KR101838764B1 - (ｅ)-4-카복시스티릴-4-클로로벤질설폰의 개선된 안정한 수성 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약 20 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖의 방사선 보호 α,β-불포화된 아릴 설폰; 약 25% 내지 약 90% w/v의 양인, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리글리세롤, DMA, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 솔비톨, 이소프로필 알콜 또는 이들의 조합을 포함하는 공용매; 수용성 비타민 E 유도체를 포함하되, 약 7.0 내지 약 9.5의 pH를 갖는 수용액 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

(Ｅ)-4-카복시스티릴-4-클로로벤질설폰의 개선된 안정한 수성 제형{IMPROVED STABLE AQUEOUS FORMULATION OF (E)-4-CARBOXYSTYRYL-4-CHLOROBENZYL SULFONE}
본 발명은 세포 보호제 α,β-불포화된 아릴 설폰의 효과적인 약리 전달을 위한 안정한 용액 제형에 관한 것이다.
본 출원은 2010년 3월 26일자로 출원된 미국 가출원 제 61/318,100 호에 기초하여 우선권을 주장하며, 상기 가출원은 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.
항-방사선 수트 또는 다른 보호 기어가 방사선 노출을 감소시키는데 효과적일 수 있지만, 이러한 기어는 비싸고, 다루기 어렵고 일반적으로 공중에게 이용가능하지 않다. 또한, 방사선 보호 기어는 방사선 요법 중에 빗나간 방사선 노출로부터 종양에 인접한 정상 조직을 보호하지 못할 수 있다. 약학적인 방사선 보호제는 방사선 보호 기어의 대안으로 용이하게 이용가능하고 비용-효율성을 제공한다. 그러나, 약학 조성물에 의한 정상 세포의 방사선 보호를 위한 종전 시도는 완전히 성공하지 못했다. 예를 들어, 말초 혈액 원종 세포를 통태화시키는 사이토카인은 조사 전에 제공된 경우 골수 보호 효과를 부여하지만(문헌[Neta et al., Semin. Radiat. Oncol. 6:306-320, 1996]), 전신 보호를 제공하지는 못한다. 단독으로 또는 생물학적 반응 개질제와 조합으로 투여된 다른 화학적 방사선 보호제는 마우스에서 작은 보호 효과를 나타냈지만, 큰 포유동물에 대한 이러한 화합물의 적용은 덜 성공적이고, 어느 정도의 화학적 방사선 보호를 제공할지 의문이다(문헌[Maisin, J. R., Bacq and Alexander Award Lecture. "Chemical radioprotection: past, present, and future prospects", Int J. Radiat Biol. 73:443-50, 1998]). 암 조직에서 방사선의 효과를 바람직하게 강화시키는 것으로 공지된 약학적인 방사선 감작제는 이온화 방사선에 대한 노출로부터 정상적인 조직의 일반적인 전신 보호에 명백히 적합하지 않다.
방사선 노출의 주요 생물학적 효과는 골수 세포의 파괴, 위장(GI) 손상, 폐렴 및 중추신경계(CNS) 손상이다. 방사선 노출의 장기 효과는 암 속도의 증가를 포함한다. 100렘(rem)(인체 뢴트겐 당량: 해로운 생물학적 효과를 생성하는 방사선의 양을 정량화시키기 위해 사용된 측정치)의 노출은 ARS 증상을 생성할 것으로 추정되었다. 300렘 초과의 노출 수준은 약 50%의 노출된 집단의 사망을 야기할 것이다.
α,β-불포화된 아릴 설폰, 특히 벤질 스티릴 설폰은 동물의 방사선-유발된 손상으로부터 정상 세포의 중요하고 선택적인 전신 보호를 제공한다. 방사선 요법 기술에 사용되는 경우, 이러한 화합물은 또한 암 세포에 대한 독립적인 독성을 나타낸다. 이러한 α,β-불포화된 아릴 설폰, 특히 벤질 스티릴 설폰은 미국 특허 제 6,656,973 호 및 제 6,667,346 호(이들은 내용 전체가 본 발명에 참고로 상세히 인용된다)에 개시되어 있다. 비록 이러한 화합물이 고체 상태에서 안정하지만, 비경구 투여를 위한 이들의 수성 제형은 pH에 민감하고, 물리적인 안정성을 극복하려고 한다. 가장 원인이 될 것 같은 인자는 반응성 스트릴 설폰 공액된 이중 결합이고, 이는 공액된 첨가 생성물의 결과적인 부산물 및 친핵체에 의한 마이클 첨가 반응을 거치는 경향이 있다.
미국 특허 제 6,656,973 호는 벤질 스티릴 설폰(예컨대, ON 01210.Na)의 DMSO 가용화의 시험관내 약리 효과를 기술하지만, ON 01210.Na 제형 및 구체적으로 인간에 대한 투여에 적합한 저장 안정성 제형을 포함하는 조성물을 개시하지 않는다. PCT 출원 제 WO 2007/016201 호는 효과량의 하나 이상의 방사선 보호 α,β-불포화된 아릴 설폰, 및 (a) 약 0.5% 내지 약 90% w/v의 양의 수용성 중합체, (b) 약 20% 내지 약 60% w/v의 양의 하나 이상의 화학적 개질된 사이클로덱스트린, 및 (c) 10% 내지 약 50% w/v의 양의 DMA로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는, 대상의 이온화 방사선의 독성 효과를 감소시키기 위한 비경구 투여용 용액 약학 조성물을 기술한다.
미국 특허출원 제 2009/0247624 호 및 대응하는 PCT 출원 제 WO 2008/105808 호는 약 20 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖의 하나 이상의 α,β-불포화된 아릴 설폰(예컨대, 화합물 ON 01210.Na((E)-4-카복시스티릴-4-클로로벤질설폰 나트륨 염)), 약 25% 내지 약 90% w/v의 양인 공용매(예컨대, 약 50% PEG 400)를 포함하되, 조성물이 완충되고, 약 pH 7.0 내지 약 pH 10의 범위(예컨대, 0.2M 트리스-EDTA, pH 약 8.5)에 존재하는 수용액에 관한 것이다.
상기 용액 제형은 차선의 저장 수명을 나타냈고, 바람직한 용해도 및/또는 안정성은 결여되었다. 이러한 제형은 제형 및 약물 개발 분야의 가장 도전적인 양상, 즉 이러한 제형의 장기 실행가능성을 정의하는 용해도 및 안정성 매개변수를 처리한 결과로서 점진적으로 발전하였다. 수성 환경에서의 활성 잔기의 pH, 용해도 및 안정성 사이의 정교한 균형이 존재하는 것으로 보이고, 이때 저장 안정성 수성 제형의 개발 및 균형의 달성이 강력한 도전을 제공하였다. 따라서, 치료적 활성체의 파괴를 예방하고 목적 pH로 용액 중 약물을 유지하는 저장 안정성 효과적인 용액 제형이 가장 바람직하고, 상당한 노력이 이러한 목표를 향하고 있다.
따라서, 요구되는 것은 치료적 활성체의 파괴를 예방하고 목적 pH로 용액 중 약물을 유지하는 방사선 보호 α,β-불포화된 아릴 설폰의 저장 안정성 효과적인 용액 제형이다. 본 발명은 개선된 물리적 및 화학적 안정성 및 강화된 저장 수명을 갖는 방사선 보호 α,β-불포화된 아릴 설폰의 개선된 용액 제형을 제공함으로써, 이러한 요구 및 다른 오랫동안 지속된 요구를 해결한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 개시내용은 구체적으로, 예시적이고 비제한적으로, 비타민 E TPGS(d-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트), 토코페릴 석시네이트, 6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-3-카복실산(트롤록스, Trolox) 및 토코페롤 모노글루코사이드(TMG)를 비롯한 수용성 비타민 E 유도체의 부재하에 제형화된 α,β-불포화된 아릴 설폰의 임의의 종래 제형을 제거하고 제외한다.
하나의 양상에서, 본 발명은 약 20 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖의 하나 이상의 방사선 보호 α,β-불포화된 아릴 설폰; 약 25% 내지 약 90% w/v의 양인, 예시적이고 비제한적으로, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리글리세롤, DMA, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 솔비톨, 이소프로필 알콜 또는 이들의 조합을 비롯한 수용성 중합체를 포함하는 하나 이상의 공용매; 및, 예시적이고 비제한적으로, 비타민 E TPGS, 토코페릴 석시네이트, 6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-3-카복실산(트롤록스), 토코페롤 모노글루코사이드(TMG) 또는 이들의 조합을 비롯한 수용성 비타민 E 유도체를 포함하되, 약 7.0 내지 약 9.5의 pH를 갖는 수용액 약학 조성물을 개시한다.
하나의 양태에서, 안정화제는 비타민 E TPGS이고, 방사선 보호 화합물은 하기 화학식 A의 화합물이다:
[화학식 A]
Figure 112012087161415-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R3은 수소이고;
R2는 할로겐이고;
R4는 카복시이고;
이중 결합 주위의 입체 배열은 E이다.
다른 양태에서, 방사선 보호 화합물은 (E)-4-카복시스티릴-4-클로로벤질설폰이다.
또 다른 양태에서, 방사선 보호 화합물은 (E)-4-카복시스티릴-4-클로로벤질설폰의 나트륨 염(ON 01210.Na)이다.
하나의 양태에서, 조성물은 약 20 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖의 화합물(ON 01210.Na); 트리스-EDTA, 나트륨 시트레이트, 칼륨 시트레이트, 나트륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트, 나트륨 바이카보네이트, 칼륨 바이카보네이트 및 리신-HCl로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 완충제; 아르기닌-HCl; 약 40% w/v 내지 약 60% w/v 범위 이내의 공용매; 약 0.1% 내지 약 10%의 양인 비타민 E TPGS를 포함하되, 약 8 내지 약 9의 pH를 갖는다.
다른 양태에서, 트리스-EDTA 완충제는 약 0.005M 내지 약 0.5M의 트리스 및 약 0.0005M 내지 약 0.05M의 EDTA로 이루어지고; PEG는 약 40% w/v 내지 약 60% w/v이고; 비타민 E TPGS는 약 0.1% 내지 약 10%이고, 이때 조성물은 약 8.3 내지 약 8.7의 pH를 갖는다.
또 다른 양태에서, 트리스-EDTA 완충제는 약 0.1M 내지 약 0.3M의 트리스 및 약 0.01M 내지 약 0.03M의 EDTA로 이루어지고; PEG 400은 약 40% w/v 내지 약 60% w/v이고; 비타민 E TPGS는 약 0.25% 내지 약 5%이고, 이때 조성물은 약 8.3 내지 약 8.7의 pH를 갖는다.
다른 양태에서, 조성물은 약 20 ㎎/㎖ 내지 약 60 ㎎/㎖의 화합물(ON 01210.Na); 약 0.15M 내지 약 0.25M의 트리스 및 약 0.015M 내지 약 0.025M의 EDTA로 이루어진 트리스-EDTA; 약 45% w/v 내지 약 55% w/v의 PEG 400; 및 약 0.5% 내지 약 2.5%의 비타민 E TPGS를 포함하되, 약 8.4 내지 약 8.6의 pH를 갖고, 상기 화합물은 약 40℃에서 약 90일 이상 실질적으로 안정하다.
