EA021814B1 - Производное камптотецина, способ его получения, фармацевтическая композиция и ее применение - Google Patents
Производное камптотецина, способ его получения, фармацевтическая композиция и ее применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA021814B1 EA021814B1 EA201370251A EA201370251A EA021814B1 EA 021814 B1 EA021814 B1 EA 021814B1 EA 201370251 A EA201370251 A EA 201370251A EA 201370251 A EA201370251 A EA 201370251A EA 021814 B1 EA021814 B1 EA 021814B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cancer
- amino
- group
- cpt
- hydroxy
- Prior art date
Links
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 50
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 37
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 89
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 36
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 36
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 34
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 33
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 33
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 32
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 32
- -1 carboxy, amino, dimethylamino, 4-methylpiperazino, 2-trimethylsilylethyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 15
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 4
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XUSKJHCMMWAAHV-SANMLTNESA-N 220913-32-6 Chemical compound C1=C(O)C=C2C([Si](C)(C)C(C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 XUSKJHCMMWAAHV-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 3
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 3
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 claims description 3
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 claims description 3
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XLHNAFUKOSPOAT-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-4-hydroxy-9-nitro-(+-)-1h-pyrano(3',4':6,7)indolizino(1,2-b)quinoline-3,14(4h,12h)-dione Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 XLHNAFUKOSPOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N 0.000 claims 2
- KJCXRORGYAHAAH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydro-1h-isoindole Chemical compound BrC1=CC=C2CNCC2=C1 KJCXRORGYAHAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229950009073 gimatecan Drugs 0.000 claims 1
- UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N gimatecan Chemical compound C1=CC=C2C(\C=N\OC(C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N 0.000 claims 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 abstract description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 37
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 18
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 16
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 16
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 11
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 11
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 10
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 10
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 9
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 7
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OBFQBDOLCADBTP-UHFFFAOYSA-N aminosilicon Chemical class [Si]N OBFQBDOLCADBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 3
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- FBDOJYYTMIHHDH-OZBJMMHXSA-N (19S)-19-ethyl-19-hydroxy-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-2,4,6,8,10,14,20-heptaen-18-one Chemical compound CC[C@@]1(O)C(=O)OCC2=CN3Cc4cc5ccccc5nc4C3C=C12 FBDOJYYTMIHHDH-OZBJMMHXSA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 230000007018 DNA scission Effects 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010061188 Haematotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940122429 Tubulin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002404 acyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940117848 topotecan 1 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6533—Six-membered rings
- C07F9/65335—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
- C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производному камптотецина, которое имеет такую структуру, как представлено формулой (II), в которой Xвыбран из H, K, Na, Li, Mg, Ca, Zn, Feи иона аммония, где R, R, Rи Rнезависимо представляют собой водород, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, галоген, карбоксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, кремнийсодержащую группу, моноциклическую арилоксигруппу, необязательно замещенную C-C-алкоксигруппу, необязательно замещенную C-C-алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную C-C-алкильную группу или необязательно замещенную C-C-циклоалкильную группу; в качестве альтернативы Rи Rсоединены посредством 1-3 других атомов с образованием гетероциклического кольца; в другом варианте осуществления Rи Rпредставляют собой атомы кислорода и соединены посредством -O-(CH)-O-, образуя кольцо, в котором n=1 или 2. Соединение обладает высокой водорастворимостью, химической стабильностью и высокой активностью при лечении рака.
Description
Изобретение относится к производному камптотецина, которое имеет такую структуру, как представлено формулой (II), в которой Хп+ выбран из Н+, К+, 1л+, М§2+, Са2+, Ζη2+, Ре3+ и иона аммония, где К1, К2, К3 и К4 независимо представляют собой водород, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, галоген, карбоксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, кремнийсодержащую группу, моноциклическую арилоксигруппу, необязательно замещенную С1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную С1-С6-алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С1-С6-алкильную группу или необязательно замещенную С3-С6циклоалкильную группу; в качестве альтернативы К1 и К2 соединены посредством 1-3 других атомов с образованием гетероциклического кольца; в другом варианте осуществления К3 и К4 представляют собой атомы кислорода и соединены посредством -О-(СН2)П-О-, образуя кольцо, в котором п=1 или 2. Соединение обладает высокой водорастворимостью, химической стабильностью и высокой активностью при лечении рака.
η формула (II)
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики, в частности к области противораковых лекарственных средств, более конкретно - к низкомолекулярным лекарственным средствам, способам их получения и фармацевтическим применениям.
Предпосылки изобретения
Природный камптотецин (СРТ) имеет пентациклическую структуру системы с конденсированными ядрами, состоящей из хинолиновых циклов (циклы А и В), пирролидинового цикла (цикл С), альфа-пиридонового цикла (цикл Ό) и 6-членного лактонного цикла (цикл Е). СРТ имеет только один асимметрический центр в 20-й позиции и проявляет правостороннее вращение в соответствии с δ-конфигурацией третичной гидроксильной группы. СРТ представляет собой цитотоксический алкалоид, который был впервые выделен и охарактеризован ^а11 и его коллегами (I. Ат. СЬет. 8ос. 88, 3888, 1966) из листьев и коры Сатр1о1Ьеса асситта1а (ПУ88АСЕАЕ), растения, которое присуще Китаю. Первичной клеточной мишенью для СРТ является топоизомераза I (1оро I), фермент, который участвует в релаксации сверхспиральной хромосомной ДНК во время репликации ДНК с помощью транзиторного одноцепочечного расщепления двуспиральной ДНК, расплетания и повторного лигирования. СРТ связывается на поверхности ковалентного бинарного комплекса топоизомераза Ι-ДНК с образованием стабильного тройного комплекса, который предотвращает повторное лигирование ДНК после расплетания и, следовательно, приводит к репликационно-опосредованным двухцепочечным разрывам и повреждению ДНК. Так как ингибирование СРТ может привести к гибели клеток во время δ-фазы клеточного цикла, то СРТ попадает в центр внимания интенсивных исследований по разработке противоракового лекарственного средства. (ЫаГите Ре\ае\у/С’апсег. ОсЮЬег 2006, уо1. 6, р. 789-802, Вюотд. Меб. СЬет., 2004, 12, р. 15851604).
Природный СРТ нерастворим в воде или в других водных растворителях, которые пригодны для парентерального введения. При рН 7 или выше структура лактонного Е-цикла СРТ может быть гидролизована с образованием производного карбоксилата с разрывом кольца, которое является водорастворимым, но лишено необходимой биологической активности и проявляет высокую клиническую токсичность. При физиологических условиях реакция гидролиза лактонного Е-цикла может быть усилена из-за преимущественного связывания (в 150 раз выше СРТ) производного карбоксилата с альбумином сыворотки крови (I. Меб. СЬет. 1993, 36, 2580; Апа1. ВюсЬет. 1993, 212, 285; ВюсЬеш18Ьу, 1994, 33, 10325; ВюсЬет18Ьу, 1994, 33, 10325; РЬагт. 8сЬ 1995, 84, 518). Нерастворимость в воде СРТ и клиническая токсичность его производного карбоксилата являются двумя лимитирующими факторами, которые препятствуют применению СРТ в качестве противоопухолевого химиотерапевтического средства в клинических применениях (Ыа1иге Кеузе^/Сапсет, ОсЮЬег 2006. Уо1. 6, р. 789-802). Таким образом, было бы желательно обеспечить производные СРТ с лучшей стабильностью лактона ίη νί\Ό и водорастворимостью, чем у природного СРТ (Вюотд. Меб. СЬет., 2004, 12, р. 1585-1604; СЬет. Кеу., 2009, 109(1), р. 213-235).
В литературе попытки разработать биоактивные аналоги СРТ с лучшей водорастворимостью были сосредоточены на введении гидрофильных групп в цикл(ы) А, В или/и С СРТ (Вюотд. Меб. СЬет., 2004, 12, р. 1585-1604; СЬет. Кеу., 2009, 109(1), р. 213-235). По сравнению с природным СРТ присоединение химических модифицированных групп к системе сочлененных циклов будет в некотором смысле неблагоприятно сказываться на связывании СРТ с поверхностью комплекса ковалентная бинарная топоизомераза Ι-ДНК с образованием стабильного третичного комплекса. В результате биоактивность этих аналогов СРТ (например, топотекана, который используют в качестве стандартного противоракового лекарственного средства для ингибирования роста раковой клетки) обычно меньше, чем таковая у СРТ (ЫаШге Кеу1е№/Сапсет, ОсЮЬег 2006. Уо1.6, р. 789-802; Вюотд. Меб. СЬет., 2004, 12, р. 1585-1604). С другой стороны, химическая модификация циклов А, В, С СРТ не может снизить степень гидролиза лактона Е-цикла. Считается, что гидролиз лактона Е-цикла облегчается образованием водородных связей между 20(8)-гидроксильной группой и соседней карбонильной группой (Вюотд. Меб. СЬет., 2004, 12, р. 15851604; СЬет. Кеу., 2009, 109(1), р. 213-235). Ранее в литературе было показано, что в целях повышения стабильности лактонного цикла СРТ в одном подходе нарушается водородная связь между 20(8)-гидроксилом и соседним карбонилом, например с помощью реакции 20(8)-гидроксила с алкилом или ацилом с образованием простого эфира или сложного эфира, таким образом препятствуя ускорению гидролиза Е-цикла лактона. Однако 20(8)-гидроксильная группа является важной для фармакологической активности СРТ. Доказано, что аналоги СРТ без 20(8)-гидроксильной группы обычно лишены противоопухолевой активности (Огдашс Ьей., 2004, 6(3), р. 321-324; Вюотд. Меб. СЬет., 2004, 12, р. 15851604; СЬет. Кеу., 2009, 109(1), р. 213-235).
