物通过硅胶柱层析(正己烷/EtOAc＝1:1)纯化以得到呈黄色固体的8(0.25g，31％产率)。向化合物6(0.016g，0.044mmol)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入DIPEA(0.2mL)和HBTU(0.053g，0.13mmol)。5分钟后，加入8(0.014g，0.044mmol)。将浑浊的反应混合物搅拌2天。加入水(5mL)。水层用CH2Cl2(20×3mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析(正己烷/EtOAc＝6:1)纯化，得到无色油状化合物9(0.027g，94％产率)。向化合物9(0.027g，0.043mmol)的THF:H2O(4:1，0.5mL)溶液中加入LiOH(0.052g，0.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入水(5mL)。水层用1M HCl酸化，然后用EtOAc(20×3mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析(正己烷/EtOAc＝1:1)纯化，得到无色油状的化合物10(0.020g，75％产率)。
化合物18的合成方案：
71的合成方案：
将氯甲酸氯甲酯(3.2mL，36.3mmol)加入到对硝基苯酚(5.00g，35.9mmol)在CH2Cl2(60mL)中的冰冷溶液中，然后滴加吡啶(4.3mL，53.9mmol)20分钟的时间。将混合物在冰浴中搅拌15分钟，然后在室温过夜。依次用水(10mL×2)、1N HCl(10mL×2)、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤反应混合物。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩有机溶液，残余物通过硅胶柱层析纯化(EtOAc/正己烷＝1/3)，得到白色固体69(4.5281g，54％产率)。向69(1.500g，6.5mmol)在丙酮(40mL)中的溶液中加入碘化钠(1.070g，7.1mmol)。将混合物在50℃搅拌过夜。蒸发溶剂。将残余物质转移到二乙醚中并用饱和NaHCO3溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥后，将有机溶液浓缩，得到粗产物70，将其立即溶解在甲苯(9mL)中。向该溶液中加入乙酸银(1.30g，7.78mmol)。将混合物回流过夜。通过硅藻土短垫过滤混合物，蒸发滤液。将混合物溶解在二乙醚中，用饱和Na2SO3溶液和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥后，将有机溶液减压浓缩并将残余物通过硅胶柱层析(EtOAc/正己烷＝1/3)纯化以得到白色固体状产物71(0.931g，两步产率56％)。在Ar下，0℃在5分钟内向11(1.50g，4.74mmol)的无水THF(18mL)溶液中滴加BH3-SMe2(3.63mL，37.7mmol)。使浑浊溶液缓慢升温至室温并搅拌12小时。将甲醇(10mL)滴加到反应混合物中直至其变成红色。减压蒸发溶剂，将残余物重新溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩有机溶液，残余物通过硅胶柱层析(5％ EtOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到白色固体12(0.69g，53％产率)。随后在Ar下0℃向12(0.44g，2.4mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入三苯基膦(1.89g，7.19mmol)和CBr4(2.39g，7.19mmol)。将黄色溶液在0℃搅拌1.5小时。加入水(10mL)和二乙醚(100mL)。通过硅藻土短垫过滤任何白色固体。水层用二乙醚反萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱层析(EtOAc/正己烷＝1:4)纯化残余物以得到白色固体状的13(0.61g，82％产率)。在室温下向搅拌的13(1.00g，3.24mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中加入氰化钾(0.740g，11.3mmol)在水(6.3mL)中的溶液。将反应混合物搅拌12小时，用水和二乙醚稀释。水层用乙醚萃取3次。有机相用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱层析(EtOAc/正己烷＝3/1)纯化残余物以得到呈白色固体的14(0.274g，42％产率)。在Ar下，0℃下，向14(0.100g，0.5mmol)在无水四氢呋喃(3mL)中的搅拌溶液中加入硼烷四氢呋喃络合物溶液(1.00M在四氢呋喃中；5mL，4.97mmol)。将所得混合物升温至室温并搅拌2小时。在0℃，滴加3N HCl(3mL)。加入EtOAc以稀释混合物。加入2N NaOH(15mL)。水层用EtOAc(30mL×3)反萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以提供粗产物15，其用于下一步骤。将产物15(0.048g，0.23mmol)溶解在无水DMF(1.5mL)中。在氩气气氛中向该溶液依次加入71(0.122g，0.48mmol)和Et3N(0.2mL)。将反应混合物搅拌12小时。加入过量的71直到用TLC监测到起始材料完全消耗(EtOAc/正己烷＝3:2)。加入EtOAc(60mL)。有机层用1M K2CO3溶液(3×10mL)、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产物，将其通过快速柱层析(EtOAc/正己烷＝3:2)纯化得到无色油状产物16(0.022g，2步产率为13％)。将产物16(0.022g，0.050mmol)与钯炭(0.053g的10重量％固体)预混合。将反应溶剂EtOH(1mL)置于真空下，并用氢气回填三次，然后加入到反应混合物中。加入Et3N(7μL)。然后将反应烧瓶抽空并回填氢气三次，然后在氢气气氛(气球)下搅拌。通过TLC(正己烷/EtOAc＝1:1)监测反应。16在2小时后被消耗掉。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，然后用EtOH冲洗。在减压下除去溶剂后，粗产物通过制备型TLC(80％ EtOAc的正己烷溶液)纯化，得到黄色油状的17(0.015g，71％产率)。向化合物6(0.017g，0.050mmol)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入DIPEA(19.1μL，0.11mmol)。5分钟后，随后加入EDCI(0.017g，0.11mmol)、HOBt(0.023g，0.11mmol)和17(19.1μL，0.11mmol)的无水CH2Cl2(1mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌36小时。加入过量的EDCI和6，直到TLC(EtOAc/正己烷＝1:1)显示起始材料完全消耗。将反应用NH4Cl(10mL)淬灭并用CH2Cl2稀释。水层用CH2Cl2(3×30mL)反萃取。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到粗产物，将其通过制备型TLC(EtOAc/正己烷＝3:2)纯化得到泡沫状化合物18(0.019g，75％产率)。
化合物24a和24b的合成方案：
21根据文献报道从D-葡萄糖(3.00g，16.7mmol)制备，并通过重结晶分离为白色粉末(4.70g，72％产率)(Huo等人Chem Res Toxicol.2004,17,8,1112-1120)。22根据文献报道从21(4.669g，11.9mmol)制备，并在通过快速柱层析纯化后分离为淡黄色糖浆(1.560g，37％产率)(Huo等人Chem Res Toxicol.2004,17,8,1112-1120)。23根据文献报道加以修改从22(0.305g，0.88mmol)制备，并通过硅胶柱层析(EtOAc/正己烷＝1/4)分离为白色粉末(0.31g，69％产率，α和β异构体的混合物)(Cai等人J Org Chem.2005,70,9,3518-3524)。α和β异构体通过硅胶层析梯度洗脱(二乙醚/正己烷＝1/4)分离得到α异构体(0.074g)和β异构体(0.022g)。向化合物6(0.030g，0.089mmol)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入Et3N(50μL，0.18mmol)和HBTU(0.037g，0.098mmol)。5分钟后，加入1,3-二氨基丙烷(7.4μL，0.089mmol)。将反应混合物搅拌12小时。加入水(5mL)。水层用CH2Cl2(20×3mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物19直接用于下一步。向23b(0.022g，0.043mmol)在无水DCM(2mL)中的搅拌溶液中加入9(0.019g，0.047mmol)和Et3N(20μL)。将反应混合物搅拌4小时。在减压下除去溶剂。通过硅胶柱层析纯化残余物以提供无色油状化合物24b(0.029g，87％产率)。向23a(0.052g，0.10mmol)在无水DCM(3mL)中的搅拌溶液中加入9(0.044g，0.11mmol)和Et3N(40μL)。将反应混合物搅拌48小时。然后加入DMAP。在减压下除去溶剂。通过硅胶柱层析纯化残余物以提供呈白色泡沫状的化合物24a(0.048g，61％产率)。
化合物77的合成方案：
72根据文献报道从二硫化碳(1.58mL，26.3mmol)制备并立即用于下一步(Pervez等人.Nat Prod Res.2007,1,13,1178-1186)。73根据文献报道从72(26.3mmol)制备，未经纯化即分离为白色固体(1.40g，两步产率为44％)(Pervez等人Nat Prod Res.2007,1,13,1178-1186)。74根据文献报道从73(0.30g，2.5mmol)制备，并在通过快速柱层析(4％ EtOH在DCM中)纯化后分离为深绿色固体(0.074g，13％产率)(Greenbaum等人J Med Chem.2004,47,12,3212-3219)。向74(0.030g，0.13mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中加入1,3-二氨基丙烷(11.1μL)。设置回流并将反应混合物搅拌过夜。减压除去EtOH。通过硅胶柱层析(EtOH/DCM，1％NH4OH)纯化粗产物以得到黄色油状75(0.020g，57％产率)。向29(0.030g，0.10mmol)的丙酮(0.5mL)溶液中加入Jone试剂(40μL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入EtOAc和H2O。加入饱和NaHCO3直至水层pH变为7。用EtOAc萃取粗产物，用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。通过硅胶短垫过滤EtOAc中的76。在减压下除去溶剂。76不经纯化立即用于下一步。将粗产物76溶解在DCM(1mL)中。将该溶液加入至75(0.016g，0.064mmol)的DCM溶液并搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.020g，0.094mmol)。将反应搅拌2小时。加入i-PrOH(0.2mL)。加入饱和NH4Cl。DCM用于从水层中萃取。合并的有机层用盐水洗涤，随后用MgSO4干燥。浓缩滤液通过硅胶柱层析(4％EtOH的DCM溶液)纯化，得到化合物77(0.020g，87％产率)。
化合物30a和30b的合成方案：
25根据文献报道21制备并在通过快速柱层析纯化后分离为油状物(Uyanik等人JAm Chem Soc.2009,131,1,251-262)。26根据文献报道制备并在通过快速柱层析纯化后分离为油状物(Kovalenko等人Chemistry 2015,21,7,2785-2788)。四噁烷29根据文献报道加以修改制备(O’Neill等人Angew Chem Int Ed.2010,49,5693-5697；Yan等人Synlett.2011,2827-2830)。在0℃，向26(0.70g，3.5mmol)在乙腈(3.8mL)中的搅拌溶液中加入甲酸(2.6mL，69mmol)，然后加入50％过氧化氢水溶液(1.3mL，46mmol)。将混合物在室温搅拌。TLC分析表明(正己烷/EtOAc＝2:1)乙酸盐26在4小时后被消耗。加入1mL 50％H2O2。1小时后，将混合物倒入冰水中并用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到相应的偕-二氢过氧化物27，其立即用于下一步骤。将2-金刚烷酮(0.79g，5.2mmol)、PMA(0.0627g，1mol％)和无水MgSO4(0.63g，5.2mmol)在CH2Cl2(13mL)中的混合物在室温搅拌30分钟。在15分钟内向该溶液中滴加27(3.5mmol)的CH2Cl2(13mL)溶液。将混合物在室温搅拌并通过TLC(正己烷/EtOAc＝4:1)监测。当27完全消耗时，加入去离子H2O(10mL)。水层用CH2Cl2(3×10mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(正己烷/EtOAc＝8:1)纯化，得到28和2-金刚烷酮的混合物。不可能通过硅胶快速层析分离分析纯的28，因为它与2-金刚烷酮共洗脱。因此，将产物混合物用于下一步。在室温向28和2-金刚烷酮(总共0.94g)在MeOH(62mL)中的混合物溶液中加入K2CO3(2.64g，19.1mmol)。加入水(20mL)。CH2Cl2(3×30mL)用于从水层中萃取产物。合并的有机相用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析(正己烷/EtOAc＝2/1)纯化残余物，得到呈白色固体的29(0.252g，3步产率24％)。在氩气气氛中，向29(0.014g，0.049mmol)在无水二氯甲烷(3mL)中的溶液中依次加入对硝基苯氯甲酸酯(0.098g，0.49mmol)和Et3N(0.1mL，0.71mmol)。将反应混合物搅拌12小时。加入DCM(60mL)，有机层用1M K2CO3溶液(3×10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物溶解在无水二氯甲烷(1mL)中。在氩气气氛中向该溶液依次加入68(0.021g，0.044mmol)和Et3N(22μL，0.16mmol)。将反应混合物搅拌12小时。加入二氯甲烷(10mL)。有机层用1M K2CO3溶液(3×5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产物，将其通过快速柱层析纯化得到黄色油状化合物30b(0.068g，2步产率19％)。按照化学计量比和化合物30b的合成程序，从29(0.011g，0.037mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙胺(5μL，0.037mmol)获得无色油状化合物30a(0.0083g，2步产率53％)(7％EtOH在DCM中，1％ NH4OH)。
化合物35a的合成方案：
32根据文献报道制备，未经纯化分离为油状物(An等人Chemistry2015,21,30,10786-10798)。按照化学计量比和6的合成程序，从2-金刚烷酮(1.90g，12.7mmol)和32(1.50g，11.5mmol)获得白色固体状的35(0.52g，3步产率15％)(EtOAc/正己烷＝1/3)。按照化学计量比和化合物6a的合成程序，从35(0.009g，0.031mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙胺(3.4μL，0.031mmol)获得黄色油状化合物35a(0.010g，88％产率)(7％ EtOH在DCM中，1％NH4OH)。
化合物37a和37b的合成方案：
按照化学计量比和29的合成程序，从化合物4-叔丁基环己酮(0.57g，3.7mmol)和26(0.73g，3.6mmol)获得白色固体状的37(0.18g，3步产率16％)(正己烷/EtOAc＝2/1)。37以非对映异构体的混合物(dr)形式出现。按照化学计量比和化合物30b的合成程序，从37(0.0367g，1.2mmol)和对硝基苯氯甲酸酯(0.738g，3.7mmol)获得白色固体化合物37c(0.534g，94％产率)(EtOAc/正己烷＝1/8)。化合物37c以非对映异构体的混合物(dr)形式出现。按照化学计量比和化合物30a的合成程序，从化合物37c(0.019g，0.04mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙胺(28.5μL，0.044mmol)获得黄色油状化合物37a(0.007g，两步产率40％)(3％EtOH在DCM中)。化合物37a以非对映异构体的混合物(dr)形式出现。按照化学计量比和化合物30b的合成程序，从化合物37c(0.133g，0.29mmol)和68(0.137g，0.28mmol)获得黄色泡沫状化合物37b(0.17g，82％产率)(DCM中3％EtOH)。化合物37b为非对映异构体的混合物(dr)。
72根据文献报道制备，并在通过快速柱层析(5％EtOH在DCM中，1％ NH4OH)纯化后分离为黄色油状物(Hou等人J Org Chem.2004,69,18,6094-6099)。按照化学计量比和化合物30a的合成程序，从化合物37c(0.049g，0.11mmol)和72(0.053g，0.16mmol)获得黄色油状化合物37d(0.019g，产率30％)(1％EtOH在DCM中)。化合物37d以非对映异构体的混合物(dr)形式出现。73根据文献报道制备，并在通过快速柱层析(5％EtOH在DCM中，1％ NH4OH)纯化后分离为黄色油状物(Ghedira等人J Med Chem.2018,158,51-67)。按照化学计量比和化合物30a的合成程序，从化合物37c(0.031g，0.066mmol)和73(0.012g，0.066mmol)获得黄色油状化合物37e(0.013g，40％产率)(1％EtOH在DCM中)。化合物37e以非对映异构体的混合物(dr)形式出现。
化合物37g的合成方案：