또 다른 양태에서, 조성물은 약 25 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖의 화합물(ON 01210.Na); 약 0.2M의 트리스 및 약 0.02M의 EDTA로 이루어진 약 0.2M 트리스-EDTA 완충제; 약 50% w/v의 PEG 400; 및 약 1%의 비타민 E TPGS를 포함하되, 약 8.4 내지 약 8.6의 pH를 갖고, 상기 화합물은 약 40℃에서 약 90일 이상 실질적으로 안정하다.
다른 양상에서 본 발명은 약 20 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖의 하나 이상의 방사선 보호 α,β-불포화된 아릴 설폰; 약 25% 내지 약 90% w/v의 양인, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리글리세롤, DMA, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 솔비톨 또는 이소프로필 알콜을 비롯한 수용성 중합체를 포함하는 하나 이상의 공용매; 비타민 E TPGS, 토코페릴 석시네이트, 6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-3-카복실산(트롤록스), 토코페롤 모노글루코사이드(TMG) 또는 이들의 조합을 비롯한 수용성 비타민 E 유도체로 이루어진 하나 이상의 안정화제를 포함하되, 약 7.0 내지 약 9.5의 pH를 갖는 수용액 조성물의 효과량을 이온화 방사선에 노출되었거나 노출될 위험이 있는 대상에게 투여함을 포함하는, 상기 대상의 이온화 방사선의 효과를 예방, 감소 또는 완화시키는 방법을 개시한다.
하나의 양태에서, 용액은 이온화 방사선에 대한 노출 전에, 노출과 동시에 및/또는 노출 후에 투여된다.
다른 양태에서, 방사선은 임상 이온화 방사선, 또는 예상되거나, 계획되거나, 의도되지 않은 비임상 이온화 방사선을 포함한다. 임상 이온화 방사선은, 예시적이고 비제한적으로, 진단 시스템 및 어세이에서의 임상 설정에 사용된 방사선, 질병 또는 질환, 예컨대 특히 암의 증상의 예방, 치료 또는 완화에 사용된 방사선(예컨대, 방사선 요법)을 포함한다. 비임상 이온화 방사선은, 예시적이고 비제한적으로, 천연 또는 인공의 환경 및 대기 방사선, 핵 무기, 테러리스트 공격, 전쟁 등에 의해 유발된 방사선을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은,약 20 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖의 하나 이상의 방사선 보호 α,β-불포화된 아릴 설폰; 약 25% 내지 약 90% w/v의 양인, 예시적이고 비제한적으로, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리글리세롤, DMA, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 솔비톨 또는 이소프로필 알콜과 같은 수용성 중합체를 포함하는 하나 이상의 공용매; 예시적이고 비제한적으로, 비타민 E TPGS, 토코페릴 석시네이트, 6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-3-카복실산(트롤록스) 및 토코페롤 모노글루코사이드(TMG)와 같은 수용성 비타민 E 유도체를 포함하는 하나 이상의 안정화제를 포함하되, 약 7.0 내지 약 9.5의 pH를 갖는, 하나 이상의 바이알에서 함께 혼합되거나 별개의 바이알에서 예비-혼합된, 본 발명의 약학 조성물의 하나 이상의 성분으로 충전된 하나 이상의 용기; 제약의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 경고문; 및 인간 투여용 제약의 사용에 대한 설명서를 포함하는 약학 키트를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 효과량의 하나 이상의 방사선 보호 α,β-불포화된 아릴 설폰, 및 (a) 약 0.5% 내지 약 90% w/v의 양의 수용성 중합체/공용매, 및 (b) 0.1 내지 10% w/v의 양의 약물 안정성 강화제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하되, 완충되거나 약 pH 7.0 내지 약 pH 10의 범위내에 존재하는, 대상의 이온화 방사선의 독성 효과를 감소시키기 위한 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 당해 분야의 공지된 지식, 본 발명의 하기 도면, 명세서 및 특허청구범위에 비추어 당업자에게 자명할 것이다.
도 1은 4-클로로벤질-4-카복시스티릴설폰의 나트륨 염(ON 01210.Na)의 구조를 도시한다.
도 2는 상온에서의 ON 01210.Na의 pH 용해도 프로파일을 도시한다.
도 3은 T=0 및 3개월에서 상온(25℃) 및 60% 상대 습도, 및 T=3개월에서 40℃ 및 75% 상대 습도에서 TPGS가 없는 ON 01210.Na 제형의 안정성 프로파일을 도시한다.
도 4는 T=0 및 3개월에서 상온(25℃) 및 60% 상대 습도, 및 T=3개월에서 40℃ 및 75% 상대 습도에서 TPGS가 있는 ON 01210.Na 제형의 안정성 프로파일을 도시한다.
도 5는 방사선의 치사 선량에 대한 마우스의 노출 전에 마우스에 피하 또는 경구 투여된 TPGS가 있는 ON 01210.Na 제형의 방사선 보호 효과를 도시한다.
도 6은 방사선의 치사 선량에 대한 마우스의 노출 후에 마우스에 피하 또는 경구 투여된 TPGS가 있는 ON 01210.Na 제형의 방사선 완화 효과를 도시한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 공개문헌 및 특허는 참고로서 혼입된다. 미국 특허 제 6,656,973 호, 제 6,667,346 호, 미국 특허출원 제 2009/0247624 호 및 PCT 출원 제 WO 2007/016201 호 및 제 WO 2008/105808 호의 개시내용 전체가 구체적으로 본원에 참고로서 혼입된다.
정의
본 발명에 사용된 "약"은 언급된 수치 초과 10% 또는 언급된 수치 미만 10%의 범위 이내인 수치를 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, 수치 범위는 이의 모든 정수량을 포함한다. 본 발명에서 임의의 명시된 범위의 인용에 의해, 상기 인용된 범위가 상기 인용된 범위 사이의 모든 특정한 정수량을 포함함을 의미한다. 예를 들어, 약 75% 내지 100%의 범위에, 각각의 특정한 범위를 실제로 함께 인용하지 않더라도 76% 내지 99%, 77% 내지 98% 등의 수치가 포함된다.
본 발명에 사용된 "요법"은 질병 및 질환의 증상의 진단, 예방, 치료 및 개선을 포함한 모든 임상 용도를 포함하는 것으로 일반적으로 사용된다.
본 발명에 사용된 "α,β-불포화된 아릴 설폰"은 하기 화학식의 하나 이상의 α,β-불포화된 아릴 설폰 기를 함유하는 화학적 화합물을 의미하며, 상기 α 및 β 탄소에 결합된 수소 원자는 다른 화학 기들에 의해 선택적으로 대체된다:
Figure 112012087161415-pct00002
이때, Q2는 치환된 또는 비치환된 아릴이다.
본 발명에 사용된 "치환된"은 원자 또는 원자들의 기가 고리 원자에 결합된 치환기로서 수소를 대체함을 의미한다. 고리 시스템에서 치환도는 일치환, 이치환, 삼치환 또는 그 이상일 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합으로 사용된 "아릴"은 달리 나타내지 않는 한, 하나 이상의 고리(전형적으로는 1, 2 또는 3개의 고리)를 함유하는 카보사이클릭 방향족 시스템을 의미하며, 이때 상기와 같은 고리는 펜던트 방식으로 함께 결합되거나 융합될 수 있다. 예로서 페닐; 안트라실; 및 나프틸, 특히 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함한다. 아릴 잔기의 상기 언급한 목록은 전형적인 것이며, 제한하고자 하는 것은 아니다. "아릴"이란 용어가 6개의 구성원을 갖는 고리 시스템으로 제한되지 않음은 물론이다.
본 발명에 사용된 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서, 달리 나타내지 않는 한, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어지고 상기 질소 및 황 헤테로원자가 선택적으로 산화될 수도 있고 상기 질소 원자가 선택적으로 4급화될 수도 있는 비치환되거나 치환된, 안정한 일- 또는 다중환상 헤테로사이클릭 방향족 고리 시스템을 의미한다. 상기 헤테로사이클릭 시스템은 달리 나타내지 않는 한 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합될 수도 있으며 이는 안정한 구조를 제공한다.
상기와 같은 헤테로아릴의 예는 벤즈이미다졸릴, 특히 2-벤즈이미다졸릴; 벤조푸릴, 특히 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조푸릴; 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴; 벤조티에닐, 특히 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조티에닐; 4-(2-벤질옥사졸릴); 푸릴, 특히 2- 및 3-푸릴; 이소퀴놀릴, 특히 1- 및 5-이소퀴놀릴; 이속사졸릴, 특히 3-, 4- 및 5-이속사졸릴; 이미다졸릴, 특히 2-, 4- 및 5-이미다졸릴; 인돌릴, 특히 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴; 옥사졸릴, 특히 2-, 4- 및 5-옥사졸릴; 푸리닐; 피롤릴, 특히 2-피롤릴, 3-피롤릴; 피라졸릴, 특히 3- 및 5-피라졸릴; 피라지닐, 특히 2-피라지닐; 피리다지닐, 특히 3- 및 4-피리다지닐; 피리딜, 특히 2-, 3- 및 4-피리딜; 피리미디닐, 특히 2- 및 4-피리미디닐; 퀴녹살리닐, 특히 2- 및 5-퀴녹살리닐; 퀴놀리닐, 특히 2- 및 3-퀴놀리닐; 5-테트라졸릴; 2-티아졸릴; 특히 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴; 티에닐, 특히 2- 및 3-티에닐; 및 3-(1,2,4-트라이아졸릴)을 포함한다. 상기 언급한 헤테로아릴 잔기의 목록은 전형적인 것이며, 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명에 사용된 "스티릴 설폰" 또는 "스티릴 설폰 화합물" 또는 "스티릴 설폰 치료제"는 이러한 하나 이상의 스티릴 설폰 기를 함유하는 화학적 화합물을 지칭한다.
본 발명에 사용된 "다이메틸아미노(C2 -6 알콕시)"는 (CH3)2N(CH2)nO-를 지칭하며, 이때 n은 2 내지 6이다. 바람직하게는 n은 2 또는 3이다. 가장 바람직하게는 n은 2이고, 즉 상기 기는 다이메틸아미노에톡시 기, 즉 (CH3)2NCH2CH2O-이다.
본 발명에 사용된 "설파밀"은 -SO2NH2 기를 지칭한다.