Из приведенного выше принцип присоединения водорастворимой группы пролекарства (например, ионизированной функциональной группы) в положении 20(8)-гидроксила станет практическим подходом для увеличения водорастворимости получаемой молекулы пролекарства (возможности введения лекарственного средства) при одновременном повышении стабильности лактона Е-цикла СРТ пролекарства в крови во время циркуляции (клиническая безопасность лекарственного средства). Таким образом, в данном подходе к пролекарству можно преобразовывать водонерастворимую молекулу СРТ в водорастворимое пролекарство СРТ; поскольку такое водорастворимое пролекарство СРТ может быстро распро- 1 021814 страняться по всему телу человека после введения в кровоток, пролекарство СРТ может находиться в очень низкой концентрации во время метаболизма, таким образом препятствуя осаждению СРТ в кровяных сосудах. Кроме того, с помощью введения контрольной группы пролекарства в положение 20(3)-гидроксила взаимодействие водородной связи между 20(3)-гидроксилом и соседним карбонилом, которое будет способствовать гидролизу лактона Е-цикла, можно было бы предотвратить. Таким образом, стабильность лактона Е-цикла СРТ пролекарства в кровотоке во время циркуляции может быть повышена, а также можно снизить проблемы клинической безопасности лекарственного средства, например гематотоксичность, которая относится к производному карбоксилата, полученному гидролизом СРТ. Очевидно, что подход к пролекарству защиты положения 20(3)-гидроксила водорастворимой группой пролекарства является способом медицинской химии, с помощью которого можно поддерживать стабильность лактона, водорастворимость и биоактивность для того, чтобы способствовать разработке противоракового лекарственного средства на основе СРТ.
О попытках получить пролекарства на основе СРТ или соединения на основе СРТ с помощью химических модификаций в положении 20(3)-гидроксила сообщалось в литературе. Среди них большинство усилий были потрачены на введение различных защитных функциональных групп (включая липофильные и заряженные функциональные группы) с помощью этерификации 20(3)-гидроксильной группы (Сйет. Кеу., 2009, 109(1), р. 213-235). Превращение сложного эфира пролекарства в природный СРТ опосредовано группой ферментов, известных как эстеразы, которые широко представлены в крови животных (включая людей). Недостатком пролекарства на основе сложного эфира является относительно плохая стабильность сложноэфирной связи в человеческом организме при физиологических условиях, которая легко разрушается эстеразами. Клиническая польза пролекарства на основе сложного эфира СРТ не была очевидной (Сйет. Кеу., 2009, 109(1), р. 213-235). В результате другой попытки были получены 20(3)-О-фосфонат эфиры СРТ (Огдатс Ьей, 2004, 6(3), р. 321-324). Раскрытые 20(3)-О-фосфонаты могут улучшить водорастворимость и стабильность лактона СРТ ιη νίνο, но по результатам испытаний в экспериментах производные 20(3)-О-фосфонатов СРТ лишены противоопухолевых активностей (Огдатс Ьей., 2004, 6(3), р. 321-324). 20(3)-О-Фосфонат эфиры не могут быть превращены в СРТ при физиологических условиях (Огдатс Ьей., 2004, 6(3), р. 321-324).
Таким образом, по-прежнему была бы желательной разработка производных СРТ, которые обладают приемлемой водорастворимостью и стабильностью лактона Е-цикла, а также хорошей противораковой активностью.
Краткое описание изобретения
Одной целью настоящего изобретения является обеспечение нового производного камптотецина с идеальной противоопухолевой активностью, водорастворимостью и стабильностью лактона Е-цикла.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения вышеупомянутого производного СРТ.
Одной дополнительной целью настоящего изобретения является обеспечение применений вышеупомянутого производного СРТ при получении фармацевтического препарата для лечения рака.
В одном аспекте настоящего изобретения обеспечивают СРТ-фосфит формулы I
где К1, К2, К3 и К4 независимо представляют собой водород, гидрокси, нитро, циано, галоген, карбокси, необязательно замещенный амино, кремнийсодержащую группу (например, силил, силоксил, например, содержащую С1-С6, но настоящее изобретение не ограничивается этим), моноциклический арилокси, С1-С6-алкокси, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино, С1-С6-алканоил, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино, С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино, или С3-С6-циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино; или
К1 и К2 соединены посредством 1-3 других атомов с образованием гетероцикла, где гетероцикл представляет собой Ν-гетероцикл, 3-гетероцикл, О-гетероцикл или гетероцикл, содержащий два гетероатома, которые выбраны из группы, состоящей из Ν, О и 3, а К3 и К4 определены выше; или
К1 и К2 определены выше, а К3, К4 представляют собой атомы кислорода и соединены посредством -О-(СН2)П-О- с образованием циклического соединения, где η равно 1 или 2.
- 2 021814
Во втором аспекте настоящего изобретения обеспечивают соль фосфита СРТ формулы II
Р2 Р1
/ ° формула II, где К1, К2, К3, К4 определены выше; а
Хп+ выбран из К+, Να'. Ι.ί'. Μ§2+, Са2+, Ζη2+, Ре3+ и аммония.
Настоящее изобретение также относится к получению вышеописанных соединений и фармацевтических композиций, содержащих вышеописанные соединения, и их применению при получении фармацевтических препаратов.
Кроме того, обладая хорошей биоактивностью, соединения производных СРТ по настоящему изобретению обладают идеальной водорастворимостью и высоким уровнем стабильности лактонного цикла при физиологических условиях. Производные СРТ по настоящему изобретению также демонстрируют относительно низкую токсичность.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 продемонстрирована схема синтеза производных камптотецина по настоящему изобретению;
на фиг. 2 продемонстрировано как соединение Ш(91001 инициирует дозозависимую клеточную гибель клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких);
на фиг. 3 продемонстрировано как соединение Ш(91001 инициирует дозозависимую клеточную гибель клеток ΜΌΆΜΒ231 (рака молочной железы);
на фиг. 4 продемонстрировано как соединение Ж91001 инициирует дозозависимую клеточную гибель клеток НСТ116 (рака толстой кишки);
на фиг. 5 продемонстрировано как соединение Ж91002 инициирует дозозависимую клеточную гибель клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких);
на фиг. 6 продемонстрировано как соединение Ж91002 инициирует дозозависимую клеточную гибель клеток НСТ116 (рака толстой кишки);
на фиг. 7 продемонстрировано как соединения Ш(91003 и Ш(91004 инициируют дозозависимую клеточную гибель клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких);
на фиг. 8 продемонстрировано как соединения Ш(92001 и Ш(92002 инициируют дозозависимую клеточную гибель клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких);
на фиг. 9 продемонстрировано как соединения Ш(92001 и Ш(92002 инициируют дозозависимую клеточную гибель клеток НСТ116 (рака толстой кишки);
на фиг. 10 продемонстрировано как соединения Ж92001 и Ж92002 инициируют дозозависимую клеточную гибель клеток ΜΌΆΜΒ231 (рака молочной железы);
на фиг. 11 продемонстрировано как соединения Ж93001 и Ж93002 инициируют дозозависимую клеточную гибель клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких);
на фиг. 12 продемонстрировано как соединения Ж93001 и Ж93002 инициируют дозозависимую клеточную гибель клеток НСТ116 (рака толстой кишки);
на фиг. 13 продемонстрировано как соединения Ш(93001 и Ш(93002 инициируют дозозависимую клеточную гибель клеток ΜΌΆΜΒ231 (рака молочной железы);
на фиг. 14 продемонстрировано относительное изменение объемов опухолей в противоопухолевых экспериментах ΐη νΐνο Ж91001.
Подробное описание изобретения
Если не указано другое, выражения, которые используют в контексте настоящего изобретения, определены в следующем тексте. Другие выражения, которые не определены в следующем тексте, как правило, имеют значения известные в области, к которой относится настоящее изобретение.
Выражение пролекарство на основе СРТ относится к производному камптотецина с 20(3)-гидроксильной группой, защищенной биоразрушаемой защитной группой. При физиологических условиях биоразрушаемая защитная группа 20(3)-гидроксильной группы является медленно расщепляемой специфическими ферментами с образованием фармацевтически активного камптотецина.
В данном контексте млекопитающее включает, без ограничения, примата, в частности человека; грызун включает мышь, крысу и хомяка; домашнее животное включает кролика, лошадь, корову, собаку и кошку и т.д. В некоторых вариантах осуществления млекопитающее относится к человеку.