将化合物37c(0.031g，0.066mmol)溶解在无水二氯甲烷(1mL)中。在氩气气氛中向该溶液依次加入哌嗪(0.011g，0.133mmol)和Et3N(60μL，0.4mmol)。将反应混合物搅拌12小时。加入二氯甲烷(60mL)。有机层用1M K2CO3溶液(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产物，将其通过快速柱层析纯化得到黄色油状产物37f(0.025g，90％产率)。化合物37f以非对映异构体的混合物(dr)形式出现。41根据文献报道制备并分离为灰白色固体，无需任何进一步纯化和表征(Ji等人J.ACS Med Chem Lett.2015,6,6,707-710)。42根据文献报道制备并分离为灰白色固体，无需任何进一步纯化和表征(Ji等人J.ACS MedChem Lett.2015,6,6,707-710)。43根据文献报道制备，经快速柱层析纯化后分离为黄色固体(Ji等人J.ACS Med Chem Lett.2015,6,6,707-710)。随后向43(0.008g，0.035mmol)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入Et3N(12μL，0.087mmol)和HBTU(0.020g，0.052mmol)。5分钟后，加入化合物37f(0.014g，0.035mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。当TLC(EtOAc/正己烷＝1:1)显示43已完全消耗时，在减压下除去溶剂。粗产物通过制备型TLC(EtOAc/正己烷＝1:4)纯化，得到亮黄色油状化合物37g(0.016g，70％产率)。化合物37g以非对映异构体的混合物(dr)形式出现。
化合物37i的合成方案：
44根据文献报道由4-氨基-1-丁醇(0.5mL，5.4mmol)制备，并在通过快速柱层析(EtOAc/正己烷＝1:4)纯化后分离为亮黄色油状物(0.255g，17％)(De等人J Enzyme InhibMed Chem.2016,31,106-113)。随后向1,2,3,4,6-五-O-乙酰-D-吡喃葡萄糖(0.349g，0.89mmol)的无水DCM溶液(MS)中加入44(0.255g，0.95mmol)和BF3·Et2O(0.55mL，4.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌并进行超声处理直至起始材料完全消耗(通过TLC监测)(Deng等人J Org Chem.2006,71,5179-5185)。反应混合物通过加入NaHCO3淬灭，然后通过硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液以得到粗产物45，其不经进一步纯化而用于下一步骤。在室温搅拌下，向粗产物45(0.070g，0.93mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中加入20％wt Pd/C(0.099g，10mol％)。用氢气置换烧瓶中的空气，并将混合物在氢气气氛下搅拌2天。反应混合物通过硅藻土垫过滤，然后用EtOH冲洗，浓缩得到粗产物，通过快速柱层析纯化得到黄色油状物46(0.026g，两步产率7％)。将化合物37c(0.0436g，0.094mmol)溶解在无水二氯甲烷(1mL)中。在氩气气氛中向该溶液中依次加入46(0.023mg，0.055mmol)和Et3N(30μL，0.22mmol)。将反应混合物搅拌12小时。加入二氯甲烷(60mL)。有机层用1M K2CO3溶液(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产物，将其通过快速柱层析纯化得到黄色油状化合物37h(0.0133g，33％产率)。化合物37h以非对映异构体的混合物(dr)形式出现。在0℃将NaOMe的MeOH溶液(0.03M，0.5mL)加入到化合物37h(0.013g，0.018mmol)中。将反应混合物在室温搅拌1小时。加入二氯甲烷和水。水层用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产物，将其通过快速柱层析纯化得到白色固体化合物37i(0.0015g，15％产率)。化合物37i以非对映异构体的混合物(dr)形式出现。
向2,2’-(乙烯二氧)双(乙胺)(1.8μL，0.0125mmol)的CH2Cl2溶液中加入化合物37c(0.012g，0.025mmol)的CH2Cl2溶液，然后加入4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)和Et3N(10μL，0.025mmol)。将反应混合物在室温搅拌48小时。在减压下浓缩溶剂以得到粗产物，将其通过快速柱层析纯化以得到油状化合物37j(0.010g，50％产率)。化合物37j以非对映异构体的混合物(dr)形式出现。在0℃，向37(0.100g，0.32mmol)在THF(7mL)中的溶液中加入六甲基二硅叠氮化钠(sodium hexamethyldisilazide)[NaHMDS，1.0M在THF中](0.33mL，0.32mmol)。将所得混合物在0℃搅拌10分钟，然后加入合适的二氯磷酸盐(0.024mL，0.16mmol)。将反应混合物在0℃保持2小时，然后升温至室温并搅拌12小时。然后将混合物冷却回0℃，用水淬灭。有机层用乙醚萃取三次，合并的有机部分用饱和NaCl洗涤并用MgSO4干燥。减压除去有机萃取物，产物通过快速柱层析纯化得到油状化合物37k(0.030g，26％产率)。化合物37k以非对映异构体的混合物(dr)形式出现。
化合物37l的合成方案：
47根据文献报道从2-巯基乙醇(2mL，28.5mmol)制备，并在通过快速柱层析(EtOAc/正己烷＝1/1)纯化后分离为油状物(1.036g，30％产率)(Chen等人J.Mater.Sci.2018,53 16169–16181)。向化合物37c(0.017g，0.036mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入2,2’-二硫二基双(乙烷-1-醇)(0.0086g，0.018mmol)、Et3N(10μL)和DMAP。将反应在室温搅拌48小时。使用EtOAc/正己烷(1:8)通过制备型TLC纯化粗产物以得到化合物37l(0.005g，7％产率)。化合物37l以非对映异构体的混合物(dr)形式出现。
化合物49、50、51、53、54、56和57的合成方案：
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将碘甲烷：乙腈(1：1)加入叔胺中。将反应混合物在室温搅拌4至12小时。UPLC用于检查转化率。在减压下除去溶剂。粗产物通过快速柱层析(100％ EtOAc，然后4％ EtOH/DCM)纯化，得到亮黄色油状的季铵(“QA”)。按照用于合成QA化合物的程序，从化合物37d(0.018g，0.031mmol)获得油状化合物48(0.016g，70％产率)。化合物48以非对映异构体的混合物(dr)形式出现。55根据文献报道从3-溴丙胺氢溴酸盐(3.00g，13.7mmol)制备，分离为油状物，无需任何进一步纯化和表征(2.644g，46％产率)(Millard等人J MedChem.2013,56,22,9170-9179)。按照化学计量比和化合物37b的合成程序，从55(0.066g，0.156mmol)获得油状的化合物56(0.020g，20％产率)(3％ EtOH的DCM溶液)。化合物37l以非对映异构体的混合物(dr)形式出现。按照化学计量比和化合物30a和QA化合物的合成程序，由化合物37(0.020g，0.067mmol)获得油状的化合物50(0.006g，3步产率17％)(3％EtOH在DCM中)。化合物50以非对映异构体的混合物(dr)形式出现。按照化学计量比和化合物30a和QA化合物的合成程序，从化合物37(0.030g，0.10mmol)中获得油状的化合物51(0.027g，2步产率48％)(3％ EtOH的DCM)。化合物51以非对映异构体的混合物(dr)形式出现。按照化学计量比和QA化合物的合成程序，从化合物37a(0.042g，0.097mmol)获得化合物49，为油状物(0.0086g，16％)(3％EtOH在DCM中)。化合物49以非对映异构体的混合物(dr)形式出现。化合物52根据文献报道从3-溴丙胺氢溴酸盐(2.00g，9.1mmol)制备，并在通过快速柱色谱纯化后分离(1.33g，78％产率)为油状物(5％ EtOH在DCM中，1％NH4OH)(Labadie等人Bioorg Med Chem Lett.2004,14,3,615-619)。按照化学计量比和化合物30a和QA化合物的合成程序，从化合物37c(0.031g，0.16mmol)获得化合物53，为油状物(0.058g，2个步骤的产率为55％)(3％EtOH在DCM中)。化合物53以非对映异构体的混合物(dr)形式出现。按照化学计量比和QA化合物的合成程序，从化合物37e(0.0054g，0.011mmol)获得化合物54，为油状物(0.004g，58％产率)(3％EtOH在DCM中)。化合物54以非对映异构体的混合物(dr)形式出现。苄基碘根据文献报道制备并分离为油状物，无任何进一步纯化和表征(Hoang等人JOrg Chem.2009,74,11,4177-4187)。向37d(0.020g，0.034mmol)在乙腈中的溶液中加入苄基碘(0.022g，0.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌72小时。在减压下除去溶剂。通过硅胶柱层析(100％EtOAc，然后6％EtOH/DCM)纯化粗产物，得到化合物57(0.0065g，24％产率)，为亮黄色油状物。化合物57显示为非对映异构体的混合物(dr)。
化合物59a和59b的合成方案：
按照化学计量比和化合物30a的合成程序，从26(2.00g，9.9mmol)和环己酮(0.49mL，4.7mmol)获得59，为油状物(0.106g，2个步骤的产率为9％)(EtOAc/正己烷＝1/2)。按照化学计量比和化合物30a和QA化合物的合成程序，从59(0.028g，0.35mmol)和72(0.034g，0.14mmol)获得黄色油状化合物59a(0.018g，2步产率38％)。按照化合物30b的合成程序，从59(0.010g，0.023mmol)和68(0.012g，0.023mmol)获得化合物59b，为白色固体(0.006g，2个步骤的产率为39％)(2％EtOH在DCM中)。
向72(0.113g，0.44mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入4-溴丁-1-炔(22.2μL，0.24mmol)，然后加入Et3N(47.4μL，0.34mmol)。将反应在室温搅拌24小时。在减压下除去溶剂。通过快速层析(20％ EtOH在DCM中，1％ NH4OH)纯化粗产物以得到油状的alk-72(0.0154g，21％产率)。按照化学计量比和上述30a和QA化合物的合成程序，从化合物37c(0.0432g，0.093mmol)和alk-72(0.0154g，0.05mmol)获得黄色油状化合物alk-R-48(0.0071g，2个步骤的产率为18％)(5％EtOH在DCM中)。化合物alk-R-48以非对映异构体的混合物形式出现(dr)。向68(0.105g，0.22mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入4-溴丁-1-炔(20.5μL，0.22mmol)，然后加入Et3N(33.8μL，0.24mmol)。将反应在室温搅拌24小时。在减压下除去溶剂。通过快速层析(20％ EtOH在DCM中，1％ NH4OH)纯化粗产物以提供油状的alk-68(0.0224g，23％)。按照化学计量比和上述化合物30a和季胺化合物的合成程序，从化合物37(0.020g，0.067mmol)和alk-68(0.022g，0.049mmol)获得化合物alk-R-37b，为黄色油状物(0.0067g，2个步骤的产率为18％)(3％ EtOH的DCM溶液)。化合物alk-R-37b以非对映异构体的混合物(dr)形式出现。
化合物alk-L-37b的合成方案：
67的合成：
62和63根据文献报道加以修改进行制备，并在通过快速柱层析纯化后分离为混合物产物(Stamford等人的WO2010039789A1)。无水N,N-二异丙胺(DIPA)是通过蒸馏新鲜制备的。DIPA(1.3mL，9mmol)的THF(10mL)溶液在氩气下保持在-78℃。将正丁基锂在己烷中的溶液(1M，8.9mL，8mmol)滴加到DIPA溶液中。将反应混合物在–78℃搅拌30分钟。将一半LDA溶液转移到用氩气净化的圆底烧瓶中并保持在0℃。将甲酯3(0.949g，4.4mmol)溶解在THF(8mL)中并在氩气下保持在0℃。将该溶液滴加到-78℃的半LDA溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌15分钟。然后加入甲基碘(0.58mL，8.8mmol)。使反应混合物升温至0℃并搅拌15分钟。将反应混合物冷却至-78℃，然后加入一半的LDA溶液并搅拌30分钟。然后加入甲基碘(0.58mL，8.8mmol)。将反应混合物升温至0℃5分钟，然后在室温搅拌2小时。然后将混合物用二乙醚稀释并用1N HCl酸化。用二乙醚(3×30mL)萃取粗产物。合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，粗产物通过硅胶柱层析(正己烷/EtOAc＝4/1)纯化，得到不可分离的混合物62和63(总计0.465g)。64根据文献报道加以修改进行制备，并在通过快速柱层析纯化后分离为油状物(Stamford等人的WO2010039789A1)。在0℃将62和63(0.387g)的混合物滴加到LiAlH4(0.091g，2.4mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中。将反应升温至室温并搅拌4小时。将反应混合物冷却至0℃，然后依次加入水、NaOH(1N)和水。将其在室温搅拌15分钟。加入MgSO4。滤出固体，用EtOAc冲洗。在减压下浓缩滤液并通过硅胶柱层析(正己烷/EtOAc＝4/1)纯化以得到呈无色油状的64(0.25g，2个步骤的产率为26％)。65(CAS:156042-33-0)根据文献报道32从64(0.415g，1.9mmol)制备，并在通过快速柱层析纯化后分离为油状物(0.257g，78％产率)(正己烷/EtOAc＝4/1)。向65(0.25g，1.5mmol)在无水CH2Cl2(30mL)中的溶液中连续加入对硝基苯氯甲酸酯(0.89g，4.4mmol)和三乙胺(0.6mL，4.4mmol)。在室温搅拌12小时后，将粗混合物用另一份CH2Cl2(50mL)稀释，然后用盐水和水洗涤。CH2Cl2层经无水Na2SO4干燥然后浓缩。粗产物66不经进一步纯化即用于下一步骤。向粗产物66(1.5mmol)在无水CH2Cl2(8mL)中的搅拌溶液中加入1-氨基-3-丁炔盐酸盐(0.186g，1.7mmol)和Et3N(0.63mL，4.4mmol)。将反应混合物搅拌12小时。将粗混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，然后用1M K2CO3洗涤，然后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。通过硅胶柱层析纯化粗产物，得到无色油状的67(0.179g，经2个步骤产率为46％)。按照上述化合物29的合成程序，从化合物26(0.800g，3.99mmol)和67(0.179g，0.67mmol)获得油状化合物alk-L-37(0.0576g，3步骤的产率为21％)(EtOAc/正己烷＝1:3)。化合物alk-L-37以非对映异构体的混合物(dr)形式出现。按照上述化合物30a和QA化合物的合成程序，从化合物alk-L-37(0.0501g，0.12mmol)和72(0.017g，0.067mmol)获得化合物alk-L-48，为油状物(0.0389g，3步产率74％)。化合物alk-L-48以非对映异构体的混合物(dr)形式出现。按照上述化合物30b的合成程序，从化合物alk-L-37(0.0501g，0.12mmol)和68(0.026g，0.054mmol)获得油状化合物alk-L-37b(0.0197g，2个步骤的产率为39％)(3％EtOH/DCM)。化合物alk-L-37b以非对映异构体的混合物(dr)形式出现。
化合物表征
在Bruker Avance DPX 300傅立叶变换光谱仪、Bruker Avance DRX 400傅立叶变换光谱仪或AVIII-600光谱仪上，在环境温度或其中规定的温度下，在环境温度下在CDCl3中记录常规NMR光谱。1H NMR谱分别在400、500或600MHz下记录，13C NMR谱分别在100、125或150MHz下记录。化学位移在δ刻度上以ppm为单位报告，参考内标四甲基硅烷(δ0.00)或残留溶剂(1H NMR：CDCl3为δ7.26、C6D6为7.16、CD2Cl2为5.32、(CD3)2CO为2.05或CD3OD为3.31；13CNMR：CDCl3为δ77.16、C6D6为128.1、CD2Cl2为53.84、(CD3)2CO为29.84和206.26或CD3OD为49)。在室温或其中说明的温度下，在Bruker Avance DRX500傅立叶变换光谱仪上记录二维NMR光谱。以下缩写用于报告光谱，brs(宽单峰)、s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、dd(双二重峰)。使用ESI模式在Bruker maxis II高分辨率QTOF中获得高分辨率质谱。所有LCMS分析均在配备AQUITY UPLC@BEH C18柱(17μm)的Waters SQ DetectorV4.1SCN 805上，用水(含0.1％ TFA)和乙腈以0.3mL/min的流速进行。
2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)乙酸甲酯(2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.58(s,1H),3.89(s,4H),3.59(s,3H),2.93–2.91(m,2H),2.31–2.28(m,2H),1.70–1.68(m,4H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.84,160.53,113.83,107.89,64.40,50.82,35.72,34.94,34.54,26.01。
2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸甲酯(3)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.91(s,4H),3.65(s,3H),2.22(d,J＝7.0Hz,2H),1.83–1.80(m,1H),1.72(d,J＝9.8Hz,4H),1.55(td,J＝15,5.5Hz,3H),1.31(q,J＝10Hz,2H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ173.39,108.74,64.37,51.44,40.87,34.44,33.62,30.16。
2-((1r,3r,5r,7r)-二螺[金刚烷-2,3'-[1,2,4,5]四噁烷-6',1”-环己烷]-4”-基)乙酸(6)：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.15(br,1H,COOH),2.29(brs,2H),1.98–1.86(m,9H),1.75–1.61(m,12H),1.31–1.25(m,2H)。13C NMR(150MHz,CDCl3)δ178.20,110.63,107.68,40.44,37.08,34.41,33.61,33.28,31.22,30.23,28.97,28.49,27.74,27.18.C18H27O6[M+H]+的ESI-HRMS:计算值338.1729，实测值338.3400或C18H26NaO6[M+Na]+,计算值361.1627，实测值361.1601。