본 발명에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 발명에 사용된 "포스페이트" 및 "포스포네이트" 및 "포스포네이토"는 하기의 구조를 갖는 잔기를 지칭한다:
Figure 112012087161415-pct00003
본 발명에 사용된 "아릴", "방향족 기" 또는 "방향족 고리"는 치환되거나 비치환된 단일-고리 방향족 기(예를 들어 페닐, 피리딜, 피라졸 등) 및 폴리사이클릭 고리 시스템(나프틸, 퀴놀리닐 등)을 고려한다. 상기 폴리사이클릭 고리는 2개의 원자가 2개의 인접하고 있는 고리에 공통인 2개 이상의 고리(상기 고리들은 "융합된다")를 가질 수 있으며, 이때 상기 고리들 중 하나 이상은 방향족이고, 예를 들어 다른 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클 및/또는 헤테로아릴일 수 있다. 상기 아릴 기는 할로, 알킬, CN, NO2, CO2R, C(O)R, -O-R, -N(R')(R"), -N(R)C(O)R, -N(R)SO2R, -SR, -C(O)N(R')(R"), -OC(O)R, -OC(O)N(R')(R"), -SO2, -SOR, -SO3R, -SO2N(R')(R"), 포스페이트, 포스포네이트, 치환된 및 비치환된 아릴, 치환된 및 비치환된 알케닐, 치환된 및 비치환된 사이클로알킬, 치환된 및 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 및 비치환된 아릴 및 치환된 및 비치환된 헤테로사이클릭 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 이때 상기 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알케닐, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로사이클릭 기는 할로, CN, CF3, CO2R, C(O)R, C(O)NR2, NR2, NO2 및 OR 중 하나 이상으로 치환될 수도 있다.
상기 정의에 관하여, 각각의 R은 H, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 사이클로알킬, 치환된 및 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 및 비치환된 알케닐, 치환된 및 비치환된 알키닐, 치환된 및 비치환된 아르알킬, 치환된 및 비치환된 아릴 및 치환된 및 비치환된 헤테로사이클릭 기 중에서 독립적으로 선택된다. 각각의 R' 및 R"는 H, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 사이클로알킬, 치환된 및 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 및 비치환된 알케닐, 치환된 및 비치환된 알키닐, 치환된 및 비치환된 아르알킬, 치환된 및 비치환된 아릴 및 치환된 및 비치환된 헤테로사이클릭 기 중에서 독립적으로 선택되거나; R' 및 R"는 이들이 결합된 질소와 함께 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고 상기 고리는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수도 있다. 상기 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알케닐, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 아르알킬, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로사이클릭 기는 할로, CN, CF3, OH, CO2H, NO2, C1 - 6 알킬, -O-(C1 -6 알킬), -NH2, -NH(C1 -6 알킬) 및 -N(C1 -6 알킬)2 중 하나 이상으로 치환될 수도 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, 특히 고리 헤테로원자로서 "헤테로원자"는 N, O 및 S를 지칭한다.
본 발명자들은 본 발명에 이르러 방사선 보호 α,β-불포화된 아릴 설폰 및 특이적인 ON 01210.Na가 활성체의 어떠한 현저한 분해도 없이 특별한 저장 안정성을 갖는 비경구 및 경구 조성물로서 매우 효과적으로 제형화될 수 있음을 예기치 않게 발견하였다.
α,β-불포화된 아릴 설폰, 특히 벤질 스티릴 설폰은 동물의 방사선-유발된 손상으로부터 정상 세포의 중요하고 선택적인 전신 보호를 제공한다. 방사선 요법 기술에 사용되는 경우, 이러한 화합물은 또한 암 세포에 대한 독립적인 독성을 나타낸다. 본원에 기술된 α,β-불포화된 아릴 설폰의 조성물 및 제형은 이온화 방사선에 대한 급성 및 만성 노출의 효과로부터 정상 세포 및 조직을 보호한다. α,β-불포화된 아릴 설폰은 또한 종양 세포에서 작동적으로 세포독성이다.
하나의 양태에서, 본원에 기술된 조성물은 예방적 및/또는 치료적 용도를 위해 의도된다. 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 X-선 또는 감마 조사의 생명-위협 수준에 대한 노출의 절박한 위험에 처해 있는 개인의 생존을 강화시키고/시키거나 X-선 또는 감마 조사의 생명-위협 수준을 막 수용한 개인의 생존을 강화시키는데 사용된다. 동물 효능 연구에서, 예를 들어 정맥내, 피하, 복강내 또는 경구 경로에 의한 ON 01210.Na의 예비-처리는 이온화 방사선의 치사 선량으로부터 마우스를 보호하였다.
또 다른 양태에서, 대상은 증식성 질환의 치료를 위한 치료적 조사를 겪는 경우 이온화 방사선에 노출될 수 있다. 이러한 질환은 암 및 비-암 증식성 질환을 포함한다. 본원에 기술된 제형은 넓은 범위의 종양 유형, 예컨대 비제한적으로 유방, 전립선, 난소, 폐, 대장, 뇌(즉, 신경교종) 및 신장의 치료적 조사 동안 정상 세포를 보호하는데 효과적이다. 본 발명의 조성물은 또한 백혈병 세포에 효과적이다. 조성물은 비-암 증식성 질환, 예컨대 비제한적으로 특히 신생아의 혈관종증, 2차 진행성 다발성 경화증, 만성 진행성 골수퇴행성 질병, 신경섬유종증, 신경질세포종, 켈로이드 형성, 골의 파제트병, 유방의 섬유낭성병, 페로니 및 듀푸트렌의 섬유증, 재협착 및 간경변에서 비정상 조직의 치료적 조사 동안 정상 세포를 보호하는데 유용하다.
치료적 이온화 방사선은 요법(예컨대, 치료 및/또는 예방)의 규정된 과정과 일치하는 임의의 투여량으로 임의의 계획에 따라 대상에게 투여될 수 있다. 요법의 과정은 대상마다 상이하고, 당업자는 소정 임상 상황에서 치료 방사선의 적절한 투여량 및 계획을 용이하게 결정할 수 있다. 본원에 기술된 α,β-불포화된 아릴 설폰의 조성물은 예상되거나, 계획되거나, 의도되지 않든지 간에 조사에 충분히 앞서, 방사선에 대한 노출과 동시에, 및/또는 방사선에 대한 노출 후에, 화합물이 정상 세포에 대한 방사선 보호/완화 효과를 발휘하기에 충분한 농도로 대상의 정상 세포에 도달할 수 있도록 투여될 수 있다. 하나 이상의 α,β-불포화된 아릴 설폰이 방사선의 투여 전후 약 24시간에 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, α,β-불포화된 아릴 설폰 제형은 방사선에 대한 노출 전 적어도 약 6 내지 24시간에 투여된다. 가장 바람직하게는, α,β-불포화된 아릴 설폰은 방사선 노출 전 약 24시간에 한 번 및 약 15분에 다시 한 번 투여된다. 다르게는, 이는 조사 후 24시간에 한 번 및 약 48 시간에 다시 한 번 투여될 수 있다. 하나 이상의 α,β-불포화된 아릴 설폰이 동시에 투여될 수 있거나, 상이한 α,β-불포화된 아릴 설폰이 요법 동안 상이한 시간에 투여될 수 있다.
하나의 양태에서, 약 24시간 기간이 α,β-불포화된 아릴 설폰 및 치료적 방사선의 투여로 분리된다. 다른 양태에서, α,β-불포화된 아릴 설폰 및 치료적 방사선의 투여는 약 6 내지 18시간만큼 분리된다. 이러한 전략은 치료적 방사선의 항암 활성에 영향을 주지 않고 방사선-유발된 부작용을 상당히 감소시킬 수 있다.
치료가능한 방사선 손상을 유발할 수 있는 이온화 방사선의 급성 선량은, 예를 들어 24시간 이하내에 약 10,000밀리렘(0.1Gy) 내지 약 1,000,000밀리렘(10Gy), 바람직하게는 24시간 이하내에 약 25,000밀리렘(0.25Gy) 내지 약 200,000(2Gy), 더욱 바람직하게는 24시간 이하내에 약 100,000밀리렘(1Gy) 내지 약 150,000밀리렘(1.5Gy)의 국소 또는 전체 신체 선량을 포함한다.
치료가능한 방사선 손상을 유발할 수 있는 이온화 방사선의 만성 선량은, 24시간 초과의 기간에 걸쳐 약 100밀리렘(0.001Gy) 내지 약 10,000밀리렘(0.1Gy)의 전체 신체 선량, 바람직하게는 약 1,000밀리렘(0.01Gy) 내지 약 5,000밀리렘(0.05Gy)의 선량, 또는 24시간 초과의 기간에 걸쳐 15,000밀리렘(0.15Gy) 내지 50,000밀리렘(0.5Gy)의 국소 선량을 포함한다.
방사선의 테러리스트 공격 방출 치사량의 경우, 본원에 기술된 방사선 보호 조성물은 노출 전에, 노출과 동시에 및/또는 노출 직후에, 예컨대 약 4시간 후에 투여되는 경우 보호를 제공하여야 한다.
하나의 양태에 따라, 상기 α,β-불포화된 아릴 설폰 기는 하기 화학식의 스티릴 설폰 기이며, 이때 상기 α 및 β 탄소에 결합된 수소 원자는 다른 화학 기에 의해 선택적으로 대체되고, 상기 페닐 고리는 선택적으로 치환된다:
Figure 112012087161415-pct00004
상기 α,β-불포화된 아릴 설폰 방사선 보호 화합물은 이중 결합의 존재로부터 생성되는 시스-트랜스 이성화를 특징으로 한다. 이중 결합 주위의 입체 관계를 "Z" 또는 "E"로서 표시한다. 상기 두 형태는 모두 "α,β-불포화된 아릴 설폰"의 범위 내에 포함된다:
Figure 112012087161415-pct00005
하나의 양태에 따라, 상기 α,β-불포화된 아릴 설폰 화합물은 하기 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 I]
Figure 112012087161415-pct00006
상기 식에서,
n은 1 또는 0이고;
Q1 및 Q2는 동일하거나 상이하고, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.
바람직하게는, 화학식 I에서 n은 1이고, 즉 상기 화합물은 α,β-불포화된 벤질설폰, 예를 들어 스티릴 벤질설폰을 포함한다.
화학식 I에 따른 하나의 바람직한 양태에서, Q1 및/또는 Q2는 치환된 및 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 예를 들어 (E)-3-푸란에테닐-2,4-다이클로로벤질설폰이다.
화학식 I에 따른 또 다른 바람직한 양태에서, Q1 및 Q2는 치환된 및 비치환된 페닐로부터 선택된다.
Q1 및 Q2가 치환된 및 비치환된 페닐로부터 선택되는 바람직한 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 포함한다:
[화학식 II]
Figure 112012087161415-pct00007
상기 식에서,
Q1a 및 Q2a는 페닐 및 1-, 2-, 3-, 4- 및 5-치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 나이트로, 시아노, 카복시, 하이드록시, 포스포네이토, 아미노, 설파밀, 아세톡시, 다이메틸아미노(C2 -6 알콕시), C1 -6 트라이플루오로알콕시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 양태에서, 화학식 II의 화합물은 하나 이상의 고리 상에서 적어도 2-치환되고, 즉 하나 이상의 고리 상의 2개 이상의 치환기가 수소가 아니다. 또 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물은 하나 이상의 고리 상에서 적어도 3-치환되고, 즉 하나 이상의 고리 상의 3개 이상의 치환기가 수소가 아니다.