- 3 021814
Один аспект настоящего изобретения относится к фосфористо-кислому камптотецину формулы I
Р>2 Р1
/ но формула I, где К1, К2, К3 и К4 независимо представляют собой водород, гидрокси, нитро, циано, галоген, карбокси, необязательно замещенный амино, кремнийсодержащую группу (например, силил, силоксил, например, содержащий С1-С6, но настоящее изобретение не ограничивается этим), моноциклический арилокси, С1-С6-алкокси, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино, С1-С6-алканоил, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино, С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино, или С3-С6-циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино; или
К1 и К2 соединены посредством 1-3 других атомов с образованием гетероцикла, где гетероцикл представляет собой Ν-гетероцикл, δ-гетероцикл, О-гетероцикл или гетероцикл, который содержит два гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и δ, а К3, К4 независимо представляют собой водород, гидрокси, нитро, циано, галоген, карбокси, необязательно замещенный амино, кремнийсодержащую группу (например, силил, силоксил, например, содержащий С1-С6, но настоящее изобретение не ограничивается этим), моноциклический арилокси, С1-С6-алкокси, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино, С1-С6-алканоил, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино, С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино, или С3-С6-циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино; или
К1, К2 независимо представляют собой водород, гидрокси, нитро, циано, галоген, карбокси, необязательно замещенный амино, кремнийсодержащую группу (например, силил, силоксил, например, содержащий С1-С6, но настоящее изобретение не ограничивается этим), моноциклический арилокси, С1-С6-алкокси, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино, С1-С6-алканоил, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино, С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино, или С3-С6-циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино, а К3 и К4 представляют собой атомы кислорода и соединены посредством -О-(СН2)П-О- с образованием цикла, где η равно 1 или 2.
В приведенных выше вариантах осуществления, когда замещающая группа содержит амино или гидроксильную группу, причем амино или гидроксильная группа может быть защищена защитной группой, как обычно применяется в данной области техники. Предпочтительно защитная группа амина выбрана из бензоила, изобутирила, трет-бутилоксикарбонила, тритила, формила и т.д. Предпочтительно защитная группа гидроксила выбрана из метила, метоксиметила, бензилоксиметила, бензила, триметилсилила, т-бутилдиметилсилила, ацетила, трифторацетила, триметилацетила, бензоила, алкилацила и т.д. Другие подходящие защитные группы, известные специалистам в данной области техники, раскрыты в Тйео0ога Огееп, Ре1ег О.М. ШШз: Рго^ееНуе Огоирз ΐη Огдаше δуηίйеδ^δ, Εάίίίοη 3, ΙοΕη ШПеу & δοηδ (1999).
Дополнительно, предпочтительно защитная группа представляет собой группу, которая может быть ферментативно расщеплена в физиологических условиях, такую как ацил.
Предпочтительно для обеспечения проявления биоактивности аналогами СРТ по настоящему изобретению К1, К2, К3 и К4 выбраны из групп меньшего стерического препятствия для СРТ, обычно таких, которые имеют меньшую молекулярную массу, например менее 100.
Как показано в экспериментах, соединения обладают хорошей активностью лекарственного средства и водорастворимостью.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фосфористо-кислой соли камптотецина формулы II
где К1, К2, К3, К4 определены выше;
- 4 021814
Хп+ представляет собой К+, Να+, ΙΤ, Мд2+, Са2+, Ζη2+, Ре3+ или аммоний, где аммоний может быть получен из одного из следующих оснований: ΝΗ3, монометиламина, диметиламина, триметиламина, моноэтиламина, диэтиламина, триэтиламина, метилэтиламина, диметилэтиламина, диизопропиламина, пирролидина, дигидроизоиндола, морфолина, Ν,Ν-диаллиламина, 4-метилпиперидина, этаноламина, 5-бромдигидроизоиндола, тиоморфолина, цис-2,6-диметилморфолина и этилендиамина.
В дополнение к хорошей фармацевтической активности соль формулы II обладает желаемой стабильностью и хорошей водорастворимостью при физиологических условиях.
Предпочтительно соединения формулы I и формулы II получены из соединения формулы IV, как перечислено в табл. 1, путем присоединения фосфористо-кислого фрагмента к положению С-20
Таблица 1
Соединение формулы IV Структурная формула
| Камптотецин | ^НО О |
| 8Ν38 | О Т-ю о |
| Топотекан | о ^НО О |
| 9-амино-СРТ | νη2 ТчОО |
| Иринотекан | θΌ X Άοο |
| 9-нитро-СРТ | νο2 ο ΤηΟ Ο |
| Луртотекан | гу /'V --ο ΤίΟ Ο |
- 5 021814
| 7-этил-10,11-метилендиокси- СРТ | о Ао о |
| Эксатекан | ^\<ΝΗ2 Ао о |
| 7-этил-СРТ | ΓΥίΑΑ Ά о |
| 10-гидрокси-СРТ (8Ν22) | о Ао о |
| Гиматекан | Λ оно |
| Каренитекан | Ή ΓΤ^νΉ0 оно |
| Силатекан | ||
| δί | ||
| ρζν | Ά ,0 Ν— | |
| \У~у ο | ||
| оно |
Соединение по настоящему изобретению может быть синтезировано по схеме, которая продемонстрирована на фиг. 1, включающей этапы, на которых:
(1) проводят реакцию РС13 с азолом КН с получением промежуточного соединения триаминфосфина формулы III
ГС-Р-ГС
I р
формула III, где К представляет собой
(2) проводят реакцию промежуточного соединения триаминфосфина формулы III с соединением формулы IV с получением предшественника 20(8)-О-фосфорамидита СРТ формулы V:
- 6 021814
где К1, К2, К3 и К4 являются такими, как ранее определено для формулы I, и, если К1, К2, К3 или К4 представляют собой или содержат гидроксильную группу или аминогруппу, гидроксильную группу или аминогруппу перед реакцией с соединением формулы III защищают защитной группой;
(3) проводят гидролиз предшественника 20(5)-О-фосфорамидита формулы V с получением 20(5)-О-фосфита СРТ формулы I
причем если К1, К2, К3 или К4 представляют собой или содержат защищенную амино или гидроксильную группу, защитную группу удаляют;
(4) проводят образование соли соединения формулы I с применением основания, которое обеспечивает соответствующую соль. Основания, которые можно применять на данном этапе включают, без ограничения, ΝαΟΗ, Ыа2СО3, ЫаНСО3, КОН, КНСО3, К2СО3, ЬЮН, ПНСО3, П2СО3, ЫН4НСО3, Са(ОН)2, СаСО3, Са(НСО3)2, Мд(НСО3)2, /п(НСО3)2, 7п(ОН)2 и Ре(ОН)3, где желательна соль четвертичного аммония, а также возможно применение основания четвертичного аммония соответственно.
Соединения формул I и II по настоящему изобретению являются эффективными при лечении рака млекопитающих, в частности рака человека (также называемого злокачественной опухолью), включая все формы рака на недифференцированной, среднедифференцированной и высокодифференцированной стадии. При введении соединения по настоящему изобретению пациентам, нуждающимся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения или состава, содержащего одно или несколько соединений по настоящему изобретению. Как применяется в данном документе, выражение эффективное количество предназначено для обозначения количества, при котором соединение по настоящему изобретению будет приводить к желаемому эффекту. Например, для лечения рака/злокачественной опухоли эффективное количество относится к количеству, которое будет ингибировать или замедлять развитие рака, или уничтожать рак или клетки злокачественной опухоли, и/или служить причиной регрессии и/или временной ремиссии рака, такого как злокачественные опухоли, например уменьшать объем или размер таких опухолей или абсолютно удалять опухоли. Фармацевтически эффективным количеством или дозировкой предпочтительно является 0,1-100 мг соединения по настоящему изобретению на кг массы тела. Более предпочтительно фармацевтически эффективным количеством или дозировкой предпочтительно является 0,1-50 мг соединения по настоящему изобретению на 1 кг массы тела. При необходимости или целесообразности, как определяется врачом или ветеринаром, эффективное количество может находиться за пределами, упомянутыми выше. Когда соединение по настоящему изобретению вводят в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, эффективное количество относится к количеству свободного соединения.
Соединение или фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением могут применяться при лечении ряда опухолей и/или форм рака, включая, без ограничения, солидные опухоли, такие как рак легких, молочной железы, толстой кишки, предстательной железы, меланомы, поджелудочной железы, желудка, печени, головного мозга, почек, матки, цервикальный рак, рак яичников, мочевых путей, гастроинтестинальный рак и т.д., а также переносимые с кровью опухоли, такие как лейкемия. Предпочтительные солидные опухоли включают, без ограничения, рак толстой кишки и прямой кишки, рак молочной железы и рак легких, в частности мелкоклеточный рак легких.
Соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть применено в комбинации с одним или несколькими другими противораковыми лекарственными средствами. Другие противораковые лекарственные средства в контексте включают 1) модулятор рецептора эстрогена, например тамоксифен, ралоксифен, идоксифен; 2) модулятор рецептора андрогена, например финастерид, нулатимид, флутамид, бикалутамид; 3) модулятор рецептора ретиноида, например бексаротен, кислота витамина А, 13-цис-ретиноевая кислота, 9-цис-ретиноевая кислота; 4) цитотоксические вещества, включающие алки- 7 021814 лирующие средства, фактор некроза опухоли, ингибитор тубулина, ингибиторы топоизомеразы, например ифосфамид, карбоплатин, ранимустин, фотемустин, оксалиплатин, митоксантрон, паклитаксел и топотекан; 5) антипролиферативные средства, например триметрексат, флударабин и капецитабин; 6) ингибиторы ацилтрансферазы; 7) ингибитор редуктазы НМО-СоА; 8) ингибитор ВИЧ-протеазы и 9) ингибитор обратной транскриптазы и т.д.