(3-(溴-l5-氮烷基)丙基)三苯基溴化磷鎓(68)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15–7.55(m,15H),3.71–3.64(m,2H),3.23(t,J＝8.7,2H),2.07–2.04(m,2H)。13C NMR(100MHz,CD3OD)δ：134.93(d,4JC,P＝2.3Hz),133.36(d,3JC,P＝10.5Hz),130.18(d,2JC,P＝12.6Hz),117.65(d,1JC,P＝86.6Hz),39.16(d,2JC,P＝21.0Hz),20.34,19.12(d,1JC,P＝53.9Hz)。31PNMR(160MHz,CD3OD)δ23.96。C21H24NP的ESI-HRMS([M–2Br]+)：计算值320.1563，实测值320.1559。
(3-(2-((1r,3r,5r,7r)-二螺[金刚烷-2,3'-[1,2,4,5]四噁烷-6',1”-环己烷]-4”-基)乙酰氨基)丙基)三苯基溴化磷鎓(6b)：1H(600MHz,CDCl3)δ7.83–7.81(m,3H),7.71–7.68(m,6H),7.65–7.61(m,6H),6.75–6.72(m,1H),3.61–3.41(m,4H),3.2–3.05(m,4H),2.16(d,J＝12Hz,2H),1.95–1.85(m,10H),1.69–1.60(m,11H)。13C NMR(150MHz,CDCl3)δ173.60,135.52(d,4JC,P＝3Hz),133.40(d,3JC,P＝9Hz,),130.82(d,2JC,P＝12Hz),117.97(d,1JC,P＝86Hz),110.42,107.88,42.64,39.18(d,2JC,P＝17Hz),37.11,34.41,33.27,31.36,30.21,29.84,29.09,27.81,27.20(d,J＝3Hz),22.60(d,J＝3Hz),20.26(d,1JC,P＝54Hz)。31P NMR(160MHz,CDCl3)δ23.98。
C39H47NO5P的ESI-HRMS[M]+：计算值640.3186，实测值640.3149。
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-((1r,3r,5r,7r)-二螺[金刚烷-2,3'-[1,2,4,5]四噁烷-6',1”-环己烷]-4”-基)乙酰胺(6a)：1H(600MHz,CD3OD,320K)δ3.20(t,J＝6Hz,2H),3.15–3.07(m,2H),2.4–2.38(m,2H),2.28(s,6H),2.10(d,J＝6Hz,2H),2.02–1.89(m,6H),1.86–1.51(m,17H)。
13C(150MHz,CD3OD,320K)δ174.98,111.24,108.7,58.09,45.31,43.58,38.44,37.98,35.6,34.12,34.09,32.06,31.46,29.88,29.39,28.76,28.56,28.1。C23H39N2O5的ESI-HRMS[M+H]+：计算值423.2781，实测值423.2830。
3-(十四烷基氨基)丙酸甲酯(8)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.61(s,3H),2.81(t,J＝6.5Hz,2H),2.53(t,J＝7.2Hz,2H),2.45(t,J＝6.5Hz,2H),1.68(s,1H),1.42–1.38(m,2H),1.19(s,23H),0.81(t,J＝6.7Hz,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.25,77.48,77.36,77.16,76.84,51.52,49.86,45.07,34.52,31.94,30.07,29.70,29.65,29.59,29.38,27.35,22.70,14.10。C18H38NO2的ESI-HRMS[M+H]+：计算值300.2824，实测值300.2895。
3-(2-((1r,3r,5r,7r)-二螺[金刚烷-2,3'-[1,2,4,5]四噁烷-6',1”-环己烷-4”-基)-N-十四烷基乙酰氨基)丙酸甲酯(9)：1H(500MHz,C6D6)(343K)δ3.52(br,2H),3.38(s,3H),3.05(br,3H),2.51(br,6H),2.15–2.04(m,9H),1.75–1.69(m,6H),1.61–1.51(m,11H),1.38–1.31(m,16H),1.16(br,2H),0.90(t,J＝6.9Hz,3H)。13C(125MHz,C6D6)(343K)δ170.98,110.44,108.19,51.07,43.3,39.53,37.48,34.28,33.67,33.61,32.32,30.75,30.12,30.08,30.02,29.98,29.74,28.84,27.86,27.83,27.29,23.02,14.13。C36H62NO7的ESI-HRMS[M+H]+：计算值620.4448，实测值620.4491。
3-(2-((1r,3r,5r,7r)-二螺[金刚烷-2,3'-[1,2,4,5]四噁烷-6',1”-环己烷]-4”-基)-N-(十四烷基乙酰氨基)丙酸(10)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.58(t,J＝6.7Hz,2H),3.30–3.09(m,4H),2.65–2.57(m,2H),2.22(brs,2H),1.97–1.51(m,23H),1.26(brs,22H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.63,172.78,110.58,107.89,49.40,46.03,43.40,42.87,39.19,37.09,34.40,34.18,34.06,33.49,33.29-33.27,32.06,31.39,30.23,29.79,29.76,29.68,29.50,29.47,29.41,28.71,27.21,27.19,26.94,22.83,14.26。C35H60NO7的ESI-HRMS[M+H]+：计算值606.4292，实测值606.4335。
氯甲基(4-硝基苯基)碳酸酯(69)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(d,J＝9.2Hz,2H),5.84(s,2H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.9,151.1,145.8,125.5,121.7,72.8。LRMS(EI,20eV)m/z(％)230.9(M+；6),152.0(100)186.9(42)。HRMS(EI)：C8H6O5NCl(M+)的计算值：230.9935，实测值：230.9937。
(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)乙酸甲酯(71)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝9.2Hz,2H),7.36(d,J＝9.3Hz,2H),5.84(s,2H),2.14(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.2,155.0,151.4,145.6,125.3,121.7,82.4,20.6。LRMS(EI,20eV)m/z(％)182.0([M–CH2OAc]+,2),73.0(100)。HRMS(EI)：C10H9NO7([M–CH2OAc]+)的计算值：182.0089，实测值182.0124。
(5-硝基-1,3-亚苯基)二甲醇(12)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(s,2H),7.71(s,1H),4.71(s,4H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.0,143.2,129.2,118.3,61.6。LRMS(EI,20eV)m/z(％)183.0(M+；59),137.0(100),166.0(49)。HRMS(EI)：C8H9NO4(M+)的计算值：183.0532，实测值183.0523。
1,3-双(溴甲基)-5-硝基苯(13)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(s,2H),7.75(s,1H),4.52(s,4H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ148.6,140.4,135.4,123.8,30.8。LRMS(EI,20eV)m/z(％)309.1(M+；6),230.1(100)。HRMS(EI)：C8H7Br2NO2(M+)的计算值：308.8844，实测值：308.8813。
2,2'-(5-硝基-1,3-亚苯基)二乙腈(14)：1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ8.27(s,2H),7.92(s,1H),4.23(s,4H)。13C NMR(100MHz,acetone-d6)δ205.7,134.6,134.1,122.5,117.4,23.3。LRMS(EI,20eV)m/z(％)201.2(M+；50),175.2(47),155.2(97)；HRMS(EI)：calcd for C10H7N3O2(M+)的计算值：201.1815，实测值：201.0530。
(((((5-硝基-1,3-亚苯基)双(乙烷-2,1-二基))双(氮杂二基))双(羰基))双(氧基))双(亚甲基)二乙酸酯(16)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,2H),7.41(s,1H),5.19(br,2H),3.51(q,J＝6.6Hz,4H),2.92(t,J＝6.7Hz,4H),2.08(s,6H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.19,154.79,148.56,140.92,135.73,122.29,79.95,77.48,77.16,76.84,41.81,35.71,20.88。C18H24N3O10[M+H]+的ESI-HRMS：计算值442.1383，实测值442.1428或C18H23N3NaO10[M+Na]+：计算值464.1281，实测值464.1246。
(((((5-氨基-1,3-亚苯基)双(乙烷-2,1-二基))双(氮杂二基))双(羰基))双(氧基))双(亚甲基)二乙酸酯(17)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.43(q,J＝8Hz,4H),2.70(t,J＝6.8Hz,4H),2.10(s,6H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.28,154.67,147.12,140.16,119.46,113.89,79.97,42.10,35.84,20.99。C18H26N3O8[M+H]+的ESI-HRMS：计算值412.1642，实测值412.1688。
(((((5-(2-((1r,3r)-二螺[金刚烷-2,3'-[1,2,4,5]四噁烷-6',1”-环己烷]-4”-基)乙酰氨基)-1,3-亚苯基)双(乙烷-2,1-二基))双(氮杂二基))双(羰基))双(氧基))双(亚甲基)二乙酸酯(18)：1H NMR(600MHz,CD2Cl2)δ7.4(s,1H),7.25(s,2H),6.79(s,1H),5.64(s,4H),5.11–5.10(m,2H),3.42(q,J＝8Hz,4H),3.13(br,2H),2.76(t,J＝4Hz,4H),2.25(brs,2H),2.07(s,6H),1.96–1.61(m,21H)。13C NMR(150MHz,CD2Cl2)δ170.56,170.34,154.87,140.27,138.95,125.30,118.66,110.69,107.99,80.19,54.20,54.02,53.84,53.66,53.48,44.41,42.37,37.24,36.08,34.72,34.49,33.49,33.45,31.49,30.52,29.24,28.82,28.12,27.58,21.04。C36H50N3O13[M+H]+的ESI-HRMS：计算值732.3265，实测值732.3300或C36H49N3NaO13[M+Na]+：计算值754.3163，实测值754.3119。
(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯(23)：β异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝9.2Hz,2H),7.42(d,J＝9.2Hz,2H),5.67(d,J＝7.7Hz,1H),5.31–5.17(m,3H),4.32(dd,J＝12.6,4.4Hz,1H),4.17(dd,J＝12.6,2.1Hz,1H),3.90(ddd,J＝9.8,4.2,2.2Hz,1H),2.10(s,6H),2.05(s,3H),2.03(s,3H)。β异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝9.2Hz,2H),7.42(d,J＝9.2Hz,2H),5.67(d,J＝7.7Hz,1H),5.23(ddd,J＝18.9,16.0,9.1Hz,3H),4.32(dd,J＝12.6,4.4Hz,1H),4.17(dd,J＝12.6,2.1Hz,1H),3.90(ddd,J＝9.8,4.2,2.2Hz,1H),2.10(s,6H),2.05(m,6H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.76,169.49,169.31,155.00,150.97,145.85,125.55,121.77,96.00,73.08,72.62,70.13,67.53,61.38,20.77,20.69。α异构体：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝9.2Hz,2H),7.42(d,J＝9.2Hz,2H),6.28(d,J＝3.6Hz,1H),5.56(t,J＝9.9Hz,1H),5.20(t,J＝12H),5.16(dd,J＝14,4Hz,2H),4.30(dd,J＝12.4,3.9Hz,1H),4.32–4.28(m,1H),4.15(dd,J＝12.4,2.1Hz,1H),2.10(s,3H),2.04–2.05(m,6H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.69,170.22,169.73,169.49,155.10,150.85,145.78,125.57,121.65,94.22,70.58,69.49,69.23,67.59,61.29,20.80,20.73,20.65,20.59。
(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((3-(2-((1r,3r,5r,7r)-二螺[金刚烷-2,3'-[1,2,4,5]四噁烷-6',1”-环己烷]-4”-基)乙酰氨基)丙基)氨基甲酰基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯(24b)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.31(br,1H),5.63(d,J＝10Hz,1H),5.53–5.45(m,1H),5.29–5.23(m,1H),5.14–5.07(m,2H),4.31–4.28(d,J＝15Hz,1H),4.12–4.10(d,J＝10Hz,1H),3.84–3.83(m,1H),3.28(m,6H),2.12–1.85(m,26H),1.69–1.60(m,11H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.96,170.81,170.24,169.56,154.58,110.57,107.77,92.99,72.94,72.53,70.36,67.89,61.55,43.36,37.97,37.04,36.23,34.38,34.14,33.25,33.23,31.23,30.19,29.93,29.80,28.94,28.53,27.88,27.16,27.14,20.87,20.80,20.70。C36H53N2O16[M+H]+的ESI-HRMS：计算值769.3317，实测值769.3360。
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((3-(2-((1r,3r,5r,7r)-二螺[金刚烷-2,3'-[1,2,4,5]四噁烷-6',1”-环己烷]-4”-基)乙酰氨基)丙基)氨基甲酰基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯(24a)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.21(s,2H),5.7(br,1H),5.44(t,J＝12Hz,1H),5.20–5.05(m,2H),4.25–4.23(m,1H),4.11–4.06(m,3H),3.30–3.12(m,7H),2.11–1.84(m,26H),1.84–1.59(m,9H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.03,170.79,170.30,169.80,169.54,154.51,110.54,107.73,89.99,70.04,69.44,69.39,68.03,61.62,60.51,43.31,37.67,37.01,35.94,34.34,34.14,33.21,31.21,30.18,30.06,28.93,28.50,27.84,27.12,20.81,20.77,20.68,20.65。C36H53N2O16[M+H]+的ESI-HRMS：计算值769.3317，实测值769.3358。
1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(25)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.80(s,4H),3.61(br,1H),3.04–3.01(m,1H),1.72–1.66(m,4H),1.54–1.40(m,4H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ108.24,76.84,67.65,64.04,31.72,31.47。