하나의 양태에서, 상기 방사선 보호 화합물은 하기 화학식 III을 갖는다:
[화학식 III]
Figure 112012087161415-pct00008
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 나이트로, 시아노, 카복시, 하이드록시 포스포네이토, 아미노, 설파밀, 아세톡시, 다이메틸아미노(C2 -6 알콕시), C1 -6 트라이플루오로알콕시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에 따라서, 상기 방사선 보호 화합물은 화학식 III에 따르며, R1 및 R2는 수소, 할로겐, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R3 및 R4는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 III의 하나의 하위-양태에 따라서, 상기 방사선 보호 α,β-불포화된 아릴 설폰 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물이며, 이때 R2 및 R4는 수소가 아니다:
[화학식 IIIa]
Figure 112012087161415-pct00009
E-입체 배열을 갖는 화학식 IIIa에 따른 바람직한 화합물은 비제한적으로 (E)-4-플루오로스티릴-4-클로로벤질설폰; (E)-4-클로로스티릴-4-클로로벤질설폰; (E)-2-클로로-4-플루오로스티릴-4-클로로벤질설폰; (E)-4-카복시스티릴-4-클로로벤질설폰; (E)-4-플루오로스티릴-2,4-다이클로로벤질설폰; (E)-4-플루오로스티릴-4-브로모벤질설폰; (E)-4-클로로스티릴-4-브로모벤질설폰; (E)-4-브로모스티릴-4-클로로벤질설폰; (E)-4-플루오로스티릴-4-트라이플루오로메틸벤질설폰; (E)-4-플루오로스티릴-3,4-다이클로로벤질설폰; (E)-4-플루오로스티릴-4-시아노벤질설폰; (E)-2,4-다이클로로-4-클로로벤질설폰; (E)-4-플루오로스티릴-4-클로로페닐설폰; 및 (E)-4-클로로스티릴-2,4-다이클로로벤질설폰을 포함한다.
또 다른 양태에 따라서, 화학식 IIIa의 화합물은 Z-입체 배열을 가지며, 이때 R1 및 R3은 수소이고, R2 및 R4는 4-할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 화합물은 예를 들어 (Z)-4-클로로스티릴-4-클로로벤질설폰; (Z)-4-클로로스티릴-4-플루오로벤질설폰; (Z)-4-플루오로스티릴-4-클로로벤질설폰; (Z)-4-브로모스티릴-4-클로로벤질설폰; 및 (Z)-4-브로모스티릴-4-플루오로벤질설폰을 포함한다.
또 다른 양태에 따라서, 상기 방사선 보호 α,β-불포화된 아릴 설폰 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물이다:
[화학식 IV]
Figure 112012087161415-pct00010
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 나이트로, 시아노, 카복시, 하이드록시, 알콕시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 양태에서, 화학식 IV 중의 R1은 수소, 염소, 불소 및 브롬으로부터 선택되고, R2, R3 및 R4는 수소이다. 화학식 IV의 화합물의 바람직한 양태는 (Z)-스티릴-(E)-2-메톡시-4-에톡시스티릴설폰이다.
또 다른 양태에 따라서, 상기 방사선 보호 α,β-불포화된 아릴 설폰 화합물은 하기 화학식 V의 화합물이다:
[화학식 V]
Figure 112012087161415-pct00011
상기 식에서,
Q3, Q4 및 Q5는 페닐 및 1-, 2-, 3-, 4- 및 5-치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 나이트로, 시아노, 카복시, 하이드록시, 아미노, 설파밀, 아세톡시, 다이메틸아미노(C2 -6 알콕시), C1 -6 트라이플루오로알콕시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 V의 하나의 하위-양태에 따라서, 상기 방사선 보호 α,β-불포화된 아릴 설폰 화합물은 하기 화학식 Va의 화합물이다:
[화학식 Va]
Figure 112012087161415-pct00012
상기 식에서,
R1 및 R2는 수소, 할로겐, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 나이트로, 시아노, 카복실, 하이드록실 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 비치환된 페닐, 1-치환된 페닐 및 2-치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 페닐 고리 상의 치환기들은 할로겐 및 C1 -8 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, 화학식 Va 중의 R1은 불소 및 브롬으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 수소이고; R3은 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐 및 2-나이트로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 Va에 따른 바람직한 방사선 보호 스티릴 설폰은 R1이 불소이고, R2가 수소이고, R3이 페닐인 화합물, 즉 화합물 2-(페닐설포닐)-1-페닐-3-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온이다.
아릴 핵 상의 치환기가 알콕시 기인 경우, 상기 탄소 쇄는 분지되거나 직쇄일 수 있으며, 직쇄가 바람직하다. 바람직하게는, 상기 알콕시 기는 C1 -6 알콕시, 보다 바람직하게는 C1 -4 알콕시, 가장 바람직하게는 메톡시를 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, R1 및 R3은 수소이고, R2는 염소이고, R4는 카복시이고, 이중 결합 주위의 입체 배열은 E, 예컨대 (E)-4-카복시스티릴-4-클로로벤질설폰(ON 01210.Na)이다.
상기 α,β-불포화된 아릴 설폰은 약학적으로 허용되는 염의 형태를 취할 수도 있다. "약학적으로 허용되는 염"이란 용어는 알칼리 금속 염을 형성하고 유리 산 또는 유리 염기의 부가염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 염을 포함한다. 상기 제형에 유용한 바람직한 염은 나트륨 염이다(ON 1210.Na). 하기에 구체적으로 논의되는 바와 같이, ON 01210.Na의 다형체는 첨부된 특허청구범위의 범위에 속하는 것으로 의도된다.
(E)-α,β-불포화된 아릴 설폰은 방향족 알데하이드와 벤질설포닐 아세트산 또는 아릴설포닐 아세트산의 크노에베나겔(Knoevenagel) 축합에 의해 제조될 수 있다. 상기 과정은 문헌[Reddy et al., Acta. Chim. Hung. 115:269-71 (1984); Reddy et al., Sulfur Letters 13:83-90 (1991); Reddy et al., Synthesis No. 4, 322-23 (1984); and Reddy et al., Sulfur Letters 7:43-48 (1987)]에 기술되어 있고, 이의 전체 개시내용은 참고로서 본원에 혼입된다. 특히 미국 특허 제 6,667,346 호의 전체 개시내용을 참고한다.
방사선 보호 α,β-불포화된 아릴 설폰의 예시적인 종은 ON 01210.Na이다. ON 01210.Na는 클로로벤질설폰의 유도체이다. 이러한 화합물은 방사선의 생명-위협 수준에 대한 우발적인 및 의도적인 노출의 효과를 완화시키는 중요한 예방적 특성을 나타내는 것으로서 미국 특허 제 6,656,973 호 및 제 6,667,346 호에 기술되어 있다.
표 1은 ON 01210.Na의 일반적인 물리적 특성을 기술한다. 예시적인 화합물은 (E)-4-카복시스티릴-4-클로로벤질설폰의 나트륨 염이다.
ON 01210.Na의 물리적 특성
화학 구조
Figure 112016027733171-pct00013
화학 명칭 (E)-4-카복시스티릴-4-클로로벤질설폰, 나트륨 염
실험식 C16H12ClNaO4S
분자량 358.79
물리적 성질 백색 결정성 플레이크
융점 354-356℃
용해도 8-10 ㎎/㎖로 물에 가용성
화합물 ON 01210.Na는 하나 이상의 다형체를 형성하는 것으로 보인다. 예를 들어, 침전된 ON 01210.Na의 X-선 회절 패턴은 원래 합성된 화합물의 X-선 회절 패턴과 상이하다. ON 01210.Na의 다형체가 첨부된 특허청구범위의 범위에 속하는 것으로 의도된다.
예시적인 효능 있는 방사선 보호 약물로서 ON 01210.Na의 물리-화학적 특성이 이러한 화합물 및 다른 방사선 보호 α,β-불포화된 아릴 설폰의 안전하고 확실하고 효과적인 비경구 제형의 개발을 위한 적절한 제형 접근법을 평가하기 위해 측정되었다. 평가 연구는 현미경 연구, 분배 계수, pKa, pH 용해도 연구, 촉진된 조건하의 pH 안정성 연구, 약물 물질의 고체 상태 특성화, 및 촉진된 조건하의 약물 물질의 고체 상태 안정성을 포함하였다. 성능 연구는 화합물이 낮은 옥탄올:물 분배 계수(1.28 내지 2.87)를 가짐을 나타냈다. pH 4.0, 5.0, 6.0, 7.4, 8.0, 9.0에서의 약물의 평형 용해도는 각각 0.000154, 0.0379, 0.715, 11.09, 16.81, 23.3 ㎎/㎖이었다(도 2). pH-용해도 연구로부터 계산된 pKa는 2.85±0.6이었다. 약물의 pH-안정성 프로파일은 중성 및 생물학적 pH에서 양호한 안정성을 나타냈지만, 분해가 산성 조건하에서 빨랐다. 분해는 유사 1차 속도에 따랐다. 벌크 약물 물질의 촉진된 고체-상태 안정성 연구는 분해의 증거를 나타내지 못했다. 이러한 약물은 생물학적 pH의 수성 환경에서 합리적으로 안정하였다. 따라서, ON 01210.Na가 저장 안정성 비경구 제형으로서 제형화될 수 있음이 증명되었다. 유리 산인 약물의 수성 용해도가 낮고 pH, 공용매 및 착화의 증가에 의해 상당히 강화될 수 있음이 밝혀졌다.
본원에 개시되고 기술된 발명은 친핵성 공액 첨가 생성물을 감소시키고/시키거나 방지할 수 있는 안정화제에 의해 안정화된 저장 안정성 수성 제형을 제공한다. 본 발명은 활성 잔기의 분해 및 공액 첨가 생성물의 결과적인 침전을 방지하는데 도움을 주는 하나 이상의 안정화제를 사용한다. 본 발명의 범위내의 안정화제는 예시적이고 비제한적으로 수용성 비타민 E 유도체, 예컨대 비타민 E TPGS, 토코페릴 석시네이트, 6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복실산(트롤록스), 토코페롤 모노글루코사이드(TMG) 등을 포함한다.
약물학적 활성 자체가 거의 없거나 전혀 없을 수도 있는 화학식 I 내지 V의 화합물들의 몇몇 유도체는, 신체 내에 또는 신체 상에 투여되는 경우, 예를 들어 가수분해 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 화학식 I 내지 V의 화합물로 전환될 수 있다. 상기와 같은 유도체를 "전구약물"이라 칭한다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보를 문헌["Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)] 및 ["Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾을 수 있다.
하나의 양태에서, 상기 전구약물은 생체 내에서 변형되어 화학식 I 내지 V의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 화합물이다. 상기 변형은 다양한 기전들에 의해서, 예를 들어 혈액 중에서 가수분해를 통해서 일어날 수 있다. 상기 전구약물의 용도에 대한 논의는 문헌[T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
본 발명에 따른 전구약물을 예를 들어, 화학식 I 내지 V의 화합물들 중에 존재하는 적합한 작용기들을, 예를 들어 문헌[H Bundgaard, "Design of Prodrugs"(Elsevier, 1985)]에 개시된 바와 같이 "전구-잔기"로서 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 몇몇 잔기로 대체시킴으로써 생성시킬 수 있다.