Соединение по настоящему изобретению также применимо в качестве ингибитора фермента топоизомеразы I. Соединение по настоящему изобретению можно вводить в дозе, которая является эффективной при ингибировании фермента топоизомеразы I. Количество обычно составляет приблизительно 0,1100 мг/кг массы тела в неделю, предпочтительно приблизительно 1-50 мг/кг в неделю.
Соединение по настоящему изобретению может также действовать как противовирусное средство (например, против ВИЧ) и противопаразитарное средство.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить само по себе или в виде его фармацевтической композиции. Помимо соединения и фармацевтически приемлемых носителей композиция по настоящему изобретению может включать другие активные материалы, которые не ухудшают желаемое действие и/или дополняют желаемое действие.
Соединения/активные материалы в соответствии с настоящим изобретением можно вводить любым путем, например перорально, назально, парентерально, внутривенно, внутрикожно, подкожно или местно в жидкой или твердой форме.
Для целей парентерального терапевтического введения активный ингредиент может быть включен в раствор или суспензию. Растворы или суспензии могут также включать следующие компоненты для инъекции: стерильный растворитель, такой как вода; суспензии липосомальных частиц, в результате чего частицы содержат стабильное активное лекарственное средство в ядре частицы в рН-регулируемой и защищенной среде; суспензии липосомальных частиц, активное лекарственное средство в которых прикреплено к внешней поверхности частицы или любому из бислоев частицы; физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие средства, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты, и средства для регуляции тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Препарат для парентерального введения может содержаться в ампулах, одноразовых шприцах или флаконах, изготовленных из стекла или пластика, которые содержат множество доз.
Композиции для перорального применения обычно включают инертный растворитель или съедобный носитель. Они могут содержаться в желатиновых капсулах или быть спрессованными в таблетку. С целью перорального терапевтического введения вышеупомянутые соединения можно получить в форме таблеток, пилюль, капсул, пастилок, настоев, суспензий, сиропов, облаток, жевательных резинок и т.п.. Таблетки, пилюли, капсулы и т.п. могут содержать следующие ингредиенты: связывающее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатины; наполнитель, такой как крахмал или лактоза, средство для улучшения распадаемости, такое как альгиновая кислота, примогель, кукурузный крахмал и т.п.; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или стероты; скользящее вещество, такое как коллоидный диоксид кремния; и подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или может быть добавлена вкусовая добавка, такая как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор. Когда единица дозирования находится в форме капсулы, кроме материала указанного выше типа, она может содержать жидкий носитель, такой как жирное масло. Другие формы единицы дозирования могут содержать другие различные материалы, которые изменяют физическую форму дозированной единицы, например покрытия. Таким образом, таблетки или пилюли, например, могут быть покрыты сахаром, шеллаком, или другими энтеросолюбильными покрывающими средствами. Сироп может содержать, помимо активного соединения, сахарозу в качестве подсластителя, а также консервант, контрастное вещество или краситель и ароматизатор. Материалы, которые применяют при получении данных композиций, должны быть фармацевтически или ветеринарно чистыми и нетоксичными в применяемых количествах.
Пример 1-1. Получение 20(§)-О-фосфита СРТ (УР1000).
0,69 г 1,2,4-1Н-триазола (15 ммоль) растворяли в безводном пиридине (20 мл) и охлаждали до 0°С на ледяной бане с последующим добавлением 0,69 г трихлорида фосфора (5 ммоль). После удаления ледяной бани раствор 3,48 г СРТ в 30 мл пиридина добавляли при перемешивании при комнатной температуре. Перемешивание реакционной смеси продолжали до тех пор, пока СРТ не был полностью израсходован, затем при перемешивании добавляли 10 мл воды. После окончания реакции реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении и очищали остаток на силикагеле. Соответствующий элюент собирали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Твердый остаток повторно растворяли в метаноле или этаноле, затем по каплям обрабатывали ацетоном или простым эфиром для осаждения твердого вещества. Целевой продукт УО1000 получали в виде светло-желтого порошка.
- 8 021814
М>: 412,33;
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,387 (δ, 1Н), 8,202-8,185 (ά, 1Н), 7,949-7,933 (ά, 1Н), 7,844-7,815 (ΐ, 1Н), 7,737-6,301 (ά, 1Н), 7,683-7,651 (т, 2Н), 5,550-5,516 (ά, 1Н), 5,319-5,269 (т, 3Н), 2,172-2,100 (т, 1Н), 2,067-1,995 (т, 1Н), 0,909-0,880 (ΐ, 3Н);
13С ЯМР (125 МГц, СЭС13): δ 169,000, 156,489, 151,529, 147,783, 147,541, 144,449, 130,035, 129,589, 128,626, 127,397, 127,039, 126,906, 118,630, 97,542, 75,765, 65,641, 48,840, 32,789, 9,803, 6,655;
31Р ЯМР (202 МГц, СЭС13): δ 2,26; [М+1] 413.
Пример 1-2. Получение соли 20(8)-О-фосфита СРТ.
ШС)1000 смешивали с небольшим количеством воды, затем по каплям обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия при перемешивании до тех пор, пока не перестали образовываться воздушные пузырьки. Раствор перемешивали в течение 0,5 ч после того, как вся твердая фаза растворилась. Раствор загружали в колонку С18 для хроматографии. Соответствующий элюент собирали и высушивали сублимацией для обеспечения продукта ШЭ1001.
По аналогичной процедуре несколько иллюстративных соединений, которые перечислены в табл. 2, были получены с применением соединений формулы IV в качестве исходных материалов. Эти соединения представлены как желтые твердые, стабильные при комнатной температуре, трудно окисляемые и разлагаемые с водорастворимостью более 10 мг/мл.
Таблица 2
| Сокращенное | Соединение | Катион | Данные анализа |
| наименование вещества | формулы IV | ||
| \ν<31001 | СРТ | Иа+ | МГУ.: 434,31; 1НЯМР (500 МГц, МеСЮ): δ 8,534(8, 1Н),8,138-8,117 (ά, 1Н), 8,0067,985 (ά, ΙΗ), 7,927-6,293(ά, 1Н ),7,826- 7,789 (ί, 1Н), 7,754(8, 1Н), 7,660-7,625 (δ, ΙΗ), 5,612-5,570(ά, 1Н), 5,412-5,371(0, ΙΗ), 5,208(δ, 2Н),2,182-2,100(ш, 2Н), 1,029-0,995 (ί, ЗН); 13С ЯМР (125 МГц, ΜεΟϋ): δ 169,000, 156,489, 151,529, 147,783, 147,541, 144,449, 130,035, 129,589, 128,626, 127,397, 127,039, 126,906, 118,630, 97,542, 75,765, 65,641, 48,840, 32,850, 32,789, 9,803; 31РЯМР (202 МГц, ΜεΟϋ): δ 1,577; [Μ + 23] 457. |
| \У(Ц002 | СРТ | (+ί | МГУ.: 485,47; 1НЯМР(400 МГц, МеСЮ): δ 8,385 (δ, ΙΗ), 8,202-8,185 (ά, ΙΗ), 7,9497,933 (ά, ΙΗ), 7,844-7,815 (ί, ΙΗ), 7,821- 6,302(ά, ΙΗ), 7,683-7,651 (ш, 2Η), 5,5505,516 (ά, ΙΗ), 5,319-5,269 (ш, ЗН), 2,8622,836 (ш, 4Η), 2,172-2,100 (ш, 1Н), 2,0671,995 (ш, 1Н), 1,172-1,143 (ί, 6Н), 0,9090,880 (ί, ЗН); 13С ЯМР (125 МГц, МеСЮ): δ 169,000, 156,489, 151,529, 147,783, 147,541, 144,449, 130,035, 129,589, 128,626, 127,397, 127,039, 126,906, 118,630, 97,542, 75,765, 65,641, 48,840, |