1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基乙酸酯(26)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.74(br,1H),3.84(s,4H),1.93(s,3H),1.64–1.53(m,6H),1.41–1.37(m,2H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.45,107.84,70.13,64.24,64.22,31.25,28.26,21.22。
(1r,3r,5r,7r)-二螺[金刚烷-2,3'-[1,2,4,5]四噁烷-6',1”-环己烷]-4”-醇(29)：1H NMR(400MHz,CDCl3,298K)δ3.83(br,1H),3.13(br s,1H),2.63(br,1H),2.11–1.6(m,20H)。1H NMR(500MHz,CDCl3,253K)δ3.88(s,1H),3.14(s,1H),2.66(s,1H),2.12(s,1H),1.94(t,J＝11.3Hz,2H),1.89–1.86(m,6H),1.82–1.81(m,2H),1.74–1.72(m,2H),1.69–1.64(m,3H),1.62–1.52(m,4H)。13C NMR(100MHz,CDCl3,298K)δ110.57,107.42,67.80,37.01,34.34,33.21,30.20,29.61,28.32,27.12,25.73。13CNMR(125MHz,CDCl3,253K)δ110.65,107.39,67.76,36.66,34.03,32.98,32.96,32.95,30.20,29.83,29.36,28.18,26.75,25.58。C16H24NaO5[M+Na]+的ESI-HRMS：计算值319.1521，实测值319.1498。
(3-(((((1r,3r,5r,7r)-二螺[金刚烷-2,3'-[1,2,4,5]四噁烷-6',1”-环己烷]-4”-基)氧基)羰基)氨基)丙基)三苯基溴化磷鎓(30b)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.8–7.76(m,9H),7.7–7.68(m,6H),6.75(t,J＝5Hz,1H),4.69(br,1H),3.84–3.80(m,2H),3.51–3.50(m,2H),3.14–3.12(br,1H),2.48(br,1H),2.32–2.28(br,1H),1.95–1.59(m,20H)。13C NMR(125MHz,CDCl3),δ156.8,135.21(d,4JC,P＝2.5Hz),133.70(d,3JC,P＝10.08Hz),130.66(d,2JC,P＝12.6Hz),118.45(d,1JC,P＝85.7Hz),110.54,107.31,70.38,40.46(d,2JC,P＝17.6Hz),37.08,34.38,33.26,30.19,29.82,28.36,27.18,26.7,25.79,23.04,20.86(d,1JC,P＝51.7Hz)。31P NMR(160MHz,CDCl3)δ24.79。C38H45NO6P[M]+的ESI-HRMS：计算值642.2979，实测值642.2954。
(1r,3r,5r,7r)-二螺[金刚烷-2,3'-[1,2,4,5]四噁烷-6',1”-环己烷]-4”-基(3-(二甲氨基)丙基)氨基甲酸酯(30a)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.5(brs,1H),4.8(brs,1H),3.25–3.15(m,3H),2.42–2.32(m,4H),2.21(s,6H),1.98–1.63(m,21H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.22,110.68,107.34,69.93,58.14,45.58,40.33,37.05,34.4,33.26,30.21,28.19,27.17,27.16,26.62,25.65。C22H37N2O6[M+H]+的ESI-HRMS：计算值425.2573，实测值425.2618。
3-((1r,3r,5r,7r)-6'-甲基螺[金刚烷-2,3'-[1,2,4,5]四噁烷]-6'-基)丙酸(35)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.64(br,1H),3.11(br,1H),2.61–2.49(m,4H),1.95–1.61(m,14H),1.27(br,2H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ179.43,110.37,108.43,37.08,34.34,33.26,33.23,30.31,29.26,27.77,27.19,20.06。的ESI-HRMS C15H22NaO6[M+Na]+：计算值321.1314,实测值321.1288.
N-(3-(二甲氨基)丙基)-3-((1r,3r,5r,7r)-6'-甲基螺[金刚烷-2,3'-[1,2,4,5]四噁烷]-6'-基)丙烯酰胺(35a)：1H(500MHz,CD3OD)δ3.23(t,J＝10Hz,2H),3.16-3.11(br,1H),2.64(t,J＝10Hz,2H),2.53–2.48(m,7H),2.33–2.3(m,2H),1.97–1.67(m,16H),1.25(br,2H)。13C(150MHz,CD3OD)δ175.6,110.02,110.00,57.54,44.7,37.93,35.55,34.11,34.08,33.36,31.91,31.47,29.71,28.53,27.42,20.17。C20H35N2O5[M+H]+的ESI-HRMS：计算值383.2468，实测值383.2516。
12-(叔丁基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-醇(37)：1HNMR(400MHz,CDCl3,298K)δ3.85–3.83(m,1H),3.13(br,1H),2.62(br,1H),2.12(br,1H),1.88–1.4(m,12H),1.25–1.23(m,2H),1.06–1.03(m,1H),0.84(s,9H)。1H NMR(400MHz,CDCl3,320K)δ3.85–3.83(m,1H),3.10(br,1H),2.44–1.62(m,12H),1.49–1.40(tt,J＝13.5,3.9Hz,2H),1.32–1.22(m,2H),1.10–1.04(m,1H),0.86(s,9H)。1H NMR(500MHz,CDCl3,258K)δ3.90(s,1H),3.86(s,1H),3.15(s,1H),3.13(s,1H),2.70(s,1H),2.60(s,1H),2.19(s,1H),2.07(s,1H),1.84–1.73(m,10H),1.66–1.54(m,10H),1.48–1.43(m,4H),1.25–1.19(m,4H),1.06(t,J＝12.0Hz,2H),0.83(s,18H)。13C NMR(100MHz,CDCl3,298K)δ108.33,107.49(dr),107.46(dr),67.76(dr),67.52(dr),47.39(dr),47.36(dr),32.3,31.97,30.2,29.56,28.2,27.57,25.55,23.13,22.66。13C NMR(100MHz,CDCl3,320K)δ108.45,107.64(dr),107.61(dr),67.91(dr),67.74(dr),47.70(dr),47.68(dr),32.44,30.08,27.71,23.10。13C NMR(125MHz,CDCl3,258K)δ108.51,107.60,107.53,68.00,67.49,47.15,47.11,32.43,31.84,30.26,30.05,29.45,29.24,28.37,27.97,27.64,25.67,25.27,23.09,22.53。C16H29O5[M+H]+的ESI-HRMS：计算值301.1937，实测值301.1393或C16H28NaO5[M+Na]+的ESI-HRMS：计算值323.1834，实测值323.1810。
12-(叔丁基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯(37c)(37c)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝9.1Hz,2H),7.39(d,J＝9.1Hz,2H),4.95–4.93(m,1H),3.16(br,1H),2.51–2.45(m,2H),1.96–1.61(m,10H),1.51–1.45(m,3H),1.12–1.07(m,1H),0.87(s,9H)。13C NMR(125MHz,CDCl3),δ155.7,152,145.59,125.43,121.88,108.75,106.99(dr),106.94(dr),75.9(dr),75.73(dr),47.6,32.47,32.11,31.71,29.83,27.72,26.27,25.34,23.11,22.78。C23H31NNaO9[M+Na]+的ESI-HRMS：计算值488.1897，实测值488.1867。
12-(叔丁基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基(3-(二甲基氨基)丙基)氨基甲酸酯(37a)：1H NMR(500MHz,CDCl3,320K)δ5.38(br,1H),4.82(br,1H),3.25(q,J＝5.7Hz,2H),2.40–2.25(m,10H),1.83–1.67(m,9H),1.47(td,J＝13.6,3.7Hz,2H),1.32–1.27(m,4H),1.09(t,J＝11.6Hz,1H),0.86(s,9H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,320K)δ156.27,108.58,107.55(dr),107.52(dr),70.25(dr),70.11(dr),58.01,47.79(dr),47.77(dr),45.4,40.29,32.51,29.85,27.76,27.33,26.98,23.17。C22H41N2O6的ESI-HRMS计算值[M+H]+：计算值429.2886，实测值429.2934。
(3-((((12-(叔丁基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基)氧基)羰基)氨基)丙基)三苯基溴化磷鎓(37b)：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.8–7.74(m,9H),7.69–7.66(m,6H),6.8–6.72(dt,J＝38.7,6.1Hz,1H),4.71–4.68(m,1H),3.79–3.75(m,2H),3.49(brs,2H),3.15–3.13(br,1H),2.5–2.24(m,2H),1.84–1.68(m,10H),1.55(br,2H),1.45–1.43(m,2H),1.07–1.06(m,1H),0.85(d,9H)。13C NMR(150MHz,CDCl3)δ156.79,135.23(d,4JC,P＝3Hz),133.64(d,3JC,P＝10.6Hz),130.64(d,2JC,P＝12.1Hz),118.34(d,1JC,P＝86.1Hz),108.41,107.53(dr),107.43(dr),70.4(dr),70.1(dr),47.53(dr),47.45(dr),40.45(d,2JC-p＝18Hz),32.45,32.05,29.82,28.35,28.11,27.7,27.20,26.58,25.66,25.41,23.26,22.94,22.73,20.56(d,1JC-P＝52.9Hz)。31P NMR(160MHz,CDCl3)δ24.70。C38H49NO6P[M]+的ESI-HRMS：计算值646.3292，实测值646.3261。
N1,N1-二苄基丙烷-1,3-二胺(72)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.27(m,8H),7.24–7.19(m,2H),3.64(brs,2H),3.53(s,4H),2.71(t,J＝6.5Hz,2H),2.45(t,J＝6.4Hz,2H),1.70–1.68(m,2H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ139.22,128.87,128.28,126.96,58.31,50.63,39.79,28.74。
12-(叔丁基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基(3(二苄氨基)丙基)氨基甲酸酯(37d)：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.33(br,10H),5.23–5.21(m,1H),4.79(m,1H),3.51(brs,5H),3.17–3.11(m,3H),2.48–2.41(m,4H),1.79–1.63(m,10H),1.48(m,2H),1.11–1.07(m,1H),0.87(s,9H)。13C NMR(150MHz,CDCl3),δ139.40,129.14,128.53,127.53,108.57,107.60(dr),107.52(dr),69.69(dr),69.39(dr),58.79(CH2),51.26(CH2),47.58,39.6(CH2),32.49,32.15,29.85,27.74,27.11,26.56,26.28,25.51,25.34,23.33,22.84。C34H49N2O6[M+H]+的ESI-HRMS：计算值581.3512，实测值581.3558。
N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺(73)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝4.4Hz,4H),7.23(dq,J＝8.7,4.2Hz,1H),3.46(s,2H),2.73(t,J＝6.8Hz,2H),2.40(t,J＝7.0Hz,2H),2.18(s,3H),1.64(p,J＝6.9Hz,2H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ139.18,128.89,128.14,126.84,62.48,54.99,42.20,40.50,31.05。
12-(叔丁基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基(3-(苄基(甲基)氨基)丙基)氨基甲酸酯(37e)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32–7.28(m,5H),5.75(br,1H),4.8(br,1H),3.48(s,2H),3.24–3.17(m,3H),2.45–2.44(m,4H),2.19(s,3H),1.75–1.68(m,12H),1.50–1.44(m,2H),1.11–1.07(m,1H),0.87(s,9H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.19,138.93,129.12,128.5,127.34,108.54,107.56(dr),107.5(dr),69.88(dr),69.6(dr),62.83,56.01,55.93,47.56,42.23,40.52,32.47,32.07,29.84,28.30,27.73,27.13,26.42,25.66,25.41,23.31,22.83。C28H45N2O6[M+H]+的ESI-HRMS：计算值505.3199，实测值505.3263。
12-(叔丁基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基哌嗪-1-羧酸酯(37f)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.86–4.84(m,1H),3.43(brs,5H),3.15(br,1H),2.82(brs,4H),2.4–2.31(m,2H),2.10–2.08(m,1H),1.83–1.63(m,10H),1.48–1.44(m,2H),1.1–1.06(m,1H),0.86(s,9H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ154.86,108.59,107.46(dr),107.42(dr),70.62(dr),70.41(dr),47.54,47.48,45.88,45.04,44.65,32.45,32.05,29.83,28.24,27.7,27.11,26.49,25.61,23.3,22.76。C21H37N2O6[M+H]+的ESI-HRMS：计算值413.2573，实测值413.2631。
3-(2,4-二甲基-3,6-二氧环己-1,4-二烯-1-基)-3-甲基丁酸(43)：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.44(s,1H),3.03(s,2H),2.16(s,3H),1.97(s,3H),1.43(s,6H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ189.80,188.37,178.34,151.00,143.86,140.50,135.00,47.47,38.31,29.26,15.61,14.64。
12-(叔丁基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基4-(3-(2,4-二甲基-3,6-二氧环己-1,4-二烯-1-基)-3-甲基丁酰基)哌嗪-1-羧酸酯(37g)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.42(s,1H),4.86(br,1H),3.5–3.38(m,8H),3.04(s,2H),2.39(br,1H),2.16(s,3H),1.98(s,3H),1.85–1.6(m,7H),1.48–1.44(m,8H),1.11–1.07(m,1H),0.86(s,9H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ190.21,188.42,170.78,154.74,153.32,143.87,138.14,134.99,108.65,107.33(dr),107.29(dr),71.25(dr),71.02(dr),47.54,47.49,47.34,45.44,43.69,41.3,38.22,32.46,32.06,29.83,29.25,28.3,27.71,27.11,26.45,25.71,23.29,22.78,15.78,14.64。的ESI-HRMSC34H51N2O9[M+H]+：计算值631.3516,实测值631.3566.