더욱이, 화학식 I 내지 V의 몇몇 화합물들은 그 자체가 화학식 I 내지 V의 다른 화합물들의 전구약물로서 작용할 수도 있다.
화학식 I 내지 V의 화합물의 전구약물은 상기 화합물의 작용기와 함께, 예를 들어 아미노, 하이드록시 또는 카복시 기와 함께 통상적인 방식으로 형성될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물이 아민 작용기를 포함하는 경우, 전구약물은 상기 아민 기 중의 수소 원자의, 하나의 기, 예를 들어 R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐(이때 R 및 R'는 각각 독립적으로 C1-10 알킬, C3-7 사이클로알킬, 벤질이거나, R-카보닐은 천연 알파-아미노아실 또는 천연 알파-아미노아실-천연 알파-아미노아실이다), -C(OH)C(O)OY'(이때 Y'는 H, C1-6 알킬 또는 벤질이다), -C(OYo)Y1(이때 Yo은 C1-4 알킬이고, Y1은 C1-6 알킬, 카복시-C1-6 알킬, 아미노-C1-4 알킬 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-C1-6 알킬아미노알킬이다), -C(Y2)Y3(이때 Y2는 H 또는 메틸이고, Y3은 모노-N- 또는 다이-N,N-C1-6 알킬아미노이다), 모폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일에 의한 대체에 의해 형성될 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물이 알콜 작용기를 함유하는 경우, 전구약물은 알콜 기의 수소 원자의, 하나의 기, 예를 들어 C1 -6 알카노일옥시메틸, 1-(C1 -6 알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-(C1 -6 알카노일옥시)에틸, C1 -6 알콕시카보닐옥시메틸, N-C1 -6 알콕시카보닐아미노메틸, 숙시노일, C1 -6 알카노일, 알파-아미노-C1 -4 알카노일, 아릴아실 및 알파-아미노아실, 또는 알파-아미노아실-알파-아미노아실(이때 각각의 알파-아미노아실 기는 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O-C1 -6 알킬)2 및 글리코실 중에서 독립적으로 선택된다)에 의한 대체에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 카복실산 작용기를 함유하는 경우, 전구약물은 아실 기의 수소 원자의, 하나의 기, 예를 들어 C1 -8 알킬, C2 -12 알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 다이-N,N-C1 -2 알킬아미노-C2 -3 알킬(예를 들어 베타-다이메틸아미노에틸), 카바모일-C1 -2 알킬, N,N-다이-C1-2 알킬카바모일-C1 -2 알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모폴리노-C2 -3 알킬에 의한 대체에 의해 형성된 에스터를 포함할 수 있다.
상기 약물의 투여 시 생체 내에서 형성되는 화합물인 화학식 I 내지 V의 화합물들의 대사산물이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명에 따른 대사산물의 일부 예는 (i) 화학식 I 내지 V의 화합물이 메틸 기를 함유하는 경우, 상기 화합물의 하이드록시메틸 유도체(-CH3 → -CH2OH); (ii) 화학식 I 내지 V의 화합물이 3급 아미노 기를 함유하는 경우, 상기 화합물의 2급 아미노 유도체(-NR1R2 → -NHR1 또는 -NHR2); (iii) 화학식 I의 화합물이 2급 아미노 기를 함유하는 경우, 상기 화합물의 1급 유도체(-NHR1 → -NH2); (iv) 화학식 I 내지 V의 화합물이 페닐 잔기를 함유하는 경우, 상기 화합물의 페놀 유도체(-Ph → -PhOH); 및 (v) 화학식 I 내지 V의 화합물이 아미드 기를 함유하는 경우, 상기 화합물의 카복실산 유도체를 포함한다.
상기 예에 따른 대체 기의 추가의 예 및 본 발명에 따른 다른 전구약물 유형의 예를 상기 언급한 참고문헌들에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 수화된 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 용매, 예를 들어 물, 에탄올 등에 의해 용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 상기 용매화된 형태 및 단리된 형태를 둘 다 포함하고자 한다.
본 발명의 화합물은 다형성으로서 공지된 특성인, 하나보다 많은 형태로 결정화하는 능력을 가질 수도 있으며, 모든 상기와 같은 다형의 형태들("다형체")은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 다형성은 일반적으로 온도 또는 압력 또는 이 둘 모두의 변화에 대한 반응으로서 발생할 수 있고, 또한 결정화 과정에서의 변형으로부터 생성될 수 있다. 다형체는 다양한 물리적 특성들에 의해 구분될 수 있으며, 전형적으로는 화합물의 x-선 회절 패턴, 용해도 양상 및 융점이 다형체 구별에 사용된다. 다르게는, 본 발명의 화합물은 비결정성 상태로 존재할 수도 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 대개 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 치환된다는 점을 제외하고, 본 발명에 인용된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소들, 예를 들어 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl을 포함한다.
본 발명의 몇몇 동위원소-표지된 화합물(예를 들어 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소화된(즉 3H) 및 탄소-14(즉 14C) 동위원소가 이들의 제조 용이성 및 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 더욱이, 보다 무거원 동위원소, 예를 들어 중수소(즉 2H)에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성(예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요구)으로부터 생성되는 몇몇 치료 이점을 제공하며 따라서 일부의 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예를 들어 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 단층 촬영(PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 본 발명에서 하기의 반응식 및/또는 실시예에 개시한 것들과 유사한 과정에 의해, 동위원소 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환시킴으로써 제조할 수 있다.
하나 이상의 키랄 중심이 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 개별적인 이성체 및 이의 혼합물(예를 들어 라세메이트, 라세미 혼합물, 개별적인 부분입체 이성체 또는 거울상 이성체 등)을 본 발명에서 나타낸 화학식들에 포함시키고자 한다. 따라서, 예를 들어 본 발명에 개시된 예시된 화합물들을 특정한 입체 이성체로서 개시한다. 본 발명이 키랄 중심 중 하나 이상에서 또 다른 입체화학을 갖는 상기와 같은 화합물을 포함함은 물론이다.
또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 모두뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 안에 포함된다.
부분입체 이성체 혼합물을 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 물리화학적 차이를 근거로 개별적인 부분입체 이성체로 분리시킬 수 있다. 거울상 이성체를, 적합한 광학 활성 화합물(예를 들어 키랄 보조제, 예를 들어 키랄 알콜 또는 모셔의 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상 이성체 혼합물을 부분입체 이성체 혼합물로 전환시키고, 상기 부분입체 이성체를 분리하고 개별적인 부분입체 이성체를 상응하는 순수한 거울상 이성체로 전환시킴(예를 들어 가수분해시킴)으로써 분리시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 회전장애 이성체(예를 들어 치환된 바이아릴)일 수 있으며 이는 본 발명의 일부로서 간주된다. 거울상 이성체를 또한 키랄 HPLC 컬럼의 사용에 의해 분리시킬 수 있다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 여러 가지 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명에서 묘사된 화학 구조는 예시된 화합물의 모든 가능한 호변이성체 형태를 포함한다. "호변이성체" 또는 "호변이성체 형태"란 용어는 저 에너지 차단층을 통해 상호전환이 가능한 상이한 에너지의 구조 이성체들을 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성체(또한 양성자성 호변이성체)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예를 들어 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성화를 포함한다. 양성자 호변이성체의 구체적인 예는 이미다졸 잔기로서, 이때 양성자는 2개의 고리 질소 사이를 이동할 수 있다. 원자가 호변이성체는 결합 전자 중 일부의 재편에 의한 상호전환을 포함한다.
약학 조성물 제형, 투여량 및 투여 방식
본 발명은 또한 치료 효과량의 α,β-불포화된 아릴 설폰 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 또한 하나 이상의 활성 또는 불활성 작용제를 추가로 함유하는 조성물을 지칭한다.
하나의 양태에 따라, 개시된 바와 같은 방사선 보호 활성을 갖는 본 발명의 α,β-불포화된 아릴 설폰을 약학적으로 허용되는 제형 중의 단리되고 실질적으로 정제된 화합물로서 제공한다. 상기 제형을 표준 경로에 의해 투여할 수 있다.
특정 양태에서, "약학적으로 허용되는"이란 용어는 연방 정부 또는 주 정부의 규제 당국에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 동물, 및 보다 특히 인간에서의 사용에 대해 일반적으로 인정된 다른 약전에 열거됨을 의미한다.
"담체"란 용어는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 상기 약학 조성물을 경구적으로 및/또는 비경구적으로 투여하는 경우 물이 바람직한 담체이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액을 또한, 특히 주사용 용액의 경우 액체 담체로서 사용할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본원에 기술된 조성물은 수계이다. 본 발명의 조성물을 중성 또는 염 형태로서 제형화할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타타르산 등으로부터 유도된 것들과 같은 음이온과 형성된 염, 및 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 이소프로필아민, 트라이에틸아민, 2-에틸아미노에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유도된 것들과 같은 양이온과 형성된 염을 포함한다.
본 발명에 개시된 조성물의 바람직한 투여 경로는 예를 들어 비경구 및 경구 투여를 포함한다. 비경구 투여는 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 복강 내, 질 내, 방광 내(예를 들어 방광 내로), 피 내, 두개 내, 기관지 내 및 경막 외 투여를 포함한다. α,β-불포화된 아릴 설폰(ON 01210.Na)은 하나 이상의 안정화제 및 약학적으로 허용되는 담체와 조합된, ON 01210.Na를 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 제형내의 ON 01210.Na는 0.1 내지 99.99 중량%를 차지할 수 있다. "약학적으로 허용되는 담체"는 상기 제형의 다른 성분들과 상용성이고 대상에게 유해하지 않은 임의의 담체, 희석제 또는 부형제, 예를 들어 수용성 중합체/공용매를 의미한다.
비경구 투여에 적합한 제형은 산화방지제, 완충제, 세균 발육 저지제, 및 상기 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수도 있는 수성 주사 용액을 포함한다. 상기 제형을 단위-투여량 또는 수회-투여량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰풀 및 바이알 중에 제공할 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용 수의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조된 상태로 보관할 수 있다. 즉석 주사액을 멸균 분말로부터 제조할 수 있다.
상기 약학 조성물 제형을 편의상 단위 투여형으로 제공할 수 있으며 통상적인 제약 기법에 의해 제조할 수 있다. 상기와 같은 기법은 상기 활성 성분 및 약학 담체 또는 부형제를 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형을, 상기 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 모두와 균일하고 긴밀하게 회합함으로써 제조한다.
상기 화합물 또는 조성물을 다른 생물 활성제와 함께 투여할 수 있다. 투여는 전신적이거나 국소적일 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 화합물 또는 조성물을 임의의 적합한 경로, 예를 들어 옴마야 리저버(Ommaya reservoir)와 같은 저장기에 부착된 심실 내 카테터에 의해 촉진될 수 있는 뇌실 내 및 척수강 내 주사에 의해 중추 신경계에 도입시키는 것이 바람직할 수 있다. 폐 투여를 또한, 흡입기 또는 분무기의 사용 및 분무제를 갖는 제형에 의해 사용할 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 약학 화합물 또는 조성물을 방사선 예방 및/또는 치료가 필요한 영역에 국소 투여하는 것이 바람직할 수 있고; 이를, 예를 들어 비제한적으로, 국소 주입, 국소 도포에 의해, 즉 수술 후 상처 드레싱과 함께, 주사에 의해, 또는 카테터의 사용에 의해 성취할 수 있다.