- 9 021814
| 40,508, 32,850, 32,789, 9,803, 6,655; 31Р ЯМР (202 МГц, МеСЮ): δ 2,219; [Μ + 1] 486. | |||
| ХУЦ1003 ХУЦ1004 | СРТ СРТ | (А)· (>Э)' | МЛУ.: 513,52; 1НЯМР (400 МГц, МеСЮ): δ 8,533 (δ, ΙΗ), 8,133-8,112 (ά, ΙΗ), 8,0077,987 (ά, ΙΗ), 7,827-7,789 (ί, ΙΗ), 7,758 (δ, ΙΗ), 7,786-6,329(ά, ΙΗ), 7,662-7,625 (ί, ΙΗ), 5,604-5,563 (ά, ΙΗ), 5,417-5,376 (ά, 1Η),5,150 (δ, 2Η), 3,460-3,398 (т, 2Η), 2,192-2,077 (т, 2Η), 1,295-1,279 (ά, 12Η), 1,033-0,998 (ί, ЗН); 13С ЯМР (100 МГц, ΜεΟϋ): δ 171,600, 159,255, 153,833, 151,311, 149,843, 147,188, 132,949, 131,730, 130,702, 130,232, 129,856, 129,734, 129,016, 120,289, 100,393, 78,609, 78,528, 67,720, 51,477, 34,715, 19,429, 8,375; 31Ρ ЯМР (161 МГц, ΜεΟϋ): δ 2,161; [Μ+ 1] 514. МЛУ.: 499,45; 1Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟϋ): δ 8,555 (δ, ΙΗ), 8,145-8,123 (ά, ΙΗ), 8,0228,002 (ά, ΙΗ), 7,841-7,803 (ί, ΙΗ), 7,737 (δ, ΙΗ),7,669-6,294 (ά, ΙΗ), 7,677-7,640 (ί, ΙΗ), 5,612-5,570 (ά, ΙΗ), 5,427-5,385 (ά, ΙΗ), 5,224 (δ, 2Η), 3,835-3,812 (ί, 4Η), 3,201-3,177 (ί, 4Η), 2,213-2,063 (т, 2Η), 1,034-0,998 (ί, ЗН); 13С ЯМР (100 МГц, ΜεΟϋ): δ 170,222, 157,703, 152,275, |
- 10 021814
| 149,517, 148,284, 145,728, 131,486, 130,250, 129,263, 128,641, 128,360, 128,200, 127,529, 118,849, 98,672, 77,062, 66,187, 63,493, 49,983, 43,135, 33,092, 6,793; 31Ρ ЯМР (162 МГц, МеОЭ): δ 2,439; [М+1] 500. | |||
| \¥()2001 | δΝ-38 | Να+ | МЛ¥.: 478,38; 1Н ЯМР (500 МГц, МеОЭ): δ 7,945-6,310(1, 1Н), 7,920-7,900 (ά, 1Н), 7,612 (δ, 1Н), 7,384-7,366 (ί, 1Н), 7,136- 7,130(1, 1Н), 5,624-5,584 (1, 1Н), 5,4125,271 (1, 1Н), 4,864-4,743(ш, 2Н), 2,9012,838 (ш, 2Н), 2,244-2,083 (ί, 2Н), 1,300- 1,263(1,ЗН), 1,001-0,988 (ί, ЗН); 13СЯМР (125 МГц, МеСЮ): δ 169,000, 156,489, 151,529, 147,783, 147,541, 144,449, 130,035, 129,589, 128,626, 127,397, 127,039, 126,906, 118,630, 97,542, 75,765, 65,641, 48,840, 32,850, 32,789, 18,875, 9,803; 31Р ЯМР (202 МГц, ΜεΟϋ): δ 2,476; [М + 23] 501. |
| \¥()2002 | δΝ-38 | ИН(С2Н5)+ | МЛ¥.: 529,52; 1Н ЯМР (500 МГц, ϋ2Ο): δ 7,965-6,330 (ά, ΙΗ), 7,925-7,902 (ά, ΙΗ), 7,605 (δ, ΙΗ), 7,363-7,335 (ί, ΙΗ), 7,138- 7,132(0, ΙΗ), 5,616-5,574 (ά, ΙΗ), 5,4025,261 (ά, ΙΗ), 4,850-4,739(ш, 2Η), 3,0532,925 (т, 4Η), 2,925-2,859 (т, 2Н), 2,2462,085 (ί, 2Н), 1,300- 1,263(т,9Н), 1,021- |
- 11 021814
| 0,998 (ί, ЗН); 31Р ЯМР (202 МГц, ϋ2Ο): δ 2,231; [М + 1] 530. | |||
| λν<33001 | 10-гидрокси- СРТ | Иа+ | М.№.: 450,31; 1НЯМР (500 МГц, И2О): δ 7,859-6,182 (ά, ΙΗ), 7,125-7,116 (ш, 2Н), 6,949(8, 1Н), 6,689-6,668 (ά, 1Н), 6,107 (δ, 1Н), 5,415-5,376 (ά, 1Н), 5,231-5,192 (ά, 1Н), 3,933-3,715(ш, 2Н), 2,071-2,000 (ш, 2Н), 0,999-0,964 (ί, ЗН); 13СЯМР (125 МГц, ϋ2Ο): δ 171,808, 157,074, 155,121, 149,632, 146,804, 144,228, 140,809, 129,253, 128,307, 128,066, 127,421, 122,318, 117,362, 107,749, 98,311, 77,760, 66,463, 49,357, 33,031, 7,333; 31РЯМР (202 МГц, ϋ2Ο): δ 1,100; [М + 23] 473. |
| №(^3002 | 10-гидрокси- СРТ | №4(С2Н5)+ | М.№.: 501,47; 1Н ЯМР (500 МГц, Ώ2Ο): δ7,842-6,204 (ά, ΙΗ), 7,149-7,125 (ш, 2Н), 6,954(8, 1Н), 6,707-6,689 (ά, 1Н), 6,204 (δ, 1Н), 5,452-5,434 (ά, 1Н), 5,253-5,215 (ά, 1Н), 4,124-3,956(ш, 2Н), 2,971-2,914(ш, 4Н), 2,157-2,109 (ш, 2Н), 1,347-1,294(1, 6Н), 0,990-0,958 (ί, ЗН); 31РЯМР (202 МГц, ϋ2Ο): δ 1,234; [Μ + 1] 502. |
| №(34001 | Топотекан | Иа+ | М.№.: 493,38; 31Р ЯМР (202 МГц, ϋ2Ο): δ 2,141; [М + 23] 516. |
| №(35001 | Иринотекан | Иа+ | М.№.: 672,64; 31Р ЯМР (202 МГц, ϋ2Ο): δ 1,027; [М + 23] 695. |
- 12 021814
| \Ур6001 | 9-амино СРТ | Иа+ | МТУ.: 449,33; 31Р ЯМР (202 МГц, ϋ2Ο): δ 1,546; [Μ + 23] 472. |
| \Ур7001 | 9-нитро СРТ | Иа+ | МТУ.: 479,31; 31Р ЯМР (202 МГц, ϋ2Ο): δ 1,942; [Μ+ 23] 473. |
| \Ур8001 | Луртотекан | Иа+ | МТУ.: 604,51; 31Р ЯМР (202 МГц, ϋ2Ο): δ 1,473; [Μ+ 23] 627. |
| \Ур9001 | Эксатекан | Иа+ | МТУ.: 521,41; 31РЯМР (202 МГц, ϋ2Ο): δ 0,315; [Μ+ 23] 544. |
| \Уб 10001 | 7-этил СРТ | Иа+ | МТУ.: 462,37; 31Ρ ЯМР (202 МГц, ϋ2Ο): δ 2,641; [Μ+ 23] 473. |
| 11001 | 7-этил-10,11- метилендиокс и СРТ | Иа+ | МТУ.: 506,38; 31Ρ ЯМР (202 МГц, ϋ2Ο): δ 1,328; [Μ+ 23] 529. |
| \У(Д2001 | Гиматекан | Иа+ | МТУ.: 517,49; 31Ρ ЯМР (202 МГц, ϋ2Ο): δ 1,195; [Μ+ 23] 540. |
| \У(Д3001 | Каренитекан | Иа+ | МТУ.: 518,59; 31Ρ ЯМР (202 МГц, ϋ2Ο): δ 2,347; [Μ+ 23] 541. |
| \У(Д4001 | Силатекан | Иа+ | МТУ.: 532,62; 31Ρ ЯМР (202 МГц, ϋ2Ο): δ 2,025; [Μ + 23] 555. |
Пример 2. Оценка противораковой активности ШО1001 ίπ νίίτο.
Для оценки способности соединения убивать раковые клетки в ίπ νίίτο экспериментах на раковых клеточных линиях осуществляли анализ жизнеспособности клеток с применением набора Се11Тйег-О1о, предоставленного Рготеда Согрогайоп. С помощью набора измеряют уровни АТФ при помощи ферментативного анализа люциферазы. Нормальные жизнеспособные клетки будут продуцировать определенный уровень АТФ при метаболизме. Ферментативная реакция между продуктом АТФ и люциферазой будет излучать определенный уровень люминесцентного сигнала, который захватывается люминометром и записывается как определенное люминесцентное считывание. Мертвые клетки с их ослабленными метаболическими функциями и отсутствием продуцирования АТФ не генерируют люминесцентные сигналы в тех же условиях измерения, таким образом, считывания люминесцентного сигнала будут равны нулю. При применении данного способа оценки противораковой активности соединения определенную концентрацию противоракового лекарственного средства добавляют в то же самое количество жизнеспособных раковых клеток и считывание люминесцентного сигнала получают в определенный момент времени посредством наборов Се11Тйег-О1о. Считывание более низкого люминесцентного сигнала означает более низкий уровень жизнеспособных раковых клеток после обработки противораковым лекарственным средством и, следовательно, более сильную способность лекарственного средства убивать раковые клетки. Подробнее процедура представляет собой следующее: определенное количество клеток мелкоклеточного рака легких (АТСС каталожный № Н446), клеток рака молочной железы (АТСС каталожный № ΜΏΑΜΒ231) или клеток рака толстой кишки (АТСС каталожный №. НСТ116) высевают в 96 лунок с одинаковой средой для клеточной культуры, затем соответственно обрабатывают ШО1001 и другим противораковым лекарственным средством в течение 24, 48 и 72 ч. В определенные моменты времени раковые клетки перемешивали с реагентами Се11Тйег-О1о в течение 1 ч и записывали соответствующие люминесцентные сигналы. Исходя из того, что считанные люминесцентные сигналы пропорциональны количеству жизнеспособных раковых клеток, считанный люминесцентный сигнал, соответственно, можно перевести в количество жизнеспособных раковых клеток. Оценку клеточной жизнеспособности получали делением количества жизнеспособных раковых клеток после обработки определенной концентрацией противоракового лекарственного средства на количество жизнеспособных раковых клеток контрольной группы, которую не обрабатывали лекарственным средством.