4-(二苄氨基)丁-1-醇(44)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.3–7.20(m,10H),4.60(s,2H),3.54(s,4H),3.49(t,J＝5.8Hz,2H),2.42(t,J＝6.2Hz,2H),1.62–1.57(m,2H),1.54–1.49(m,2H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.19,138.39,129.31,128.47,128.31,127.43,127.14,126.93,64.96,62.51,58.26,53.65,31.25,24.48。C18H24NO[M+H]+的ESI-HRMS：计算值270.1780，实测值270.1851。
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氨基丁氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯(46)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.19(t,J＝9.5Hz,1H),5.06(t,J＝9.7Hz,1H),4.94(t,J＝9.5Hz,1H),4.50(d,J＝8.0Hz,1H),4.24(dd,J＝12.3,4.5Hz,1H),4.15(d,J＝12.3Hz,1H),3.89–3.85(m,1H),3.71–3.69(m,1H),3.56–3.53(m,1H),3.02(t,J＝6.9Hz,2H),2.09(s,3H),2.07(s,3H),2.01(s,3H),1.99(s,3H),1.82–1.80(m,2H),1.72–1.71(m,2H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ100.77,72.85,71.97,71.41,69.20,68.51,61.99,39.69,26.50,24.46,20.96,20.72。的ESI-HRMSC18H30NO10[M+H]+：计算值420.1791,实测值420.1860。
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-((((12-(叔丁基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基)氧基)羰基)氨基)丁氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯(37h)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.19(t,J＝9.5Hz,1H),5.08(t,J＝9.7Hz,1H),4.97(dd,J＝9.6,8.0Hz,1H),4.78(br,1H),4.48(d,J＝7.9Hz,1H),4.25(dd,J＝12.3,4.7Hz,1H),4.16–4.09(m,1H),3.89–3.86(m,1H),3.68(ddd,J＝9.9,4.5,2.3Hz,1H),3.52–3.49(m,1H),3.18–3.17(m,2H),2.40–2.33(m,2H),2.08(s,3H),2.04–2.02(m,9H),1.80–1.54(m,14H),1.46(t,J＝13.5Hz,2H),1.31–1.23(m,2H),1.10–1.05(m,1H),0.86(s,9H)。13CNMR(125MHz,CDCl3)δ170.82,170.43,169.55,169.49,156.13,108.56,107.47(dr),107.42(dr),100.96,72.96,71.97,71.49,70.22(dr),69.98(dr),69.73,68.61,62.07,47.58,40.52,32.46,32.16,29.83,27.72,27.01,26.67,25.53,23.28,22.83,20.88,20.80,20.75,20.73。C35H56NO16[M+H]+的ESI-HRMS：计算值746.3521，实测值746.3582。
12-(叔丁基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基(4-(((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)氨基甲酸酯(37i)：1HNMR(500MHz,Acetone-d6)δ6.35(s,1H),4.74(s,1H),4.26(d,J＝7.7Hz,1H),3.88–3.85(m,1H),3.82(dd,J＝11.7,2.0Hz,1H),3.63(dd,J＝11.7,5.2Hz,1H),3.53–3.51(m,1H),3.37–3.26(m,3H),3.15(t,J＝8.3Hz,3H),2.36(br,2H),1.76–1.59(m,13H),1.48–1.43(m,2H),1.28–1.15(m,4H),0.87(s,9H)。13C NMR(150MHz,Acetone-d6)δ156.91,108.81,107.97,104.02,77.80,77.42,74.75,71.52,70.09(dr),69.97(dr),69.55,62.80,47.97,41.03,40.90,32.76,32.49,28.71,27.81,27.44,27.33,27.19,26.13,26.05,23.85,23.34。C27H48NO12[M+H]+的ESI-HRMS：计算值578.3098，实测值578.3158。
双(12-(叔丁基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基)((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸酯(37j)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.19(br,1H),4.82(br,1H),3.62(s,4H),3.57–3.55(m,4H),3.38–3.33(m,4H),3.15(br,1H),2.44–2.33(m,3H),1.77–1.63(m,21H),1.48–1.44(m,4H),1.08–1.06(m,2H),0.86(s,18H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ156.13,108.56,107.45(dr),107.39(dr),70.48(CH2),70.37(dr),70.25(dr),47.55,40.83(CH2),32.47,32.07,29.84,28.11,27.72,27.12,26.53,25.65,25.47,23.3,22.83。C40H69N2O14[M+H]+的ESI-HRMS：计算值801.4671，实测值801.4714。
双(12-(叔丁基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基)甲基磷酸酯(37k)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.55(br,2H),3.75(d,J＝15Hz,3H),3.15(br,2H),2.50–2.33(m,4H),1.88–1.58(m,20H),1.49–1.44(m,4H),1.11–1.06(m,2H),0.86(s,18H)。13CNMR(125MHz,CDCl3)δ108.67,107.14(dr),107.08(dr),74.57(d,1JC-p＝5.04Hz)(dr),74.39(d,1JC-p＝6.3Hz)(dr),54.29(d,1JC-p＝6.3Hz),32.47,32.08,29.85,28.43,27.72,25.08,23.29,22.78。31P NMR(160MHz,CDCl3)δ-1.22。C33H58O12P[M+H]+的ESI-HRMS计算值：计算值676.3588，实测值676.3638。
2,2'-二硫烷二基双(乙-1-醇)(47)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.85(q,J＝5Hz,4H),2.84(q,J＝6Hz,4H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ60.42,41.25.
双(12-(叔丁基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基)(二硫烷二基双(乙烷-2,1-二基))双(碳酸酯)(37l)：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.82–4.79(m,2H),4.38(t,J＝6Hz,4H),3.15(br,2H),2.97(t,J＝6Hz,4H),2.45–2.35(m,4H),1.88–1.57(m,22H),1.49–1.44(m,4H),1.10–1.06(m,2H),0.86(s,18H)。13C NMR(150MHz,CDCl3)δ154.48,108.64,107.20(dr),107.14(dr),74.34(dr),74.27(dr),74.13(dr),74.05(dr),65.62,47.56,47.53,37.14,32.47,32.07,29.84,27.72,26.73,26.17,25.47,25.22,23.27,22.83。C38H62NaO14S2[M+Na]+的ESI-HRMS：计算值829.3479[M+H]+，实测值829.3874。
N,N-二苄基-3-((((12-(叔丁基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基)氧基)羰基)氨基)-N-甲基丙烷-1-碘化铵(N,N-dibenzyl-3-((((12-(tert-butyl)-7,8,15,16-tetraoxadispiro[5.2.59.26]hexadecan-3-yl)oxy)carbonyl)amino)-N-methylpropan-1-aminium iodide)(48)：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.60(d,4H),7.50–7.43(m,6H),5.50(dt,J＝25.4,6Hz,1H),4.93–4.88(br,4H),4.75(br,1H),3.43–3.40(m,2H),3.29(q,J＝6Hz,2H),3.16(br,1H),3.04(s,3H),2.45–2.30(m,4H),1.78–1.64(m,11H),1.46(t,J＝12Hz,2H),1.07(t,J＝12Hz,1H),0.86(s,9H)。13C NMR(150MHz,CDCl3)δ156.62,133.37,131.17,129.62,126.71,108.58,107.39(dr),107.31(dr),70.80(dr),70.51(dr),65.25,57.96,47.53,46.88,38.02,32.47,32.06,29.84,27.72,27.08,26.52,25.66,25.46,24.30,23.32,22.83。C35H51N2O6,[M]+的ESI-HRMS：计算值595.3742，实测值595.3722。
三丁基(3-((((12-(叔丁基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基)氧基)羰基)氨基)丙基)溴化磷鎓(56)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.08–5.99(m,1H),4.75(br,1H),3.33(q,J＝11.4Hz,6H),3.14(br,1H),2.56–2.29(m,11H),1.90–1.52(m,24H),1.44–1.42(m,2H),1.09–1.05(m,1H),0.97(t,J＝6.7Hz,9H),0.85(s,9H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.63,108.37,107.32(dr),107.23(dr),70.45(dr),70.16(dr),47.42,40.95(d,3Jc,p＝16.4Hz),32.32,31.95,29.70,27.58,27.03,26.47,25.51,23.97(d,2Jc,p＝15.1Hz),23.71(d,3Jc,p＝5Hz),23.12,22.69,22.05,19.00(d,1Jc,p＝47.9Hz),16.88(d,1Jc,p＝49.1Hz),13.45。31P NMR(160MHz,CDCl3)δ33.88。C32H61NO6P[M]+的ESI-HRMS：计算值586.4231，实测值586.4212。
4-(((((12-(叔丁基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基)氧基)羰基)氨基)甲基)-1-甲基吡啶-1-碘化鎓(4-(((((12-(tert-butyl)-7,8,15,16-tetraoxadispiro[5.2.59.26]hexadecan-3-yl)oxy)carbonyl)amino)methyl)-1-methylpyridin-1-ium iodide)(50)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.95(s,2H),8.06(s,2H),6.48–6.39(m,1H),4.83–4.38(m,6H),3.13–2.84(m,4H),2.33–2.17(m,2H),2.04–1.46(m,10H),1.08(m,1H),0.86(s,9H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ160.44,156.61,144.94,126.71,108.61,107.83,107.45(dr),107.35(dr),71.61(dr),71.20(dr),49.40,47.54,44.21,32.47,32.07,29.84,29.17,27.73,27.06,25.53,23.80,23.44,22.83。C24H37N2O6,[M]+的ESI-HRMS：计算值449.2646，实测值449.2627。
4-(((12-(叔丁基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基)氧基)羰基)-1,1-二甲基哌嗪-1-碘化鎓(4-(((12-(tert-butyl)-7,8,15,16-tetraoxadispiro[5.2.59.26]hexadecan-3-yl)oxy)carbonyl)-1,1-dimethylpiperazin-1-ium iodide)(51)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.85(br,1H),3.89–3.64(m,13H),3.13(br,1H),2.44–2.21(m,3H),1.96–1.81(m,10H),1.48–1.42(m,2H),1.11–1.05(m,1H),0.86(s,9H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ154.03,108.67,107.85,107.22(dr),107.12(dr),72.75(dr),72.40(dr),61.68,52.37,47.53(dr),47.51(dr),38.12,32.45,32.05,29.82,29.14,27.71,27.14,26.45,25.83,23.77,23.43,22.81。C23H41N2O6[M]+的ESI-HRMS：计算值441.2959，实测值441.2946。
3-((((12-(叔丁基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基)氧基)羰基)氨基)-N,N,N-三甲基丙烷-1-碘化铵(49)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.88–5.77(m,1H),4.78(br,1H),3.75(br,2H),3.41–3.33(m,10H),3.14(br,1H),2.44–1.60(m,16H),1.47–1.42(m,2H),1.10–1.05(m,1H),0.86(s,9H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.46,108.49,108.44,107.44(dr),107.32(dr),70.39(dr),69.98(dr),65.09,54.06,47.41(dr),47.38(dr),37.74,32.33,31.93,29.70,29.02,27.58,26.93,26.40,25.35,23.92,23.85,23.18,22.70。C23H43N2O6[M]+的ESI-HRMS计算值：计算值443.3116，实测值443.3093。
N1,N1-二丁基丙烷-1,3-二胺(52)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.68(t,J＝6.8Hz,2H),2.41–2.39(m,2H),2.35–2.32(m,4H),1.53(p,J＝5Hz,2H),1.41–1.33(m,6H),1.28–1.21(m,4H),0.86(t,J＝7.3Hz,6H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ54.00,52.09,41.01,31.07,29.32,20.82,14.16。
N-丁基-N-(3-((((12-(叔丁基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基)氧基)羰基)氨基)丙基)-N-甲基丁烷-1-碘化铵(N-butyl-N-(3-((((12-(tert-butyl)-7,8,15,16-tetraoxadispiro[5.2.59.26]hex adecan-3-yl)oxy)carbonyl)amino)propyl)-N-methylbutan-1-aminium iodide)(53)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.04–5.89(brs,1H),4.76–4.73(br,1H),3.56–3.53(m,2H),3.39–3.31(m,6H),3.21(s,3H),3.11(br,1H),2.41–2.29(m,2H),2.05–2.00(m,3H),1.76–1.56(m,12H),1.46–1.37(m,6H),1.05(t,J＝10Hz,1H),0.97(t,J＝5Hz,6H),0.83(s,9H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.51,108.46,108.42,107.43(dr),107.30(dr),70.39(dr),69.95(dr),62.08,60.17,49.33,47.45,37.76,32.36,32.05,29.72,27.62,27.53,26.99,26.47,24.45,23.31,23.27,22.72,19.75,13.78。C29H55N2O6[M]+的ESI-HRMS：计算值527.4055，实测值527.4031。
N-苄基-3-((((12-(叔丁基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基)氧基)羰基)氨基)-N,N-二甲基丙烷-1-碘化铵(N-benzyl-3-((((12-(tert-butyl)-7,8,15,16-tetraoxadispiro[5.2.59.26]hexad ecan-3-yl)oxy)carbonyl)amino)-N,N-dimethylpropan-1-aminium iodide)(54)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.6–7.49(m,5H),5.67–5.61(m,1H),4.79(s,2H),3.70(br,2H),3.35(br,2H),3.22–3.12(m,6H),2.34–2.02(m,4H),1.80–1.61(m,15H),1.46(t,J＝12.1Hz,2H),1.08(t,J＝15Hz,1H),0.86(s,9H)。13CNMR(125MHz,CDCl3)δ156.69,133.23,131.43,129.74,128.77,127.49,126.51,108.59,107.45(dr),107.37(dr),70.80(dr),70.51(dr),68.55,62.74,50.37,47.56,38.07,32.47,32.07,29.85,29.51,27.73,27.04,26.62,23.98,23.95,23.28,22.84。C29H47N2O6[M]+的ESI-HRMS：计算值519.3429，实测值519.3403。