독성 유발된 방사선의 치료, 억제 및 예방에 효과적인 본 발명 화합물의 양을 표준 임상 기법에 의해 결정할 수 있다. 또한, 시험관 내 분석을 선택적으로 사용하여 최적 투여량 범위의 확인을 도울 수 있다.
특히, 본 발명의 조성물의 투여량은 인간 또는 동물의 체중 및 병태 및 상기 화합물의 투여 경로와 같은 임상적 인자에 따라 변할 것이다. 따라서, 상기 제형에 사용되는 정확한 투여량은 의료진의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 유효 투여량을 시험관 내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 투여량-반응 곡선으로부터 외삽할 수 있다.
인간 또는 동물 치료를 위해서, 본 발명의 약학 조성물의 투여에 전형적인 넓은 범위는 약 0.5 내지 500 ㎎/㎏이다. 본 발명의 방법은 동시에 또는 연장된 기간에 걸쳐 제공되는, 1회뿐만 아니라 수회 투여를 고려한다. 본 발명이 인간 및 수의학적 용도 모두에 적용됨은 물론이다.
상기 방사선 보호 이점을 획득하기 위한 α,β-불포화된 아릴 설폰의 특정 투여량 및 스케줄은 물론, 환자의 크기, 체중, 연령 및 성별, 치료되는 질병의 성질 및 단계, 상기 질병의 공격성, 및 투여 경로를 비롯한 개인적인 환자의 특정 상황, 및 방사선의 특정 독성에 의해 결정될 것이다. 예를 들어, 약 0.01 내지 약 150 ㎎/㎏/일, 보다 바람직하게는 약 0.05 내지 약 100 ㎎/㎏/일의 1일 투여량을 사용할 수 있다. 약 1.0 내지 약 50.0 ㎎/㎏/일의 투여량, 예를 들어 약 10.0 ㎎/㎏/일의 투여량이 특히 바람직하다. 상기 투여량을 수 회의 투여에 걸쳐, 예를 들어 5 ㎎/㎏의 2회 투여에 걸쳐 제공할 수 있다. 보다 많거나 보다 적은 투여량이 또한 고려된다.
본 발명에 사용된 ON 01210.Na의 "효과량"이란 용어는 대상의 정상 세포의 방사선과 관련된 독성을 완화하거나 감소시키거나 제거하고/하거나 대상의 비정상적으로 증식하는 세포에 직접적인 세포독성 효과를 부여하는데 효과적인, 희석 후 양을 지칭한다. ON 01210.Na를 예를 들어 약 0.25 마이크로몰 내지 약 100 마이크로몰; 바람직하게는 약 1.0 내지 약 50 마이크로몰; 보다 바람직하게는 약 2.0 내지 약 25 마이크로몰의 농도로 투여한다. 특히 바람직한 투여 농도는 예를 들어 약 0.5, 1.0 및 2.5 마이크로몰 및 약 5, 10 및 20 마이크로몰이다. 당해 분야에 널리 공지된 인자에 따라 보다 높거나 보다 낮은 농도를 또한 사용할 수도 있다.
바람직한 양태에 따라, α,β-불포화된 아릴 설폰(ON 01210.Na)을 하나 이상의 안정화제 및 약학적으로 허용되는 담체와 조합으로 ON 01210.Na를 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여한다. 상기와 같은 제형 중에서 ON 01210.Na는 0.1 내지 99.99 중량%를 구성할 수 있다. "약학적으로 허용되는 담체"는 상기 제형의 다른 성분들과 상용성이고 대상에게 유해하지 않은 임의의 담체, 희석제 또는 부형제, 예를 들어 수용성 중합체/공용매를 의미한다.
바람직한 단위 투여 제형은 본 발명에서 상기 인용한 바와 같은, 상기 투여된 성분의 1일 투여량 또는 단위, 1일 하위-투여량, 또는 이의 적합한 분획을 함유하는 것들이다. 본 발명의 제형은, 특히 상기 언급한 상기 성분들 이외에, 문제의 제형 유형에 관하여 당해 분야에 통상적인 다른 작용제들을 포함할 수도 있음은 물론이다.
단일 투여량은 일반적으로 본 발명에 개시된 조성물들 중 임의의 조성물 약 1 ㎖ 내지 약 5 ㎖의 범위 내에 있다. 예를 들어, 본 발명에 개시된 조성물의 개별적인 3 ㎖ 투여량이 고려된다. 상기 투여량을 예를 들어 5 ㎖ 바이알에 패키징할 수도 있다.
상기 저장 안정성 제형을 또한 이온화 방사선의 독성 효과의 감소를 위해 개인이 사용하기에 용이한 자가-주사 장치에 충전할 수도 있다. 상기와 같은 장치는 소정 투여량의 ON 01210.Na를 전달할 것이다.
비경구 투여를 위해서, α,β-불포화된 아릴 설폰(ON 01210.Na)을 비경구 투여 전에, 물, 염수 용액, 수성 덱스트로스(글루코스) 및 관련된 당 용액, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 적합한 희석제로 희석할 수도 있다. 예를 들어, 안정화제, 산화방지제, 킬레이트제 및 보존제를 또한 첨가할 수도 있다. 안정화제가 바람직하며 수용성 비타민 E 유도체가 가장 바람직하다. 적합한 산화방지제는 예를 들어 설파이트, 아스코르브산, 시트르산 및 이의 염, 및 킬레이터로서 나트륨 EDTA를 포함한다. 적합한 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤, 및 클로르부탄올을 포함한다.
본원에 기술되고 청구된 제형은 일반적으로 비경구 및 경구 투여를 목적으로 한다. 본 발명의 조성물을 활성 성분, 예를 들어 ON 01210.Na와 함께, 안정화제 및 약 7.0 내지 8.7의 pH로 완충된 공용매를 사용하여 일반적으로 제형화한다. 본 발명의 바람직한 조성물은 수용액 중에 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖의 ON 01210.Na를 포함한다. 투여 전 희석을 위해서, 본 발명의 더욱 바람직한 저장-안정성 조성물은 일반적으로 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 150 ㎎/㎖의 ON 01210.Na를 포함한다. 이러한 저장 안정성 제형은 경구 및 비경구 투여에 유용하다. 가장 바람직한 비경구 투여는 피하 경로에 의한다. 근육 내 투여가 또한 바람직하다. 정맥 내 투여의 경우, 경우에 따라, 상기 조성물을 주입 전에 적합한 비경구 희석제로 희석할 수도 있다. 본 발명의 조성물을 예를 들어 정맥 내 투여 전에 약 7 부의 희석제(7:1)로 희석할 수도 있다. 그러나, 상기 사용되는 희석 인자 및 희석제는 상기 제형 중 약물의 농도에 따라 변한다. 그러나, 본 발명의 조성물을 대체로, 예를 들어 주입 전 약 2 부피의 적합한 비경구 희석제 내지 정맥 내 투여 전 약 12 부피의 적합한 비경구 희석제 범위 이내로 희석할 수 있다. 본 발명의 바람직한 조성물은 수용액 중 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖의 ON 01210.Na를 포함한다.
하나의 양태에서, 정맥 내 투여를 위한 본 발명의 조성물은 약 7.0 내지 약 9.5 범위 이내의 pH를 갖는다. 약 7.0 내지 약 8.0의 희석된 생성물 pH가 바람직하다. 상기 비경구 투여용으로 희석된 제형의 오스몰 농도는 대략 약 200 내지 약 400 mOsm/㎏의 범위 이내에 있어야 한다. 상기 투여를 위해 희석된 제형의 바람직한 오스몰 농도는 대략 약 270 내지 약 330 mOsm/㎏의 범위 이내에 있어야 한다. 상기 투여를 위해 희석된 제형의 바람직한 오스몰 농도는 대략 300 mOsm/㎏이어야 한다.
본 발명의 예시적인 조성물은 약 20 ㎎/㎖ 내지 약 150 ㎎/㎖(예를 들어 약 25 ㎎/㎖, 50 ㎎/㎖, 75 ㎎/㎖, 100 ㎎/㎖, 125 ㎎/㎖, 150 ㎎/㎖)의 하나 이상의 α,β-불포화된 아릴 설폰(예를 들어 (E)-4-카복시스티릴-4-클로로벤질설폰 나트륨 염(ON 01210.Na))을 포함하며; 이때 상기 조성물은 약 7 내지 약 10의 범위 이내의 pH를 나타낸다. 예를 들어 바람직한 pH는 약 8 내지 약 9이다. 예를 들어 약 8.3 내지 약 8.7의 pH가 바람직하다. 예를 들어 약 8.5가 바람직한 pH(약 8.4 내지 약 8.6)이다. 가장 바람직한 완충제는 예를 들어 트리스-EDTA이며, 이는 투여 pH에서 양호한 생리학적 완충 능력을 제공한다. 본원에 개시된 본 발명의 예시적인 조성물은 약 0.2M 트리스 및 0.02M EDTA의 최종 농도를 나타낸다. 그러나, 상기 트리스 농도는 투여 조건에 적합하도록 약 0.005 M 내지 약 0.5 M(또는 예를 들어 약 0.005 M 내지 약 0.5 M "트리스-EDTA")의 범위 이내일 수도 있다. 주사용 제형에 적합한 것으로 당해 분야에 공지된 임의의 완충제를 본 발명의 상기 조성물에 사용할 수도 있다. 적합한 완충제는 예를 들어 포스페이트 완충제, 예를 들어 삼나트륨 오쏘포스페이트, 이나트륨 수소 포스페이트, 나트륨 바이카보네이트뿐만 아니라 나트륨 시트레이트, 칼륨 시트레이트, N-메틸글루카민, L(+) 리신, 글리신 및 L(+) 아르기닌을 포함하며, 이들은 예를 들어 pH 약 7 내지 9.5에서 양호한 완충 능력을 제공한다.
본 발명의 예시적인 용액 조성물은 제형 중에 효과량의 ON 01210.Na를 포함하며, 상기 제형은 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖의 화합물(예를 들어 ON 01210.Na); 트리스-EDTA, 나트륨 바이카보네이트, 나트륨 시트레이트, N-메틸글루카민, L(+) 리신, 글리신, L(+) 아르기닌 및 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 완충제; 약 20% w/v 내지 약 60% w/v 범위 이내의 수용성 공용매; 약 0.1% w/v 내지 약 10% w/v 범위 이내의 안정화제를 포함하고, 상기 조성물은 약 8 내지 약 9 범위 이내의 pH를 갖는다. 상기 유형의 본 발명의 예시적인 조성물은 약 0.005 M 내지 0.5 M 범위 이내의 트리스-EDTA 완충제; 약 40% w/v 내지 약 60% w/v 범위 이내의 PEG; 및 약 0.25% w/v 내지 약 5% w/v의 비타민 E TPGS를 포함하고; 상기 조성물은 약 8.3 내지 약 8.7 범위 이내의 pH를 갖는다. 상기 유형의 바람직한 예는 약 0.1 M 내지 약 0.3 M(예를 들어 0.2 M) 범위 이내의 트리스-EDTA 완충제; 약 40% w/v 내지 약 60% w/v(예를 들어 50% w/v) 범위 이내의 PEG 400; 및 약 0.5% w/v 내지 약 2.5% w/v(예컨대, 1% w/v)의 비타민 E TPGS를 포함하며, 상기 조성물은 약 8.3 내지 약 8.7(예를 들어 약 8.4 내지 약 8.6) 범위 이내의 pH를 갖는다.