Противораковые активности соединения ШО1001 обобщены на фиг. 2-4 и в табл. 3-5.
- 13 021814
На фиг. 2 продемонстрировано как соединение Ш01001 инициирует дозозависимую клеточную гибель клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких). По х-координате блок СРТ представляет обработку клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких) в течение 48 ч с применением СРТ (растворенным в ЭМ3О) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно); по х-координате, блок ШС1001 представляет обработку клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких) в течение 48 ч с применением Ш01001 (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно).
Таблица 3
Жизнеспособность клеток Н446 после обработки лекарственным средством в течение 48 ч
| Конц, соединения | СРТ | Ж)1001 |
| 0 мкМ | 100% | 100% |
| 0,1 мкМ | 65% | 66% |
| 1,0 мкМ | 51% | 44% |
| 10 мкМ | 24% | 19% |
Можно наблюдать, что водорастворимое Ж)1001 инициирует дозозависимую клеточную гибель клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких), и этот эффект лучше такового для СРТ.
На фиг. 3 продемонстрировано как соединение Ж)1001 инициирует дозозависимую клеточную гибель клеток ΜΏΆΜΒ231 (рака молочной железы). По х-координате блок СРТ представляет обработку клеток ΜΏΆΜΒ231 (рака молочной железы) в течение 48 ч СРТ (растворенным в ЭМ3О) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок Ж)1001 представляет обработку клеток ΜΏΆΜΒ231 (рака молочной железы) в течение 48 ч Ж)1001 (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно).
Можно наблюдать, что водорастворимое Ж)1001 инициирует дозозависимую клеточную гибель клеток ΜΏΆΜΒ231 (рака молочной железы), и этот эффект сопоставим с таковым для СРТ.
На фиг. 4 продемонстрировано как соединение Ж)1001 инициирует дозозависимую клеточную гибель клеток (рака толстой кишки). По х-координате блок СРТ представляет обработку клеток НСТ116 (рака толстой кишки) в течение 48 ч СРТ (растворенным в ^Μ3О) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок Ж)1001 представляет обработку клеток НСТ116 (рака толстой кишки) в течение 48 ч Ж)1001 (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно).
- 14 021814
Таблица 5
Жизнеспособность клеток НСТ116 после обработки лекарственным средством в течение 48 ч
| Конц. соединения | СРТ | \νς)ΐοοι |
| 0 мкМ | 100% | 100% |
| 0,1 мкМ | 107% | 109% |
| 1,0 мкМ | 76% | 26% |
| 10 мкМ | 11% | 31% |
Можно наблюдать, что водорастворимое Ж)1001 инициирует дозозависимую клеточную гибель клеток НСТ116 (рака толстой кишки), и при концентрации 1,0 мкМ жизнеспособность клеток после обработки тестируемым образцом значительно ниже, чем таковая для соответствующего контроля.
Пример 3. Оценка противораковой активности Ж)1002 ΐπ νότο.
С помощью способа примера 2 измеряли противораковую активность соединения ШС1002, а результаты измерений показаны на фиг. 5, 6 и в табл. 6, 7.
На фиг. 5 продемонстрировано как соединение Ж)1002 инициирует дозозависимую клеточную гибель клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких). По х-координате блок СРТ представляет обработку клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких) в течение 48 ч СРТ (растворенным в ΏΜδΘ) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок Ж)1002 представляет обработку клеток Н446 (мелкоклеточный рак легких) в течение 48 ч Ж)1002 (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок этопозид представляет обработку клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких) в течение 48 ч этопозидом (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно).
Таблица 6
Жизнеспособность клеток Н446 после обработки лекарственным средством в течение 48 ч
Можно наблюдать, что водорастворимое Ж)1002 инициирует дозозависимую клеточную гибель клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких), и этот эффект лучше такового для СРТ и этопозида (который уже используется в клиническом применении при нацеливании на топоизомеразу II).
На фиг. 6 продемонстрировано как соединение ШС1002 инициирует дозозависимую клеточную гибель клеток НСТ116 (рака толстой кишки). По х-координате блок СРТ представляет обработку клеток НСТ116 (рака толстой кишки) в течение 48 ч СРТ (растворенным в ΏΜδΘ) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок Ж)1002 представляет обработку клеток НСТ116 (рака толстой кишки) в течение 48 ч Ж)1002 (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок этопозид представляет обработку клеток НСТ116 (рака толстой кишки) в течение 48 ч этопозидом (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно).
- 15 021814
Таблица 7
Жизнеспособность клеток НСТ116 после обработки лекарственным средством в течение 48 ч
| Конц. соединения | СРТ | А¥(Д002 | этопозид |
| 0 мкМ | 100% | 100% | 100% |
| 0,1 мкМ | 107% | 76% | 102% |
| 1,0 мкМ | 82% | 55% | 89% |
| 10 мкМ | 51% | 31% | 29% |
Можно наблюдать, что водорастворимое Ш01002 инициирует дозозависимую клеточную гибель клеток НСТ116 (рака толстой кишки), и этот эффект лучше такового для СРТ и этопозида (который уже используется в клиническом применении при нацеливании на топоизомеразу II).
Примеры 4 и 5. Оценка противораковой активности Ш01003 и Ш01004 ίη уйго.
С помощью способа примера 2 измеряли противораковую активность соединений Ш01003 и Ш01004, а результаты измерений показаны на фиг. 7 и в табл. 8.
На фиг. 7 продемонстрировано как соединения Ш01003 и Ш01004 инициируют дозозависимую клеточную гибель клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких). По х-координате блок СРТ представляет обработку клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких) в течение 48 ч СРТ (растворенным в ΌΜδΟ) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок этопозид представляет обработку клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких) в течение 48 ч этопозидом (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок ШО1003 представляет обработку клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких) в течение 48 ч Ш01003 (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате, блок Ш01004 представляет обработку клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких) в течение 48 ч Ш01004 (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно).
Таблица 8
Жизнеспособность клеток Н446 после обработки лекарственным средством в течение 48 ч
Можно наблюдать, что водорастворимые Ш01003 и Ш01004 инициируют дозозависимую клеточную гибель клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких) и их эффекты лучше таковых для СРТ и таковых для этопозида (который уже используется в клиническом применении при нацеливании на топоизомеразу II).
Примеры 6 и 7. Оценка противораковой активности Ш02001 и Ш02002 ίη уйго
С помощью способа примера 2 измеряли противораковую активность соединений Ш02001 и Ш02002, а результаты измерений показаны на фиг. 8-10 и в табл. 9-11.
На фиг. 8 продемонстрировано как соединения Ш02001 и Ш02002 инициируют дозозависимую клеточную гибель клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких). По х-координате блок δΝ38 представляет обработку клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких) в течение 48 ч δΝ38 (растворенным в ΌΜδΟ) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок топотекан представляет обработку клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких) клетки в течение 48 ч топотеканом (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок Ш02001 представляет обработку клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких) в течение 48 ч Ш02001 (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок Ш02002 представляет обработку клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких) в течение 48 ч Ш02002 (растворенным в физиологическом рас- 16 021814 творе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно).
Таблица 9
Жизнеспособность клеток Н446 после обработки
Можно наблюдать, что водорастворимые ШО2001 и Ш02002 инициируют дозозависимую клеточную гибель клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких) и их эффекты сопоставимы с таковыми для 8Ν38 и топотекана (который уже используется в клиническом применении при нацеливании на топоизомеразу I).
На фиг. 9 продемонстрировано как соединения ШО2001 и Ш02002 инициируют дозозависимую клеточную гибель клеток НСТ116 (рака толстой кишки). По х-координате блок 8Ν38 представляет обработку клеток НСТ116 (рака толстой кишки) в течение 48 ч 8Ν38 (растворенным в ΌΜ8Θ) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок топотекан представляет обработку клеток НСТ116 (рака толстой кишки) в течение 48 ч топотеканом (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок ШО2001 представляет обработку клеток НСТ116 (рака толстой кишки) в течение 48 ч ШО2001 (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок ШО2002 представляет обработку клеток НСТ116 (рака толстой кишки) в течение 48 ч Ш02002 (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно).
Таблица 10
Жизнеспособность клеток НСТ116 после обработки лекарственным средством в течение 48 , ч
Можно наблюдать, что соединения ШО2001 и Ш02002 инициируют дозозависимую клеточную гибель клеток НСТ116 (рака толстой кишки) и их эффекты сопоставимы с таковыми для 8Ν38 и топотекана (который уже используется в клиническом применении при нацеливании на топоизомеразу I), при этом оба обладают хорошим эффектом.