N,N,N-三苄基-3-((((12-(叔丁基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基)氧基)羰基)氨基)丙烷-1-碘化铵(N,N,N-tribenzyl-3-((((12-(tert-butyl)-7,8,15,16-tetraoxadispiro[5.2.59.26]hexadecan-3-yl)oxy)carbonyl)amino)propan-1-aminium iodide)(57)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.64–7.62(m,6H),7.56–7.52(m,9H),5.22(br,1H),4.72(s,7H),3.36–3.34(m,2H),3.19–3.18(m,3H),2.34–2.31(m,3H),2.04–2.00(m,3H),1.79–1.76(m,9H),1.49–1.44(m,2H),1.11–1.06(m,1H),0.87(s,9H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.65,133.41,131.49,130.02,126.78,108.60,107.84,107.36(dr),107.30(dr),70.83(dr),70.60(dr),64.26,58.15,47.58(dr),47.56(dr),38.29,32.47,32.07,29.84,29.18,27.73,27.05,26.62,26.57,25.50,23.45,23.28,22.83。C41H55N2O6[M]+的ESI-HRMS：计算值671.4055，实测值671.4041。
7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-醇(59)：1H NMR(500MHz,CDCl3,298K)δ3.84–3.83(m,1H),2.62(br,1H),2.26–2.13(m,3H),1.8–1.45(m,15H)。1H NMR(500MHz,CDCl3,320K)δ3.85–3.83(m,1H),2.57–1.46(m,19H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,298K)δ108.49,107.57,67.81,31.87,30.37,29.58,28.37,25.70,25.45,22.28,21.99。13CNMR(125MHz,CDCl3,320K)δ108.50,107.61,67.86,30.10,25.52,22.17。C12H20O5Na[M+Na]+的ESI-HRMS：计算值267.1208，实测值267.1200。
3-((((7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基)氧基)羰基)氨基)-N,N-二苄基-N-甲基丙烷-1-碘化铵(59a)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝7.1Hz,4H),7.46–7.40(m,6H),5.66(t,J＝6.1Hz,1H),4.92(s,4H),4.72(br,1H),3.37–3.27(m,4H),3.05(s,3H),2.32(br,5H),1.82–1.76(m,9H),1.46(br,5H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.60,133.42,131.06,129.56,126.99,108.58,107.35,70.62,65.26,58.03,46.98,38.07,32.05,30.96,29.82,29.47,26.89,25.80,25.67,25.50,24.42,22.94,22.17。C31H43N2O6[M]+的ESI-HRMS：计算值539.3116，实测值539.3100。
(3-((((7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基)氧基)羰基)氨基)丙基)三苯基溴化磷鎓(59b)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81–7.77(m,9H),7.70–7.68(m,6H),6.78(br,1H),4.70(br,1H),3.88–3.82(m,2H),3.52–3.51(m,2H),2.47(br,1H),2.35–2.17(m,3H),1.86–1.68(m,13H),1.46–1.42(m,2H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.83,135.22(d,4JC,P＝2.5Hz),133.72(d,3JC,P＝10Hz),130.66(d,2JC,P＝12.6Hz),118.48(d,1JC,P＝86.9Hz),108.47,107.49,70.36,40.46(d,2JC,P＝18.9Hz),31.92,30.50,29.84,28.26,27.17,25.72,25.51,23.04,22.32,21.98,20.88(d,1JC,P＝51.7Hz)。31P NMR(160MHz,CDCl3)δ24.67ppm。C34H41NO6P[M]+的ESI-HRMS：计算值590.2666，实测值590.2655。
地拉罗司(Deferasirox)(61)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.58–7.54(m,3H),7.41–7.34(m,2H),7.04–6.96(m,3H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.49,160.01,156.45,155.21,152.10,141.31,132.63,131.53,131.13,130.58,130.39,126.86,123.37,119.76,119.56,117.12,116.20,114.48,113.71。
N1,N1-二苄基-N3-(丁-3-炔-1-基)丙烷-1,3-二胺(alk-72)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36–7.29(m,8H),7.25–7.22(m,2H),3.54(s,4H),2.69(t,J＝6.8Hz,2H),2.62(t,J＝6.8Hz,2H),2.47(t,J＝6.7Hz,2H),2.33(td,J＝6.8,2.6Hz,2H),1.96(t,J＝2.6Hz,1H),1.74–1.70(m,2H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ139.80,129.06,128.37,127.05,79.30,69.56,58.60,51.54,48.18,47.80,29.85,27.12,19.61。C21H27N2[M+H]+的ESI-HRMS：计算值307.2096，实测值307.2164。
N,N-二苄基-3-(丁-3-炔-1-基(((12-(叔丁基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基)氧基)羰基)氨基)-N-甲基丙烷-1-碘化铵(N,N-dibenzyl-3-(but-3-yn-1-yl(((12-(tert-butyl)-7,8,15,16-tetraoxadispir o[5.2.59.26]hexadecan-3-yl)oxy)carbonyl)amino)-N-methylpropan-1-amini um iodide)(alk-R-48)：1H NMR(500MHz,CDCl3,320K)δ7.63(d,J＝5Hz,4H),7.51–7.47(m,6H),4.97(brs,4H),4.82(br,1H),3.47–3.42(m,6H),3.09(s,3H),2.45(br,2H),2.33(br,2H),2.03–1.54(m,17H),1.12–1.08(m,1H),0.88(s,9H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,320K)δ156.05,133.44,131.18,129.65,127.01,108.73,107.22,87.07,71.73(dr),70.78(dr),65.41,57.88,47.69,47.10(dr),46.85(dr),45.69,32.49,32.08,30.32,29.85,29.49,27.74,26.94,23.13,22.82。C39H55N2O6[M]+的ESI-HRMS：计算值647.4055，实测值647.4025。
(3-(丁-3-炔-1-基氨基)丙基)三苯基溴化磷鎓(alk-68)：1H NMR(500MHz,CDCl3,320K)δ7.63(d,J＝5Hz,4H),7.51–7.47(m,6H),4.97(brs,4H),4.82(br,1H),3.47–3.42(m,6H),3.09(s,3H),2.45(br,2H),2.33(br,2H),2.03–1.54(m,17H),1.12–1.08(m,1H),0.88(s,9H)。13CNMR(125MHz,CDCl3,320K)δ156.05,133.44,131.18,129.65,127.01,108.73,107.22,87.07,71.73(dr),70.78(dr),65.41,57.88,47.69,47.10(dr),46.85(dr),45.69,32.49,32.08,30.32,29.85,29.49,27.74,26.94,23.13,22.82。C39H55N2O6[M]+的ESI-HRMS：计算值647.4055，实测值647.4025。
(3-(丁-3-炔-1-基(((12-(叔丁基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基)氧基)羰基)氨基)丙基)三苯基溴化磷鎓(alk-R-37b)：1H NMR(500MHz,CDCl3,320K)δ7.86–7.77(m,9H),7.70(br,6H),4.76(brs,1H),3.90(brs,2H),3.64(brs,2H),3.52(brs,2H),2.48–2.33(m,4H),2.16–2.03(m,3H),1.84–1.55(m,12H),1.12–1.10(m,1H),0.88(s,9H)。13C NMR(126MHz,CDCl3,320K)δ155.97,135.17,133.94(d,3JC,P＝10.2Hz),130.67(d,2JC,P＝12.6Hz),118.71(d,1JC,P＝86.9Hz),108.63,107.34,81.99,71.08(dr),70.93(dr),70.06,48.35,47.68,32.50,32.09,29.85,27.74,26.94,23.13,22.83,20.54(d,1JC,P＝51.7Hz)。31P NMR(160MHz,CDCl3)δ24.74ppm。C42H53NO6P[M]+的ESI-HRMS：计算值698.3605,实测值698.3584。
2-甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙烷-1-醇(64)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.90(s,4H),3.35(s,2H),1.77-1.66(m,5H),1.51-1.44(m,2H),1.34-1.29(m,3H),0.82(s,6H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ109.01,70.72,64.29,64.25,42.03,37.08,35.21,24.46,21.95。ESI-LRMS：m/z 215.25[M+H]+；C12H23O3[M+H]+的ESI-HRMS：计算值214.1569，实测值215.1641。
4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)环己烷-1-酮(65)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.38(s,2H),2.38–2.24(m,5H),2.03(ddd,J＝13.2,5.8,3.0Hz,2H),1.76(tt,J＝12.1,3.0Hz,1H),1.44(qd,J＝12.8,5.1Hz,2H),0.84(s,6H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ212.96,70.48,41.44,41.34,37.15,27.27,21.90。
2-甲基-2-(4-氧代环己基)丙基丁-3-炔-1-基氨基甲酸酯(37)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.16(br,1H),3.82(s,2H),3.27(q,J＝5Hz,2H),2.36–2.31(m,4H),2.24(td,J＝14.1,5.8Hz,2H),2.00–1.96(m,3H),1.65(tt,J＝12.1,3.0Hz,1H),1.41(qd,J＝12.9,4.0Hz,2H),0.85(s,6H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ212.15,156.67,81.59,71.87,70.18,42.43,41.36,39.80,36.31,27.32,22.36,20.03。C15H24NO3[M+H]+的ESI-HRMS：计算值265.1678，实测值266.1747。
2-(12-羟基-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基)-2甲基丙基丁-3-炔-1-基氨基甲酸酯(alk-L-37)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.03(s,1H),3.84(brs,3H),3.31–3.15(m,3H),2.61(br,1H),2.39(brs,2H),2.15–2.00(m,2H),1.77–1.24(m,15H),0.86(s,6H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.76,108.19,107.68,81.58,71.93,70.14,67.83(dr),67.57(dr),42.94,39.74,36.11,31.91,30.17,29.62,28.27,25.69,25.44,22.85,22.18,19.98。C21H33NNaO7[M+Na]+的ESI-HRMS：计算值434.2155，实测值434.2139。
N,N-二苄基-3-((((12-(1-((丁-3-炔-1-基氨基甲酰)氧基)-2-甲基丙-2-基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基)氧基)羰基)氨基)-N-甲基丙-1-碘化铵(alk-L-48)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝4Hz,4H),7.45–7.39(m,6H),5.72–5.65(m,1H),5.03–4.89(m,5H),4.72(br,1H),3.84(s,2H),3.33-3.26(m,6H),3.10–3.04(m,5H),2.41–2.32(m,6H),2.03–1.88(m,4H),1.69–1.42(m,4H),1.30–1.23(m,6H),0.86(s,6H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ156.73,156.57,133.36,130.89,129.50,126.87,108.26,107.45(dr),107.36(dr),81.56,71.89,70.55,70.25(dr),70.13(dr),67.24,65.08,57.79,46.89,42.99(dr),42.90(dr),39.74,37.92,36.11,31.92,29.78,29.59,28.02,27.02,26.51,25.36,24.31,22.81,22.18,19.99。C40H56N3O8[M]+的ESI-HRMS：计算值706.4062，实测值706.4031。
(3-((((12-(1-((丁-3-炔-1-基氨基甲酰基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-7,8,15,16-四氧杂二螺[5.2.59.26]十六烷-3-基)氧基)羰基)氨基)丙基)三苯基溴化磷鎓(alk-L-37b)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79–7.68(m,15H),6.83–6.78(m,1H),5.02(br,1H),4.70(br,1H),3.84–3.80(m,4H),3.49–3.48(m,2H),3.33–3.32(m,2H),3.15(br,1H),2.47–2.23(m,4H),2.03–1.77(m,11H),1.54–1.43(m,3H),1.30–1.24(m,4H),0.86(s,6H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.78,135.21(d,4JC,P＝2.5Hz),133.67(d,3JC,P＝10.1Hz),130.65(d,2JC,P＝12.6Hz),118.41(d,1JC,P＝85.7Hz),108.15,107.59(dr),107.51(dr),81.59,71.92,70.33(dr),70.12(dr),43.00(dr),42.89(dr),40.46(d,2JC,P＝17.6Hz),39.75,36.13,32.03,29.80,28.17,27.08,26.55,25.67,22.99,22.79,22.20,20.74(d,1JC,P＝51.7Hz),20.00。31P NMR(160MHz,CDCl3)δ24.70ppm。C43H54N2O8P[M]+的ESI-HRMS：计算值757.3580，实测值757.3580。
(E)-2-(1-(吡啶-2-基)亚乙基)肼-1-碳二硫代甲酯(Methyl(E)-2-(1-(pyridin-2-yl)ethylidene)hydrazine-1-carbodithioate)(74)：E-异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.06(s,0.59H),8.59(d,J＝4.4Hz,0.59H),8.18(d,J＝8.0Hz,0.59H),7.72(t,J＝7.7Hz,0.59H),7.32–7.28(m,0.59H),2.67(s,1.8H),2.45(s,1.8H)。Z-异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝4.5Hz,0.41H),7.90(t,J＝7.9Hz,0.41H),7.59(d,J＝8.1Hz,0.41H),7.40–7.38(m,0.41H),2.64(s,0.82H),2.44(s,0.82H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.80,201.19,154.35,152.52,149.99,148.81(E),148.05(Z),140.57,137.89(Z),136.47(E),124.48(Z),124.41(E),124.12(Z),120.98(E),22.22(Z),17.93(E),17.34(Z),11.26(E)。
N-(3-氨基丙基)-2-(1-(吡啶-2-基)亚乙基)肼-1-硫代甲酰胺(75)：E-异构体：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(d,J＝4Hz,0.69H),8.18(d,J＝8.1Hz,0.69H),7.83(td,J＝7.9,1.7Hz,0.69H),7.39(dd,J＝7.4,4.9Hz,0.69H),3.80(t,J＝6.7Hz,1.38H),3.39(t,J＝4H,0.69H),2.72(t,J＝6.7Hz,1.38H),2.39(s,2.1H),1.84(p,J＝6.8Hz,1.38H)。Z-异构体：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(d,J＝4.2Hz,0.19H),8.07(d,J＝8.2Hz,0.18H),7.76–7.72(m,0.19H),7.25(dd,J＝6.8,5.5Hz,0.19H),2.31(s,0.56H),2.00–1.92(m,0.38H)。硫醇形式：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(d,J＝4.0Hz,0.12H),8.00(td,J＝7.9,1.7Hz,0.12H),7.49–7.46(m,0.12H),7.48(dd,J＝7.6,4.9Hz,0.12H),2.00–1.92(m,0.24H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ178.35,154.55,148.93,148.09,136.54,124.22,120.89,41.27,29.48,11.37。LRMS(EI,20eV)m/z 251(M+,5.37),121(100)；C11H17N5S的HRMS(EI)：计算值251.1205，实测值251.1209。