본 발명의 또 다른 예시적인 조성물은 약 20 ㎎/㎖ 내지 약 60 ㎎/㎖의 상기 화합물(ON 01210.Na); 약 0.15 M 내지 약 0.25 M 범위 이내의 트리스-EDTA 완충제; 약 45% w/v 내지 약 55% w/v 범위 이내의 PEG 400; 및 약 0.5% w/v 내지 약 2.5% w/v의 비타민 E TPGS를 포함하며, 상기 조성물은 약 8.4 내지 약 8.6 범위 이내의 pH를 갖고, 상기 화합물은 약 120일 이상 동안 약 25 ℃ 내지 약 40 ℃에서 상기 조성물 중에서 실질적으로 안정하다.
본 발명에 개시된 제형은 약 7.5 내지 약 9.2 범위 이내의 pH를 갖는 것이 바람직하다. 높은 pH, 예를 들어 약 8.5가 바람직하다. 약 0.5% 내지 약 90%, 예를 들어 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상 및 약 90% 이상의 하나 이상의 공용매를 포함하는 조성물이 바람직하다. 본 발명에 사용된 "공용매"란 용어는 비제한적으로 수용성 중합체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜(PEG)(예를 들어 PEG 400), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리글리세롤, DMA, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 솔비톨 및 이소프로필 알콜을 비롯한 당해 분야에 공지된 수용성 부형제를 포함한다.
상기 제형의 점도를 예를 들어 적합한 점도 개질제, 예를 들어 카복시 메틸 셀룰로스 또는 당해 분야에 널리 공지된 유사한 부형제들 중 어느 하나를 사용하여 조절할 수 있다. 예를 들어 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients]을 참조하시오. 상기 점도 개질제는 생체적합성이며 비경구 투여에 적합할 것이다. 상기 현탁제의 농도를 0.1 내지 5%로 변화시킬 수 있다. 바람직한 양은 약 1%의 범위이다.
약학 키트
본 발명은 또한 본 발명의 약학 조성물로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약학 팩 또는 키트를 제공한다. 상기 약학 조성물의 성분은 약 20 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖의 하나 이상의 방사선 보호 α,β-불포화된 아릴 설폰; 약 25% 내지 약 90% w/v의 양인, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리글리세롤, DMA, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 솔비톨, 이소프로필 알콜 또는 이들의 조합을 비롯한 수용성 중합체를 포함하는 하나 이상의 공용매; 및 비타민 E TPGS, 토코페릴 석시네이트, 6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복실산(트롤록스) 또는 토코페롤 모노글루코사이드(TMG)를 비롯한 수용성 비타민 E 유도체이고, 조성물은 약 7.0 내지 약 9.5의 pH를 갖는다. 제약의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 경고문; 및 인간 투여용 제약의 사용에 대한 설명서가 상기 키트에 추가적으로 제공된다.
하기 실시예는 본 발명을 그의 범위로 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다.
실시예
실시예 I
ON 01210. Na 의 제조
4-클로로벤질-4-카복시스티릴 설폰(ON 01210)(49g; 0.145mol)을 1ℓ 원뿔형 플라스크에 넣고, 500㎖의 증류수를 첨가하였다. 나트륨 하이드록시 용액(16㎖; 10M 저장품)(0.150몰)을 원뿔형 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 플라스크의 내용물을 ON 01210이 완전히 용해될 때까지 교반하에 비등시켰다. 이어서, 용액을 실온까지 냉각하고, 분리된 빛나는 결정을 홈이 있는 여과지를 통해 여과하였다. 결정성 물질을 진공하에 건조하여 순수한 ON 01210.Na(48g, 92% 수율)를 수득하였다.
실시예 II
ON 01210. Na 제형 A(비타민 E TPGS 없음)의 제조
트리스(968.0mg), EDTA(233.8mg) 및 탈이온수(DI, 24㎖)를 테플론(Teflon) 코팅된 교반 바가 장착된 비이커에서 합하였다. 완전한 용해가 발생할 때까지 혼합물을 교반하고, 생성된 용액을 알루미늄 호일로 덮고, 실온에서 밤새 서서히 교반하였다. 다음날 아침에, PEG 400 NF(40.0㎖)를 계속 교반하면서 트리스/EDTA 수용액에 첨가하였다. PEG 400 NF를 함유하는 용기를 탈이온수로 세정하고(2x3.2㎖), 세정액을 제형 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 균질하게 교반한 후(약 10분), 교정된 전자 pH 미터를 사용하여 측정된 pH는 9.46이었다. 98 피펫 점적의 1.0M HCl(수성)을 교반하에 조심스럽게 첨가함으로써 pH를 8.37(목표 pH = 8.40)까지 조정하고, 10 내지 15분 기간에 걸쳐 완전히 평형화시켰다. pH가 8.37에서 안정화되면, ON 01210.Na(4.0g)를 교반중인 제형 혼합물에 첨가하였다. 완전한 용해는 2시간에 걸쳐 ON 01210.Na 덩어리를 분해하기 위한 간단한 주기적 초음파 처리 및 격렬한 교반을 필요로 하였다. ON 01210.Na의 완전한 용해 후, 탈이온수(약 5㎖)를 약 80㎖의 최종 부피까지 첨가하였다. 생성된 용액의 pH는 8.31로 측정되었고, 이에 따라 20 피펫 점적의 1.0N NaOH(수성)를 첨가하여 최종 회분(ON 01210.Na 제형 A로서 정의됨) pH를 8.41 내지 8.42로 조정하였다. 제형 A는 밀렉스(Millex, 등록상표)GP 여과 장치(밀리포어 익스프레스(Millipore Express, 등록상표) PES 멤브레인(Membrane); 로트 번호 R8KN13888)가 장착된 100㎖ 가스타이트 시린지(Gastight Syringe)를 사용하여 여과된 0.22㎛이었다.
실시예 III
ON 01210. Na 제형 B(비타민 E TPGS 있음)의 제조
트리스(968.0mg), EDTA(233.8mg) 및 탈이온수(24㎖)를 테플론 코팅된 교반 바가 장착된 비이커에서 합하였다. 완전한 용해가 발생할 때까지 혼합물을 교반하고, 이어서 비타민 E TPGS NF(800mg)를 단일 덩어리인 교반 혼합물(왁스성 고체 실버)에 첨가하고, 격렬한 교반 및 주기적인 단순 초음파 처리에 의해 용해를 완료하였다. 생성된 "슬러리"를 알루미늄 호일로 덮고, 실온에서 밤새 서서히 교반하였다. PEG 400 NF(40.0㎖)를 계속 교반하면서 생성된 트리스/EDTA/비타민 E TPGS 수용액에 첨가하였다. PEG 400 NF를 함유하는 용기를 탈이온수로 세정하고(2x3.2㎖) 세정액을 제형 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 균질하게 교반한 후(약 10분), 교정된 전자 pH 미터를 사용하여 측정된 pH는 9.36이었다. 93 피펫 점적의 1.0M HCl(수성)을 교반하에 조심스럽게 첨가함으로써 pH를 8.38(목표 pH = 8.40)까지 조정하였다. pH가 8.38에서 안정화되면, ON 01210.Na(4.0g)를 교반중인 제형 혼합물에 첨가하였다. 완전한 용해는 2시간에 걸쳐 ON 01210.Na 덩어리를 분해하기 위한 간단한 주기적 초음파 처리 및 격렬한 교반을 필요로 하였다. ON 01210.Na의 완전한 용해 후, 탈이온수(약 5㎖)를 약 80㎖의 최종 부피까지 첨가하였다. 최종 제형 회분(ON 01210.Na 제형 B로서 정의됨)의 pH를 8.40 내지 8.41로 조정하고, 밀렉스(등록상표)GP 여과 장치(밀리포어 익스프레스(등록상표) PES 멤브레인; 로트 번호 R8KN13888)가 장착된 100㎖ 가스타이트 시린지를 사용하는 0.22㎛ 여과까지 더 이상 조정하지 않았다.
실시예 IV
제형의 비교
실시예 II(TPGS 없음) 및 실시예 III(TPGS 있음)에서 제조된 제형을 6개월의 기간에 걸쳐 모니터링함으로써 25℃ 및 60% 습도에서의 이들의 물리적 안정성에 대해 비교하였다. 표 2는 25℃ 및 60% 습도에서의 실시예 III의 제형 B에 대한 데이터를 포함하는 표 3과 비교되는 실시예 II의 제형 A에 대한 물리적 데이터를 나타낸다.
제형 A(TPGS 없음)-25/60; ON 01210.Na(50 ㎎/㎖)
시험 0일 4일 7일 14일 28일 60일 90일
외관-색 투명 투명 투명 투명 투명 투명 투명
외관-입자 없음 없음 없음 없음 없음 미세함 미세함
pH 8.40 8.33 8.33 8.24 8.20 8.03 7.92
어세이(㎎/㎖) 50.3 48.3 48.2 47.5 47.7 45.4 43.2
총 불순물 % 0.27 1.63 1.72 2.52 4.46 7.22 8.38
제형 B(TPGS 있음)-25/60; ON 01210.Na(50 ㎎/㎖)
시험 0일 4일 7일 14일 28일 60일 90일
외관-색 투명 투명 투명 투명 투명 투명 투명
외관-입자 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음
pH 8.32 8.34 8.33 8.31 8.38 8.38 8.35
어세이(㎎/㎖) 50.9 49.6 50.0 50.7 49.7 49.2 47.3
총 불순물 % 0.07 0.06 0.14 0.00 0.11 0.25 0.17
안정화제 TPGS가 있는 제형 B(실시예 III)에 대한 표 3의 결과는 안정화제 TPGS가 없는 제형 A(실시예 II, 표 2)에 대한 결과와 비교되는 경우 25℃ 및 60% 습도에서 더욱 안정하다.
실시예 V
물리적 안정성 데이터
실시예 II(TPGS 없음) 및 실시예 III(TPGS 있음)에서 제조된 제형을 6개월의 기간에 걸쳐 모니터링함으로써 40℃ 및 75% 습도에서의 이들의 물리적 안정성에 대해 비교하였다. 표 4는 40℃ 및 75% 습도에서의 실시예 III의 안정화제 TPGS가 있는 제형 B에 대한 데이터를 포함하는 표 5와 비교되는 실시예 II의 안정화제 TPGS가 없는 제형 A에 대한 물리적 데이터를 나타낸다.