На фиг. 10 продемонстрировано как соединения ШО2001 и Ш02002 инициируют дозозависимую клеточную гибель клеток ΜΌΆΜΒ231 (рака молочной железы). По х-координате блок 8Ν38 представляет обработку клеток ΜΌΆΜΒ231 в течение 48 ч 8Ν38 (растворенным в ΌΜ8Θ) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). Блок топотекан представляет обработку клеток ΜΌΆΜΒ231 в течение 48 ч топотеканом (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок ШО2001 представляет обработку клеток ΜΌΆΜΒ23 в течение 48 ч ШО2001 (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок ШО2002 представляет обработку клеток ΜΌΆΜΒ23 в течение 48 ч Ш02002 (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). Результаты измерений приведены в табл. 11.
- 17 021814
Таблица 11
Жизнеспособность клеток ΜΏΆΜΒ231 после обработки лекарственным средством в течение 48 ч
| Конц. соединения | 3Ν38 | А¥02001 | А¥(22002 | Топотекан |
| 0 мкМ | 100% | 100% | 100% | 100% |
| 0,1 мкМ | 48% | 73% | 85% | 68% |
| 1,0 мкМ | 33% | 59% | 58% | 50% |
| 10 мкМ | 20% | 28% | 26% | 23% |
Можно наблюдать, что водорастворимые Ш(92001 и Ш(92002 инициируют дозозависимую клеточную гибель клеток ΜΏΛΜΒ23 и их эффекты несколько ниже, чем таковые для 8Ν38, но сопоставимы с таковыми для топотекана (который уже используется в клиническом применении при нацеливании на топоизомеразу I).
Примеры 8 и 9. Оценка противораковой активности Ж93001 и Ж93002 ίη νίΐΐΌ.
С помощью способа примера 2 измерили противораковую активность соединений Ш(93001 и Ш(93002. а результаты измерений показаны на фиг. 11-13 и в табл. 12-14.
На фиг. 11 и в табл. 12 продемонстрировано как соединения Ш(93001 и Ш(93002 инициируют дозозависимую клеточную гибель клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких). По х-координате блок 10-гидрокси-СРТ представляет обработку клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких) в течение 48 ч 10-гидрокси-СРТ (растворенным в ЭМЗО) в 4 различных концентрациях (О, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок топотекан представляет обработку клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких) в течение 48 ч топотеканом (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок Ш(93001 представляет обработку клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких) в течение 48 ч Ш(93001 (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок Ш(93002 представляет обработку клеток Н446 (мелкоклеточного рака легких) в течение 48 ч Ш(93002 (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно).
Таблица 12
Жизнеспособность клеток Н446 после обработки лекарственным средством в течение 48 ч ,
| Конц, соединения | 10-гидрокси-СРТ | ХУС23001 | АУ(}3002 | Топотекан |
| 0 мкМ | 100% | 100% | 100% | 100% |
| 0,1 мкМ | 72% | 83% | 79% | 73% |
| 1,0 мкМ | 30% | 51% | 47% | 50% |
| 10 мкМ | 24% | 23% | 25% | 23% |
Можно наблюдать, что Ш(93001 и Ш(93002 инициируют дозозависимую клеточную гибель клеток Н446 (мелкоклеточный рак легких) и их эффекты сопоставимы с таковыми для 10-гидрокси-СРТ и топотекана (который уже используется в клиническом применении при нацеливании на топоизомеразу I).
На фиг. 12 и в табл. 13 продемонстрировано как соединения Ш(93001 и Ш(93002 инициируют дозозависимую клеточную гибель клеток НСТ116 (рака толстой кишки). По х-координате блок 10-гидроксиСРТ представляет обработку клеток НСТ116 (рака толстой кишки) в течение 48 ч 10-гидрокси-СРТ (растворенным в ЭМЗО) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок топотекан представляет обработку клеток НСТ116 (рака толстой кишки) в течение 48 ч топотеканом (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок Ш(93001 представляет обработку клеток НСТ116 (рака толстой кишки) в течение 48 ч Ш(93001 (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок Ш(93002 представляет обработку клеток НСТ116 (рака толстой кишки) в течение 48 ч Ш(93002 (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно).
- 18 021814
Таблица 13
Жизнеспособность клеток НСТ 116 после обработки лекарственным средством в течение 48 ч ,
| Конц, соединения | 10-гидрокси-СРТ | ЛУ(23ОО1 | А¥(^3002 | Топотекан |
| 0 мкМ | 100% | 100% | 100% | 100% |
| 0,1 мкМ | 15% | 15% | 15% | 26% |
| 1,0 мкМ | 1% | 2% | 2% | 2% |
| 10 мкМ | 9% | 6% | 9% | 6% |
Можно наблюдать, что А03001 и А03002 инициируют дозозависимую клеточную гибель клеток НСТ116 (рака толстой кишки) и их эффекты сопоставимы с таковыми для 10-гидрокси-СРТ и топотекана (который уже используется в клиническом применении при нацеливании на топоизомеразу I).
На фиг. 13 и в табл. 14 продемонстрировано как соединения А03001 и А03002 инициируют дозозависимую клеточную гибель клеток МБАМВ231 (рака молочной железы). По х-координате блок 10-гидрокси-СРТ представляет обработку клеток МБАМВ231 (рака молочной железы) в течение 48 ч 10-гидрокси-СРТ (растворенным в БМЗО) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок топотекан представляет обработку клеток М12АМВ231 (рака молочной железы) в течение 48 ч топотеканом (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок А03001 представляет обработку клеток МБАМВ23 в течение 48 ч А03001 (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно). По х-координате блок 'ΆΟ3002 представляет обработку клеток МБАМВ23 в течение 48 ч А03002 (растворенным в физиологическом растворе) в 4 различных концентрациях (0, 0,1, 1,0, 10 мкМ соответственно).
Таблица 14
Жизнеспособность клеток М12АМВ231 после обработки лекарственным средством в течение 48 ч
Можно наблюдать, что водорастворимые А03001 и А03002 инициируют дозозависимую клеточную гибель клеток МБАМВ23, и их эффекты сопоставимы с таковыми для 10-гидрокси-СРТ и топотекана (который уже используется в клиническом применении при нацеливании на топоизомеразу I).
Пример 10: исследование на животных для оценки противораковой активности с применением клеток ΝΟ-Η446 мелкоклеточного рака легких человека в ксенографтной модели голой мыши.
Клетки ΝΟ-Η446 мелкоклеточного рака легких человека пересаживали голым мышам. Когда объем опухоли вырос приблизительно до 100 мм, мышей рандомизированно разделяли на 5 групп по стратифицированным объемам опухоли: группа отрицательного контроля, три группы для А01001 (группа низкой дозировки, группа средней дозировки и группа высокой дозировки), а также группа положительного контроля (топотекан). Лекарственные средства вводили путем внутривенных инъекций. Подробнее схема введения лекарственного средства показана в табл. 15. День первого введения лекарственного средства записан как ОО. Массу тела измеряли перед каждым введением лекарственного средства и устанавливали количество лекарственного средства в соответствии с массой тела. После прекращения введения лекарственного средства массы тела измеряли дважды в неделю. В конце теста (Ό22) массы тела измеряли непосредственно перед умерщвлением животных.
- 19 021814
Таблица 15
Схема введения лекарственного средства при исследовании активности противоопухолевого лекарственного средства Α^1001 ΐπ νίνο
| Группа | Количе ство животн ых | Дозировк а (мг/кг) | Конц. лекарстве иного средства (мг/мл) | Введение лекарственного средства, путь и время | Объем введения лекарств енного средства (мл/20 г) | |
| Группа отрицательного контроля (N8) | 10 | / | / | ϋθ, 2, 4, 11, 13, 15 | 0,2 | |
| Тестовая группа (АУЦЮО!) | Группа низкой дозировки | 8 | 10 | 1,0 | ϋθ, 2, 4,11, 13, 15 | 0,2 |
| Группа средней дозировки | 8 | 20 | 2,0 | ϋθ, 2, 4,11, 13, 15 | 0,2 | |
| Группа высокой дозировки | 8 | 40 | 4,0 | ϋθ, 2, 4,11, 13, 15 | 0,2 | |
| Группа положительного контроля (топотекан) | 8 | 10 | 1,0 | ϋθ, 4, 7, 11, 14, 17 | 0,2 |
Лекарственное средство вводили сразу после разделения групп. Результаты изменения массы тела демонстрируют, что массы тела группы 10 мг/кг Α^1001 были нормальные; массы тела животного групп 20 и 40 мг/кг Α^1001 значительно снизились через одну неделю после введения лекарственного средства, но вернулись к нормальным в течение 5 дней после прекращения введения лекарственного средства; массы тела животного группы 40 мг/кг Α^1001 и группы 10 мг/кг топотекана снизились значительно в конце теста (Ώ22), но ни одно животное не умерло. Дозировки лекарственного средства группы 40 мг/кг Α^1001 и группы 10 мг/кг топотекана достигли своей ΜΤΏ (дозировки максимальной токсичности) соответственно.
В конце теста увеличения опухолей всех групп, которые обрабатывали лекарственным средством, были ниже, чем таковые в группе отрицательного контроля. Α^1001 вводили путем внутривенных инъекций один раз через день 3 раза подряд, после чего 7 дней лекарственное средство не вводили, затем осуществляли еще один цикл, всего 6 введений. При всех введениях, 10г, 20 и 40 мг/кг, ингибировался рост опухоли, а активность при 40 мг/кг была наилучшей. При введении 10 мг/кг топотекана дважды в неделю с интервалом в 2-3 дня в течение 3 недель (6 раз) значительно ингибировался рост опухоли с активностью, которая сопоставима с 10 или 20 мг/кг Α^1001.