N-(3-(((1r,3r,5r,7r)-二螺[金刚烷-2,3'-[1,2,4,5]四噁烷-6',1”-环己烷]-4”-基)氨基)丙基)-2-(1-(吡啶-2-基)亚乙基)肼-1-硫代甲酰胺(77)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.81(t,J＝5.8Hz,1H),8.56(d,J＝4.7Hz,1H),8.36(t,J＝7.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.82(t,J＝7.7Hz,1H),7.40–7.37(m,1H),3.37(t,J＝5.8Hz,2H),3.08–2.88(m,4H),2.38–2.33(m,3H),1.98–1.88(m,5H),1.79–1.60(m,15H),1.47(br,2H)。13CNMR(150MHz,CD3OD)δ180.24,156.01,149.81,149.48,138.33,138.28,125.40,122.82,111.67,107.51,56.94,43.75,41.84,39.61,39.56,37.89,35.62,34.08,34.06,31.42,30.34,27.95,26.40,25.70,22.25,20.92。C27H40N5O4S[M+H]+的ESI-HRMS,计算值530.2723，实测值530.2775。
结果
这些示例性化合物证明1,2,4,5-四噁烷的细胞毒性可以通过改变靶向基团来调节。带有氨基甲酸酯连接基团的1,2,4,5-四噁烷显示出比酰胺者有更好的活性。此外，具有靶向基团的化合物具有更好的抗癌作用和选择性。如果靶向基团含有磷鎓或季铵部分，本发明的细胞毒性和选择性将大大提高。示例性化合物的生物学特征如图1所示。
通常，由“环状环+1,2,4,5-四噁烷+靶向基团”的式子可知，环为细胞通透性提供亲脂性，靶向基团提供水溶性。例如，叔丁基环己基环被确定为维持对癌细胞杀伤力的组分，磷鎓或季铵基团是靶向基团中提供细胞毒性和选择性的元素。
实施例2.化合物显示抗癌活性
材料和方法
分别测试了实施例1中列出的示例性化合物针对人子宫颈Hela细胞、乳腺癌MDA-MB-231细胞、人肝细胞HepG2细胞、人结直肠HCT116细胞、乳腺导管T47D细胞、非癌性NIH3T3细胞，狗的肾脏MDCK细胞和小鼠大脑的bEnd.3细胞的抗癌活性。
结果
化合物的生存力测试结果总结在表1至12a中。总体上，四噁烷化合物对结肠HCT116、乳腺MDA-MB-231和MCF-7、卵巢HEYA8、白血病HL-60、肝Huh7和PLC以及骨U2OS癌细胞具有广谱抗癌活性。爱拉斯汀(Erastin)、RSL3和青蒿琥酯(artesunate)是已知化合物。然而，它们在乳腺癌MDA-MB-231细胞和非癌性NIH3T3细胞中的表现以前未见报道。表12b总结了一些在癌和非癌细胞系之间引起良好选择性的化合物。此外，这是首个显示1,2,4,5-四噁烷衍生物通过铁死亡途径选择性地根除癌细胞的报告。表13总结了化合物37b和48与已知药物(即OZ277、OZ439和RKA 182)相比的IC50值和选择性。OZ422和OZ439(Vennerstrom等人)属于1,2,4-三氧戊环烷类，但他们说明针对MDA-MB-231、HCT116和HL-60细胞的活性较差(一般IC50值>10μM)。
四噁烷37b、48、37f、53、56和alk-R-48总体针对三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞的IC50值<4μM。它们对MDA-MB-231细胞的细胞毒性至少是非癌性NIH3T3和MDCK的10倍。例如，化合物48对乳腺癌MDA-MB-231细胞(IC50＝2.4±0.7μM)、结肠HCT116细胞(IC50＝2.2±0.3μM)和白血病HL-60细胞(IC50＝1.2±0.9μM)的细胞毒性分别是非癌性NIH3T3细胞(IC50＝29.0±5.7μM)的12倍、13倍和24倍。相反，爱拉斯汀和RSL3对非癌细胞的细胞毒性高于对癌细胞的细胞毒性，表明它们缺乏选择性。
对于文献中报道的化合物，例如OZ422、OZ439和FINO2，它们显现出针对MDA-MB-231细胞的活性较差(IC50值通常>10μM)。化合物48(对MDA-MB-231的IC50：2.4±0.7μM)和37b(对MDA-MB-231的IC50：0.4±0.05μM)分别是文献示例OZ439对相同乳腺癌细胞系的细胞毒性的10倍和64倍。化合物37b对乳腺癌MDA-MB-231细胞的细胞毒性是OZ277的87倍。化合物48(对HCT116的IC50：2.2±0.3μM)和37b(对HCT116的IC50：0.6±0.3μM)分别是文献示例OZ439对同一结肠癌细胞系的细胞毒性的29倍和106倍。此外，化合物48和37b对结肠癌HCT116细胞的细胞毒性分别是OZ277的44倍和113倍。化合物48对白血病HL-60细胞的细胞毒性是OZ439的至少9倍。FINO2(Woerpel等人)属于1,2-二氧戊环烷类，但它在TNBC MDA-MB-231细胞中表现不佳(IC50>10μM)。化合物48和37b在根除MDA-MB-231细胞方面的效力至少是FINO2的4倍和25倍。据报道，FINO2诱导铁死亡、氧化铁并间接靶向GPX4。本文公开的化合物可以诱导铁死亡和氧化铁，没有蛋白质靶标。此外，本文公开的化合物可以杀死CSC，IC50<2μM。
RKA182(文献中报道的化合物)是1,2,4,5-四噁烷的第二个例子，它针对HL-60细胞显示出较差的活性(IC50＝11.6±0.4μM)。与1,2,4,5-四噁烷RKA182相比，化合物48在白血病HL-60细胞中的效力是RKA182的9倍。RKA182的最佳选择性指数为4(PMBC：IC50＝46.6±0.7μM对比HL-60：IC50＝11.6±0.4μM)。相比之下，化合物48的选择性高达24倍(NIH3T3：IC50＝29.0±5.7μM对比HL-60：IC50＝1.2±0.9μM)。此外，RKA182对宫颈癌Hela细胞、肝癌HepG2细胞和肾癌HEK293细胞的杀伤效果不佳，总体IC50>12μM。相反，示例性化合物在上述癌细胞系中表现出<3μM的总体IC50值。特别是，对于HepG2细胞，化合物37b的细胞毒性是RKA182的36倍。此外，据报道，RKA182在癌症中诱导细胞凋亡，而不是铁死亡。O’Neill小组已发表第二代RKA182用于治疗疟疾，但没有关于其抗癌活性的报道。四噁烷E209是另一个针对疟疾的例子。然而，没有报道抗癌活性。
表1.四噁烷针对MDA-MB-231细胞的IC50值(μM)
化合物 IC50(μM) StdDev
6b 2.6 1.0
30a 14.4 1.1
37 7.4 0.5
37a 2.0 1.3
37b 0.38 0.049
30b 0.53 0.037
37f 2.9 0.8
37g 11.0 0.9
37i 24.3 3.3
37j 23.9 5.5
37d 31.7 7.0
37e 1.7 0.5
48 2.4 0.7
49 31.5 1.3
54 14.7 3.2
53 3.7 0.4
56 0.97 0.1
50 19.2 5.0
51 26.1 1.0
57 2.9 0.09
59a 10.4 0.8
59b 1.9 0.8
alk-R-37b 2.3 0.3
alk-R-48 0.8 0.2
alk-L-37b 2.1 0.3
alk-L-48 8.8 2.1
59 >50 Nil
alk-L-37 24.5 1.4
爱拉斯汀 1.3 0.2
RSL3 0.041 0.015
青蒿琥酯 20.3 3.5
a用所示化合物孵育48小时后，IC50值根据MTT测定浓度-响应曲线计算。数据代表平均值±SD，n＝3。.
表2.四噁烷针对Hela细胞的IC50值(μM)
a用所示化合物孵育48小时后，IC50值根据MTT测定浓度-响应曲线计算。数据代表平均值±SD，n＝3。
表3.四噁烷针对T47D细胞的IC50值(μM)
化合物 IC50(μM) StdDev
6b 4.4 1.9
30a ND ND
37 6.1 0.9
37a 2.2 0.3
37b 0.62 0.11
30b ND ND
37f 1.3 0.6
37g 3.1 0.7
37i 13.2 2.8
37j 10.6 1.3
37d 10.4 4.1
37e 1.2 0.5
48 1.7 0.3
a用所示化合物孵育48小时后，IC50值根据MTT测定浓度-响应曲线计算。数据代表平均值±SD，n＝3。ND＝未确定。
表4.四噁烷针对HEK293细胞的IC50值(μM)
化合物 IC50(μM) StdDev
6b 1.6 0.8
30a 2.5 0.6
37 5.8 0.1
37a 0.8 0.2
37b 1.6 0.6
30b 1.0 0.2
a用所示化合物孵育48小时后，IC50值根据MTT测定浓度-响应曲线计算。数据代表平均值±SD，n＝3。
表5.四噁烷针对HepG2细胞的IC50值(μM)
化合物 IC50(μM) StdDev
37 4.8 0.5
37a 2.0 0.1
37b 0.7 0.5
30b 1.2 0.7
a用所示化合物孵育48小时后，IC50值根据MTT测定浓度-响应曲线计算。数据代表平均值±SD，n＝3。
表6.四噁烷针对Jurkat细胞的IC50值(μM)
化合物 IC50(μM) StdDev
48 1.0 0.4
a用所示化合物孵育48小时后，IC50值根据MTT测定浓度-响应曲线计算。数据代表平均值±SD，n＝3。
表7.四噁烷针对NIH3T3细胞的IC50值(μM)
化合物 IC50(μM) StdDev
37 7.1 2.2
37a 1.7 0.7
37b 4.6 1.9
30b 5.8 0.5
37f 11.6 2.4
37g 26.6 2.6
37i >100 ND
37j >100 ND
37d 30.3 1.5
37e 1.9 0.9
48 29.0 5.7
49 >50 ND
54 >50 ND
53 33.7 3.4
56 11.1 0.6
50 44.9 7.3
51 >25 ND
57 9.8 1.4
alk-R-37b 9.7 3
alk-R-48 10.8 3.7
alk-L-37b 12.9 1.4
alk-L-48 18.2 3.8
爱拉斯汀 0.29 0.020
RSL3 0.028 0.0086
青蒿琥酯 17.4 7.2
a用所示化合物孵育48小时后，IC50值根据MTT测定浓度-响应曲线计算。数据代表平均值±SD，n＝3。ND＝未确定。
表8.四噁烷针对HCT116细胞的IC50值(μM)
化合物 IC50(μM) StdDev
37 14.4 5.6
37a 4.6 0.9
37b 0.6 0.3
30b 1.4 0.9
48 2.2 0.3
49 >50 ND
54 26.2 12.0
53 6.7 1.4
56 2.7 0.3
50 >25 ND
51 >50 ND
a用所示化合物孵育48小时后，IC50值根据MTT测定浓度-响应曲线计算。数据代表平均值±SD，n＝3。ND＝未确定。
表9.四噁烷针对MDCK细胞的IC50值(μM)
化合物 IC50(μM) StdDev
6b 18.1 1.7
30a 42.8 2.9
37 >50 ND
37a 23.7 4.5
37b 9.5 2.2
30b 5.8 0.5
37f 12.4 0.9
37g 22.3 2.1
37i >50 ND
37j >100 ND
37d >100 ND
37e 19.3 4.7
48 28.2 3.8
a用所示化合物孵育48小时后，IC50值根据MTT测定浓度-响应曲线计算。数据代表平均值±SD，n＝3。ND＝未确定。
表10.四噁烷针对HL-60细胞的IC50值(μM)
化合物 IC50(μM) StdDev
48 1.2 0.9
a用所示化合物孵育48小时后，IC50值根据MTT测定浓度-响应曲线计算。数据代表平均值±SD，n＝3。
表11.四噁烷针对bEnd.3细胞的IC50值(μM)
化合物 IC50(μM) StdDev
6b 12.3 1.4
37 >100 ND
37a 10.9 0.8
37b 5.2 0.3
a用所示化合物孵育48小时后，IC50值根据MTT测定浓度-响应曲线计算。数据代表平均值±SD，n＝3。ND＝未确定。
表12a.四噁烷针对不同细胞系的IC50值(μM)
表12b.多种化合物针对不同细胞系的IC50值和选择性
a ND代表未确定。括号内的值是指选择性指数(NIH3T3的IC50除以对癌细胞的IC50)。ND＝未确定。
表13.化合物37b和48相比于OZ277、OZ439和RKA182，针对不同细胞系的IC50值和选择性
#实验数据
*已知化合物的报告数据
用所示化合物孵育48小时后，IC50值根据MTT测定浓度-响应曲线计算(μmol/L)。数据代表平均值±SD，n＝3。ND＝未确定。括号内的值是指选择性指数(NIH3T3的IC50除以对癌细胞的IC50)。
实施例3.化合物显示抗癌干细胞作用
材料和方法
检查了1,2,4,5-四噁烷48和37b对HEY A8 CSC和小鼠异种移植卵巢肿瘤的癌干细胞(CSC)模型的细胞毒性(图2)。使用HEY A8 CSC细胞(106)皮下注射裸鼠，并随机分配到六个处理组之一(n＝4)：(i)DMSO；(ii)紫杉醇(PTX)，5mg/kg；(iii)化合物37b，5mg/kg；(iv)化合物37b，10mg/kg；(v)化合物48，5mg/kg；和(vi)化合物48，10mg/kg。当对照动物(DMSO)开始出现肿瘤溃烂时(25天)，处死所有实验动物并拍照。已知卵巢CSC对紫杉醇具有抗性，因此使用紫杉醇作为阴性对照。
结果
化合物48和37b对贴壁癌细胞HEY A8的IC50值分别为2.3±0.7μM和1.4±0.07μM(表14)。与紫杉醇不同，两种过氧化物化合物都能以5μM的浓度根除几乎所有CSC球状体(即超过90％)(图3A和3B)。值得注意的是，5μM的爱拉斯汀和50μM的青蒿琥酯也未显示对HEYA8CSC有任何细胞毒性作用。这是第一份证明1,2,4,5-四噁烷衍生物可以微摩尔级终止癌干细胞的报告(例如四噁烷48：对HEYA8 CSC的IC50＝1.2±0.5μM)。1,2,4,5-四噁烷衍生物通过相同的小分子同时去除癌症和CSC。
表14.化合物48和37针对HeyA8细胞的IC50值(μM)
a用所示化合物孵育48小时后，IC50值根据CellTiter-测定浓度-响应曲线计算(μmol/L)。数据代表平均值±SD，n＝3。
用铁螯合剂DFO或ferrostatin-1(Fer-1)预处理贴壁HEY A8细胞可逆转化合物48而不是紫杉醇(Taxol)诱导的细胞死亡(图4)。亲脂性铁螯合剂地拉罗司(deferasirox)(DFX)能够挽救用化合物48处理的HEYA8 CSC中的部分细胞死亡，而大多数CSC在化合物48和Fer-1的共同处理下保持不受影响(图5A和5B)。它表明化合物48通过铁死亡在癌症和CSC中发挥其细胞毒性。化合物37b也在HEYA8CSC中诱导铁死亡而不是细胞凋亡。相比之下，已报道已知药物如1,2,4,5-四噁烷的胆酸、脱氧胆酸和类固醇衍生物显示出抗癌作用。胆酸基团带有一些受保护的极性基团，有助于提高化合物的生物利用度。然而，如图所示，四噁烷的胆酸衍生物会引发癌症细胞凋亡。相反，本文公开的化合物在癌细胞中产生羟基自由基和脂质过氧化物并诱导铁死亡。在结构上，本文公开的化合物不同于1,2,4,5-四噁烷的胆酸、脱氧胆酸和类固醇衍生物，因为此处的化合物含有带电荷的靶向基团，例如水溶性的磷或季铵部分，并且不含有两个到三个受保护的极性基团。
爱拉斯汀和RSL3是具有致癌性RAS的肿瘤细胞的选择性药物。然而，它们对CSC的杀伤力尚未得到充分研究。虽然爱拉斯汀和RSL3都可以在5μM时根除大部分贴壁的HEYA8细胞，但需要高浓度的青蒿琥酯才能实现接近50％的细胞死亡(图6)。相反，HEYA8 CSC几乎对单剂量的爱拉斯汀和青蒿琥酯不敏感，RSL3除外(图6)。GPX4抑制似乎能有效抑制CSC的生长。然而，如果考虑RSL3对NIH3T3细胞的毒性(IC50＝28.3±8.6nM)，由于选择性的丧失，使用RSL3作为抗CSC剂没有任何优势。本文所述的化合物不仅以IC50<3μM根除HEYA8癌细胞，而且还以IC50<2μM根除CSC。特别是，化合物48对HEYA8 CSC的细胞毒性是非癌细胞的至少24倍。所公开的化合物在对CSC的杀伤力和选择性方面表现优于爱拉斯汀、RSL3、紫杉醇(Taxol)和青蒿琥酯。
然后使用小鼠异种移植卵巢肿瘤评估化合物的抗肿瘤能力。与载体对照(vehiclecontrol)相比，单独使用化合物37b(5mg/kg和10mg/kg)处理可有效抑制肿瘤生长(图7A和7B)。化合物48(10mg/kg)减小了肿瘤大小。一般而言，化合物37b和48方案对受试动物具有良好的耐受性。在整个实验期间没有发现异常行为或体重减轻(图7C)。体内实验成功证明了四噁烷化合物作为抗癌剂的用途，并保证了安全性。
还使用小鼠异种移植乳腺肿瘤评估了化合物的抗肿瘤能力。与载体对照相比，单独使用化合物37b(10mg/kg)治疗可有效抑制肿瘤生长(图12A和12B)。化合物48(5mg/kg和10mg/kg)减小了肿瘤大小。在化合物48和37c的整个治疗期间没有发现异常行为或体重减轻(图12C)。与对照组相比，经处理动物的肝脏、心脏、肾脏、脾脏和肺的组织病理学观察显示没有组织学改变(图12D)。
实施例4.靶向递送1,2,4,5-四噁烷通过铁死亡根除癌细胞
材料和方法
Fer-1用于研究由本文所述的化合物诱导的细胞死亡途径。Liproxstatin-1用于进一步确认48和37b是否引发了MDA-MB-231细胞的铁死亡。
结果
生存力结果表明，Fer-1破坏了在用包括48和37b在内的多种四噁烷处理后的MDA-MB-231细胞死亡(图8A和8C)。Liproxstatin-1用于进一步确认48和37b是否引发了MDA-MB-231细胞的铁死亡。如图9所示，在细胞中用这种抑制剂预处理可防止由两种四噁烷引起的细胞死亡。
活性氧物质与铁死亡细胞死亡事件有关。由48和37b诱导的氧化应激可以通过荧光探针HKOH-1r指示，该探针在被胞质羟基自由基氧化后在520nm处发射。通过使用HKOH-1r，可以指定四噁烷在MDA-MB-231细胞中产生的ROS类型。
捕获四噁烷处理后MDA-MB-231细胞的共聚焦图像，并量化具有HKOH-1r的细胞的相对平均荧光强度(图10)。结果表明，在加入48和37b后约5.5小时观察到大量的羟基自由基，然后发生显著的细胞死亡。这种现象与铁死亡的特征之一是一致的。
由于脂质过氧化反应是铁死亡的证据，因此使用C11-BODIPY探针来验证四噁烷产生的脂质ROS。它是一种比例膜靶向探针(ratiometric membrane-targeted probe)，可在检测脂质ROS时将发射波长从590nm变为510nm。在这里，MDA-MB-231细胞分别用48、37b和RSL3处理。通过流式细胞术定量脂质ROS水平。未处理组在FL1通道中发出微弱信号(图11)。这表明大多数C11-BODIPY缀合系统是完整的，没有与脂质ROS反应。对于RSL3处理组，观察到FL1的荧光增强。与RSL3类似，脂质ROS在48或37b处理的细胞中产生。
一些癌细胞可以通过上调一些抗凋亡蛋白来逃避抗癌药物的细胞毒性，从而产生对凋亡细胞死亡的抵抗力。相反，铁死亡是一种铁依赖性和活性氧物质(ROS)依赖性细胞死亡途径。已知癌细胞具有升高的铁水平，这有利于发生铁死亡以诱导有害的脂质过氧化物和不可逆的细胞死亡，绕过抗细胞凋亡途径，因此是有利的。上面显示的数据已经证明本文所述的四噁烷化合物通过铁死亡根除癌细胞和CSC。
本文所述的四噁烷化合物在癌细胞内产生ROS用于治疗目的。与光动力疗法不同，这些四噁烷化合物不依赖任何外部照射来产生ROS，从而消除了与激光浅穿透相关的问题。此外，治疗的有效性不会受到细胞内pH的影响。例如，四噁烷化合物在乳腺癌MDA-MB-231中产生羟基自由基和脂质过氧化物。这是有利的，因为已知化学动力学疗法(CDT)在很大程度上依赖于肿瘤微环境的酸度和高水平的细胞内过氧化氢来产生作为强氧化剂的羟基自由基。如果肿瘤部位血供丰富且pH值呈中性，有时CDT无效。癌细胞内的H2O2浓度不足以产生用于治疗目的的致死水平的羟基自由基。
此外，本文所述的四噁烷化合物是可用于铁死亡治疗的小分子，这消除了封装用来产生氧化应激以消融癌细胞的多种成分(例如催化过氧化氢产生的酶、氧化铁)的复杂纳米颗粒制剂的需求。
工业适用性
本发明提供了一种抗癌化合物，其可用于治疗癌症、减轻癌症、或治疗或改善与癌症相关的一种或多种症状。因此，可制备成相应的药物，具有工业实用性。

Claims (40)

1.一种化合物，其具有以下结构
(a)其中A’是取代或未取代的单环、取代或未取代的多环；
(b)其中R1和R2独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基、膦酰基、甲硅烷基、亚磺酰基、巯基、羟基，或R1和R2连同它们所连接的碳一起形成取代或未取代的单环、或取代或未取代的多环；和