제형 A(TPGS 없음)-40/75; ON 01210.Na(50 ㎎/㎖)
시험 0일 4일 7일 14일 28일 60일 90일
외관-색 투명 투명 투명 투명 투명 황색 황색
외관-입자 없음 없음 없음 없음 미세함 작음 작음
pH 8.40 8.19 8.14 8.05 7.89 7.76 7.69
어세이(㎎/㎖) 50.3 45.9 45.7 45.1 42.9 41.5 40.0
총 불순물 % 0.27 5.24 5.92 7.33 11.01 13.45 14.55
제형 B(TPGS 있음)-40/75; ON 01210.Na(50 ㎎/㎖)
시험 0일 4일 7일 14일 28일 60일 90일
외관-색 투명 투명 투명 투명 투명 투명 투명
외관-입자 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음
pH 8.32 8.29 8.32 8.29 8.30 8.33 8.30
어세이(㎎/㎖) 50.9 49.5 49.9 51.0 49.5 48.6 47.2
총 불순물 % 0.07 0.06 0.13 0.00 0.07 0.28 0.30
안정화제 TPGS가 있는 제형 B(실시예 III)에 대한 표 5의 결과는 안정화제 TPGS가 없는 제형 A(실시예 II, 표 4)에 대한 결과와 비교되는 경우 40℃ 및 75% 습도에서 더욱 안정하다.
실시예 VI
방사선 보호 효능
실시예 III에서 제조된 제형을 위관 영양법에 의해 경구적으로 또는 피하로 투여되는 경우의 이의 방사선 보호/완화 효능에 대해 시험하였다. 수컷 C3H/HeN을 군 당 10마리 마우스의 6개의 군으로 임의로 분류하였다. 제형 및 상응하는 위약을 방사선 보호 연구를 위한 전신 조사 전 24시간 및 15분에 투여하였다. 방사선 완화 연구를 위하여, 제형을 조사 후 +24 및 +36시간에 경구적으로 투여하였다. 약물의 투여량은 500 mg/kg/투여이었다. 마우스를 다수의 호흡용 구멍이 있는 깨끗한 파이형 용기(N=10)에 위치시켰다. 마우스가 있는 용기를 방사선 조사 장치 내부의 턴테이블상에 위치시키고 7.5Gy에서 조사하였다. 방사선 공급원은 137-세슘이었고, 마우스를 분 당 0.7Gy의 투여 속도로 조사하였다. 조사 후, 관찰을 위해 마우스를 다시 원래 우리로 돌려 보내고, 식품 및 물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 이러한 실험으로부터의 생존 데이터를 도 5 및 6에 각각 나타냈다.
본 발명은 본원에서 광범위하게 일반적으로 기술되었다. 각각의 일반적인 개시내용에 속하는 아속 분류 및 보다 좁은 종이 각각 본 발명의 부분을 또한 형성한다. 이는 정확한 물질이 본원에 구체적으로 인용되었는지 여부에 관계 없이 부류로부터 임의의 대상을 제거하는 단서 또는 부정적인 제한을 갖는 본 발명의 일반적인 기술을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 개시내용은 최종 제형에 수용성 비타민 E 유도체가 부재하도록 제형화된 α,β-불포화된 아릴 설폰의 임의의 종래 제형을 구체적으로 제거하고 제외한다. 본 발명의 범위 내의 비타민 E 유도체는 특히 예시적이고 비제한적으로, 비타민 E TPGS, 토코페릴 석시네이트, 6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-3-카복실산(트롤록스) 및 토코페롤 모노글루코사이드(TMG)를 포함한다.
등가물
본원에 예시적으로 기술된 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 제한의 부재하에 적절히 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원의 각각의 경우에, 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진" 중 어느 하나는 다른 2개의 용어를 대체할 수 있다. 사용된 용어 및 표현은 제한이 아니라 기술의 용어로서 사용되고, 이러한 용어의 사용이 제시되고 기술된 특징 또는 이의 부분의 임의의 등가물을 제외하려는 의도가 없고, 다양한 개질이 청구된 본 발명의 범위내에서 가능함이 인정된다. 따라서, 비록 본 발명이 본원에 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 개념의 선택적인 특징, 개질 및 변형이 당업자에 의해 빈번할 수 있고, 이러한 개질 및 변형이 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위내에 속하는 것으로 간주된다. 또한, 본 발명의 특징 또는 양상이 마쿠쉬(Markush) 군에 의해 기술되는 경우, 당업자는 본 발명이 또한 마쿠쉬 군의 구성원의 임의의 개별적인 구성원 또는 아군에 관해 기술됨이 인정될 것이다.
본원에 언급된 모든 공개 문헌 및 특허가 참고로서 혼입된다. 기술된 대상의 다양한 개질 및 변형이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남이 없이 당업자에게 자명할 것이다. 비록 본 발명이 특정 양태에 관해 기술되었지만, 청구된 본 발명이 이러한 양태로 부당하게 제한되지 않아야 함이 이해되어야 한다. 실제로, 본 발명을 수행하기 위한 다양한 개질이 당업자에게 명백하고, 하기 특허청구범위의 범위에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (20)

  1. 20 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖의 하기 화학식 A의 방사선 보호 α,β-불포화된 아릴 설폰; 25% 내지 90% w/v의 양인, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리글리세롤, 다이메틸아세트아미드(DMA), 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 솔비톨, 이소프로필 알콜 또는 이들의 조합을 포함하는 공용매; 및 비타민 E d-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(TPGS)를 포함하는 안정화제를 포함하되, 7.0 내지 9.5의 pH를 갖는 수용액 약학 조성물:
    화학식 A
    Figure 112017100115415-pct00021

    상기 식에서,
    R1 및 R3은 수소이고;
    R2는 할로겐이고;
    R4는 카복시이고;
    이중 결합 주위의 입체 배열은 E이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    방사선 보호 화합물이 (E)-4-카복시스티릴-4-클로로벤질설폰인 약학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    방사선 보호 화합물이 (E)-4-카복시스티릴-4-클로로벤질설폰의 나트륨 염(ON 01210.Na)인 약학 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    20 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖의 ON 01210.Na; 40% 내지 60% w/v의 양인 공용매; 및 0.1% 내지 10% w/v의 양인 비타민 E TPGS를 포함하고, 트리스-EDTA, 나트륨 시트레이트, 칼륨 시트레이트, 나트륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트, 나트륨 바이카보네이트, 칼륨 바이카보네이트 및 리신-HCl로 이루어진 군으로부터 선택된 완충제; 및 아르기닌-HCl을 추가로 포함하되, 8 내지 9의 pH를 갖는 약학 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    0.005M 내지 0.5M의 트리스 및 0.0005M 내지 0.05M의 EDTA로 이루어진 트리스-EDTA 완충제; 40% 내지 60% w/v의 양인 PEG; 및 0.1% 내지 10% w/v의 양인 비타민 E TPGS를 포함하되, 8.3 내지 8.7의 pH를 갖는 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    0.1M 내지 0.3M의 트리스 및 0.01M 내지 0.03M의 EDTA로 이루어진 트리스-EDTA 완충제; 40% 내지 60% w/v의 양인 PEG 400; 및 0.25% 내지 5% w/v의 양인 비타민 E TPGS를 포함하되, 8.3 내지 8.7의 pH를 갖는 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    20 ㎎/㎖ 내지 60 ㎎/㎖의 ON 01210.Na; 0.15M 내지 0.25M의 트리스 및 0.015M 내지 0.025M의 EDTA로 이루어진 트리스-EDTA 완충제; 45% 내지 55% w/v의 양인 PEG 400; 및 0.5% 내지 2.5% w/v의 양인 비타민 E TPGS를 포함하되, 8.4 내지 8.6의 pH를 갖고 ON 01210.Na가 25℃에서 120일 이상 안정한 약학 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    25 ㎎/㎖ 내지 50 ㎎/㎖의 ON 01210.Na; 0.2M의 트리스 및 0.02M의 EDTA로 이루어진 0.2M 트리스-EDTA 완충제; 50% w/v의 양인 PEG 400; 및 1% w/v의 양인 비타민 E TPGS를 포함하되, 8.4 내지 8.6의 pH를 갖고 ON 01210.Na가 25℃에서 120일 이상 안정한 약학 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    비경구 경로에 의해 투여되는 약학 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    국소 경로에 의해 투여되는 약학 조성물.
  13. 제 10 항에 있어서,
    자가-주사 장치에 의해 투여되는 약학 조성물.
  14. 제 10 항에 있어서,
    경구 경로에 의해 투여되는 약학 조성물.
  15. 20 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖의 하기 화학식 A의 방사선 보호 α,β-불포화된 아릴 설폰; 25% 내지 90% w/v의 양인, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리글리세롤, 다이메틸아세트아미드(DMA), 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 솔비톨 또는 이소프로필 알콜을 포함하는 공용매; 및 비타민 E TPGS를 포함하는 안정화제를 포함하되, 7.0 내지 9.5의 pH를 갖는, 이온화 방사선에 노출되었거나 노출될 위험이 있는 대상에서 이온화 방사선의 효과를 예방, 감소 또는 제거하기 위한 수용액 조성물:
    화학식 A
    Figure 112017100115415-pct00022

    상기 식에서,
    R1 및 R3은 수소이고;
    R2는 할로겐이고;
    R4는 카복시이고;
    이중 결합 주위의 입체 배열은 E이다.
  16. 제 15 항에 있어서,
    이온화 방사선에 대한 노출 전, 노출과 동시, 노출 후 및 이들의 조합으로부터 선택되는 시간에 투여되는 수용액 조성물.
  17. 제 15 항에 있어서,
    방사선이 임상 또는 비임상 이온화 방사선인 수용액 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    비임상 방사선이 예상되거나, 계획되거나, 의도되지 않은 방사선인 수용액 조성물.
  19. 20 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖의 하기 화학식 A의 방사선 보호 α,β-불포화된 아릴 설폰; 25% 내지 90% w/v의 양인, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리글리세롤, 다이메틸아세트아미드(DMA), 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 솔비톨 또는 이소프로필 알콜을 포함하는 공용매; 및 비타민 E TPGS를 포함하는 안정화제를 포함하되, 7.0 내지 9.5의 pH를 갖는 약학 조성물로 충전된 하나 이상의 용기;
    약제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 경고문; 및
    인간 투여용 약제의 사용에 대한 설명서
    를 포함하는 약학 키트:
    화학식 A
    Figure 112017100115415-pct00023

    상기 식에서,
    R1 및 R3은 수소이고;
    R2는 할로겐이고;
    R4는 카복시이고;
    이중 결합 주위의 입체 배열은 E이다.
  20. 제 19 항에 있어서,
    방사선 보호 α,β-불포화된 아릴 설폰이 ON 01210.Na인 약학 키트.
KR1020127027892A 2010-03-26 2011-03-24 (ｅ)-4-카복시스티릴-4-클로로벤질설폰의 개선된 안정한 수성 제형 KR101838764B1 (ko)

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