(c)其中取代基独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷硫基、苯硫基、芳硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰氨基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基、氨基酸、肽、多肽或糖基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构
(a)其中B’独立于A’是取代或未取代的单环、取代或未取代的多环；且
(b)其中取代基独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷硫基、苯硫基、芳硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰氨基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基、氨基酸、肽、多肽或糖基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其具有以下结构
(a)其中a是1至20的整数；
(b)其中b是0至24的整数；
(c)其中每次出现的R3是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、卤素、羟基、取代或未取代的烷氧基、芳氧基、氰基、异氰基、硝基、取代或未取代的羰基、氨基、酰氨基、甲硅烷基、亚磺酰基、取代或未取代的磺酰基、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基或糖基；且
(d)其中取代基独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷硫基、苯硫基、芳硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰氨基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基、氨基酸、肽、多肽或糖基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其具有以下结构
(a)其中a是1至20的整数；
(b)其中Z’和R4独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、氨基、酰氨基、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基或糖基；且
(c)其中取代基独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷硫基、苯硫基、芳硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰氨基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基、氨基酸、肽、多肽或糖基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其具有以下结构
(a)其中a是1至20的整数；
(b)其中Z’是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、氨基、酰氨基、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基或糖基；
(c)其中X’是O、NR6或S，且c是0至30的整数；
(d)其中W’是C、PR7、S或Si；
(e)其中Y’是NR8或O；
(f)其中R6和R7独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、芳氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基、膦酰基、磷酰基、磷酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、巯基或羟基；
(g)其中R5和R8独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、芳氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基、膦酰基、磷酰基、磷酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、巯基或羟基，或R5和R8连同它们所连接的氮一起形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、或取代或未取代的聚杂芳基；且
(h)其中取代基独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷硫基、苯硫基、芳硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰氨基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基、氨基酸、肽、多肽或糖基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其具有以下结构
(a)其中a是1至20的整数；
(b)其中Z’是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、氨基、酰氨基、甲硅烷基、磷鎓或糖基；
(c)其中X’是或O，且c是0至10的整数；
(d)其中R5和R8独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基或甲硅烷基，或R5和R8连同它们所连接的氮一起形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烯基、取代或未取代的杂环炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、或取代或未取代的聚杂芳基；且
(e)其中取代基独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷硫基、苯硫基、芳硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰氨基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基、氨基酸、肽、多肽或糖基。
7.根据权利要求5或权利要求6所述的化合物，其中X’是O。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中A’是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烯基、取代或未取代的杂环炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中A’是取代或未取代的环烷基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中A’是取代或未取代的C3-C30多环烷基，或取代或未取代的C3-C30单环烷基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中A’是取代的金刚烷叉基或取代或未取代的环己基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其具有以下结构
(a)其中a是1至20的整数；
(b)其中Z’是氢或取代或未取代的烷基；
(c)其中X’是或O，且c是0至10的整数；
(d)其中R5和R8独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基或甲硅烷基，或R5和R8连同它们所连接的氮一起形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烯基、取代或未取代的杂环炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、或取代或未取代的聚杂芳基；
(e)其中R9是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基或甲硅烷基，且d是0至9的整数；且
(f)其中取代基独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷硫基、苯硫基、芳硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰氨基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基、氨基酸、肽、多肽或糖基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中a是1至5的整数；X’是O；
其中R5和R8独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基或甲硅烷基，或R5和R8连同它们所连接的氮一起形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烯基、或取代或未取代的杂环炔基；
其中R9是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、或取代或未取代的烷氧基；且
其中取代基独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷硫基、苯硫基、芳硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰氨基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基、氨基酸、肽、多肽或糖基。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其具有以下结构
(a)其中a是1至20的整数；
(b)其中a’是1至20的整数；
(c)其中Z’是氢或取代或未取代的烷基；
(d)其中X’是或O，且c是0至10的整数；
(e)其中R5和R8独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基或甲硅烷基，或R5和R8连同它们所连接的氮一起形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烯基、取代或未取代的杂环炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、或取代或未取代的聚杂芳基；
(f)其中R10是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基或甲硅烷基，且e是0至24的整数；且
(g)其中取代基独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷硫基、苯硫基、芳硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰氨基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基、氨基酸、肽、多肽或糖基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中e是0或e是1至5的整数且R10是取代或未取代的支链C1-C10烷基；且其中取代基独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷硫基、苯硫基、芳硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰氨基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基、氨基酸、肽、多肽或糖基。
16.根据权利要求14或权利要求15所述的化合物，其中e是0或e是1至5的整数且R10是其中G’是/>且p是0至10的整数；其中R11是氢或/>且R12和R13独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的炔基；且其中取代基独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷硫基、苯硫基、芳硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰氨基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基、氨基酸、肽、多肽或糖基。
17.根据权利要求14或权利要求15所述的化合物，其中e是0或e是1至5的整数且R10是取代或未取代的叔丁基；且其中取代基独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷硫基、苯硫基、芳硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰氨基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基、氨基酸、肽、多肽或糖基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其具有以下结构
(a)其中R14是氢、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、或酰氨基；且
(b)其中取代基独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷硫基、苯硫基、芳硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰氨基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基、氨基酸、肽、多肽或糖基。
19.根据权利要求5-18中任一项所述的化合物，其中R5和R8独立地是
其中h和i独立地是0至10的整数；其中R15-R20独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、或取代或未取代的芳基烷基。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其具有以下结构
21.一种具有以下结构的化合物
(a)其中A’和A”独立地是取代或未取代的单环、取代或未取代的多环；
(b)其中L’是选自氧、硫、碳、硼、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂芳基、磷酰基、亚磺酰基、磺酰基、醚、聚醚、二硫化物和氨基的连接基团；且
(c)其中取代基独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷硫基、苯硫基、芳硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰氨基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基、氨基酸、肽、多肽或糖基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其具有以下结构
(a)其中a和a”独立地是1至20的整数；
(b)其中Z’、Z”、R21和R’21独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、氨基、酰氨基、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基或糖基；且
(c)其中取代基独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷硫基、苯硫基、芳硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰氨基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基、氨基酸、肽、多肽或糖基。
23.根据权利要求21或权利要求22所述的化合物，其具有以下结构
(a)其中a和a”独立地是1至20的整数；
(b)其中Z’和Z”独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、氨基、酰氨基、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基或糖基；
(c)其中X’和X”独立地是O、NR6或S，且c是0至30的整数；
(d)其中W’和W”独立地是C、PR7、S或Si；
(e)其中Y’和Y”独立地是键或者是NR8或O；
(f)其中R22和R’22独立地是且j是0至20的整数；
(g)其中R6、R7和R8独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、芳氧基、酰氨基、氨基、磷鎓、膦基、膦酰基、磷酰基、磷酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、巯基或羟基；且
(h)其中取代基独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚芳基、取代或未取代的聚杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、卤素、羟基、苯氧基、芳氧基、烷硫基、苯硫基、芳硫基、氰基、异氰基、硝基、羧基、氨基、酰氨基、氧代、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磷鎓、膦基、磷酰基、膦酰基、巯基、氨基酸、肽、多肽或糖基。
24.根据权利要求21-23中任一项所述的化合物，其中L’是磷酰基、亚磺酰基、磺酰基、二硫化物、醚、聚醚。
25.根据权利要求21-24中任一项所述的化合物，其具有以下结构
26.一种药物组合物或剂量单位，其包括
权利要求1-25中任一项所述的化合物；和
药学上可接受的赋形剂，
其中所述化合物处于有效量以在受试者中治疗癌症、减轻癌症、或治疗或改善与癌症相关的一种或多种症状。
27.根据权利要求26所述的药物组合物或剂量单位，其还包括第二活性剂，任选地多于一种的第二活性剂。
28.根据权利要求27所述的药物组合物或剂量单位，其中所述第二活性剂是抗癌剂。
29.一种在有需要的受试者中治疗癌症、减轻癌症、或治疗或改善与癌症相关的一种或多种症状的方法，其包括
(i)向所述受试者施用有效量的权利要求1-25中任一项所述的化合物以在所述受试者中治疗所述癌症、减轻所述癌症、或治疗或改善与所述癌症相关的一种或多种症状。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
31.根据权利要求29或权利要求30所述的方法，其中所述化合物通过口服给药、肠胃外给药、吸入、粘膜给药、局部给药、或其组合进行施用。
32.根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其还包括在步骤(i)之前、期间和/或之后向所述受试者施用第二活性剂，任选地多于一种的第二活性剂。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述第二活性剂是抗癌剂。
34.根据权利要求29-33中任一项所述的方法，其中所述癌症是结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、直肠癌、肾癌、肝癌、脑癌或白血病、或其组合。
35.一种在有此需要的受试者中治疗癌细胞和/或癌干细胞的方法，包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中所述化合物针对测试癌细胞的IC50值低于在相同条件下测试的相同化合物针对非癌细胞的IC50值。
36.一种在有此需要的受试者中治疗癌细胞和/或癌干细胞的方法，包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中所述化合物针对测试癌细胞或癌干细胞的IC50值低于在相同条件下测试的OZ277、OZ439、RKA182、OZ277、OZ439、RKA182、FINO2或1,2,4,5-四噁烷的胆酸/脱氧胆酸/类固醇衍生物针对相同的测试癌细胞或癌干细胞的IC50值。
37.根据权利要求35或权利要求36所述的方法，其中所述测试癌细胞是MDA-MB-231细胞、MCF7细胞、Hela细胞、T47D细胞、Huh7细胞、PLC细胞、U2OS细胞、HEK293细胞、HepG2细胞、Jurkat细胞、HCT116细胞、HEYA8细胞、HL-60细胞、或其组合。
38.根据权利要求35或权利要求37所述的方法，其中所述非癌细胞是NIH3T3细胞、MDCK细胞、或bEnd.3细胞、或其组合。
39.根据权利要求35-38中任一项所述的方法，其中所述化合物在癌细胞和/或癌干细胞中诱导铁死亡。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述癌细胞和/或癌干细胞的细胞内pH在6至7.5的范围内。
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