Из исследования токсичности на животных (изменение массы тела животного) и противоопухолевой активности можно сделать вывод, что при условии одинаковой противоопухолевой активности Α^1001 менее токсично для животных, чем топотекан. Результаты измерений приведены в табл. 16 и на фиг. 14.
В табл. 16 ΚΤν означает относительный объем опухоли, который рассчитывается как Уг/У0, где ν0 представляет собой объем опухоли, измеренный в день Ώ0, а νί представляет собой объем опухоли каждого измерения. Индикатор оценки противоопухолевой активности представляет собой относительную скорость роста опухоли Τ/Ο(%)=(ΤΚΤν/ΟΚΤν)χ100%, где ΤΚΤν представляет собой ΚΤν группы обработки, а ΟΚΤν представляет собой ΚΤν группы отрицательного контроля.
- 20 021814
Таблица 16
Изменение массы тела и эффекты ингибирования роста опухоли всех групп в ΐη νίνο тесте противоопухолевой эффективности Ш(41001
| Группа | График введения лекарственного средства | Масса тела животного (г) | κτν22 | т22/с22 (%) | |
| начало | конец | ||||
| Группа | |||||
| отрицательного | ϋθ, 2, 4, 11, 13, 15 | 17,0±1,0 | 18,9±1,3 | 21,8±10,2 | 100 |
| контроля λνριοοι 10 мг/кг | ϋθ, 2, 4, 11, 13, 15 | 17,4±1,1 | 18,6±1,4 | 12,2±5,1 | 56,2 |
| χνριοοι 20 мг/кг | ϋθ, 2, 4, 11, 13, 15 | 16,8±1,3 | 17,6±1,4 | 11,3±4,0 | 52,0 |
| χνριοοι 40 мг/кг | ϋθ, 2, 4, 11, 13, 15 | 16,9±1,2 | 15,4±1,6** | 8,2±4,3** | 37,7 |
| Топотекан 10 мг/кг | ϋθ, 4, 7, 11, 14, 17 | 17,6±1,2 | 16,4±1,5** | 10,7±4,8* | 49,3 |
В табл. 17 перечисляется сравнение свойств иллюстративных соединений по настоящему изобретению и нескольких существующих производных СРТ. В тесте стабильность лактонного цикла характеризовали с помощью измерения степени сохранения лактонного цикла с помощью НРЬС (жидкостной хроматограммы) после помещения тестируемого соединения в буферный раствор с рН 7,4. Противораковую активность характеризовали жизнеспособностью раковых клеток Н446 при концентрации лекарственного средства 10 мкМ. Из таблицы можно узнать различия в водорастворимости, стабильности лактонного цикла и токсикологии соединений по настоящему изобретению.
- 21 021814
Сравнение биоактивности и физических свойств типичных соединений по настоящему изобретению и таковых контрольных соединений
Таблица 17
| Тестируемое вещество | Водорастворимость | Стабильность лактонного цикла | Жизнеспособность раковой клетки |
| СРТ | <0,1 мг/мл | <50% | <30% |
| топотекан | 1 мг/мл | <50% | > 30 % |
| иринотекан | 1 мг/мл | <50% | > 30 % |
| СРТ-20(8)- фосфат | >10 мг/мл | > 90% | > 85% |
| λνριοοι | >10 мг/мл | > 90% | < 30% |
| λ¥()1002 | >10 мг/мл | > 90% | < 30% |
| АУ(21ООЗ | >10 мг/мл | > 90% | < 30% |
| λ¥()1004 | >10 мг/мл | > 90% | < 30% |
| λ¥()2001 | >10 мг/мл | > 90% | < 30% |
| λ¥(32002 | >10 мг/мл | > 90% | < 30% |
| λ¥Ο3001 | >10 мг/мл | > 90% | < 30% |
| νΑ)3002 | > 10 мг/мл | > 90% | < 30% |
| λ¥()4001 | >10 мг/мл | > 90% | < 30% |
| λ¥()5001 | >10 мг/мл | > 90% | < 30% |
| АУС^бОО! | >10 мг/мл | > 90% | < 30% |
| λ¥(37001 | >10 мг/мл | > 90% | < 30% |
| λ¥(28ΟΟ1 | >10 мг/мл | > 90% | < 30% |
| А¥(}9001 | >10 мг/мл | > 90% | < 30% |
| 10001 | >10 мг/мл | > 90% | < 30% |
| λ¥(311001 | >10 мг/мл | > 90% | < 30% |
| 12001 | >10 мг/мл | > 90% | < 30% |
| Λν<313001 | >10 мг/мл | > 90% | < 30% |
| λ¥(314001 | >10 мг/мл | > 90% | < 30% |
Вышеизложенное описание вариантов осуществления настолько полно раскрывает общий характер настоящего изобретения, что другие могут с применением существующих знаний, легко модифицировать и/или адаптировать для различных применений такие варианты осуществления без отступления от объема настоящего изобретения, и, таким образом, такие адаптации и модификации должны расцениваться как эквиваленты раскрытых вариантов осуществления.
- 22 021814
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Производное камптотецина, которое представляет собой фосфит СРТ формулы I где К1, К2, К3 и К4 независимо представляют собой водород, гидрокси, нитро, циано, галоген, карбокси, амино, диметиламино, 4-метилпиперазино, 2-триметилсилилэтил, трет-бутилдиметилсилил, С1-С6-алкокси, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино, С1-С6-алканоил, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино, С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино, или С3-С6-циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино; илиК1 и К2 соединены посредством 1-3 других атомов с образованием гетероцикла, где гетероцикл представляет собой Ν-гетероцикл, 3-гетероцикл, О-гетероцикл или гетероцикл, который содержит два гетероатома, которые выбраны из группы, включающей Ν, О и 3, а К3 и К4 независимо представляют собой водород, гидрокси, нитро, циано, галоген, карбокси, амино, диметиламино, 4-метилпиперазино, 2-триметилсилилэтил, трет-бутилдиметилсилил, С1-С6-алкокси, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино, С1-С6-алканоил, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино, С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино, или С3-С6-циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино; илиК1 и К2 независимо представляют собой водород, гидрокси, нитро, циано, галоген, карбокси, амино, диметиламино, 4-метилпиперазино, 2-триметилсилилэтил, трет-бутилдиметилсилил, С1-С6-алкокси, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино, С1-С6-алканоил, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино, С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино, или С3-С6-циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси, нитро, циано, галогеном или амино, а К3 и К4 представляют собой атомы кислорода и соединены посредством -О-(СН2)П-О- с образованием цикла, где η равно 1 или 2, или его фармацевтически приемлемые соли.
- 2. Производное камптотецина по п.1, которое представляет собой соль формулы II
- 3. Производное камптотецина по п.1 или 2, где амино- или гидроксильная группа защищена защитной группой.
- 4. Производное камптотецина по п.2, где аммоний получен из одного из следующих оснований: ΝΗ3, монометиламина, диметиламина, триметиламина, моноэтиламина, диэтиламина, триэтиламина, метилэтиламина, диметилэтиламина, диизопропиламина, пирролидина, дигидроизоиндола, морфолина, Ν,Ν-диаллиламина, 4-метилпиперидина, этаноламина, 5-бромдигидроизоиндола, тиоморфолина, цис-2,6-диметилморфолина и этилендиамина.
- 5. Производное камптотецина по любому из пп.1-4, которое представляет собой фосфит или его фармацевтически приемлемые соли, полученные из группы, включающей СРТ, 7-этил-10-гидрокси-СРТ, топотекан, 9-амино-СРТ, иринотекан, 9-нитро-СРТ, луртотекан, 7-этил-10,11-метилендиокси-СРТ, эксатекан, 7-этил-СРТ, 10-гидрокси-СРТ, гиматекан, каренитекан и силатекан.
- 6. Способ получения производного камптотецина по п.1, включающий следующие этапы, на которых:(1) проводят реакцию РС13 с азольным соединением КН с получением промежуточного соединения триаминфосфина формулы IIIР-Р-Р ιή формула III,- 23 021814 где К представляет собой (2) проводят реакцию промежуточного соединения триаминфосфина формулы III с соединением формулы IV с получением предшественника 20(3)-О-фосфорамидита СРТ формулы V р2 р1 собой или содержат гидроксильную группу или аминогруппу, гидроксильную группу или аминогруппу перед реакцией с соединением формулы III защищают защитной группой;(3) проводят гидролиз предшественника формулы V с получением 20(3)-О-фосфита СРТ формулы I н0 формула I, причем, если К1, К2, К3 или К4 представляют собой или содержат защищенную амино- или гидроксильную группу, защитную группу удаляют;(4) необязательно проводят образование соли соединения формулы I с получением соответствующих солей.
- 7. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая производное камптотецина по п.1 или 2, где рак выбран из группы, включающей рак легких, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак предстательной железы, меланому, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак головного мозга, рак почек, рак матки, цервикальный рак, рак яичников, рак мочевых путей, гастроинтестинальный рак и лейкемию.
- 8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что амино или гидроксил защищены защитной группой.
- 9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что ион аммония получен из любого из следующих оснований: ΝΗ3, монометиламина, диметиламина, триметиламина, моноэтиламина, диэтиламина, триэтиламина, метилэтиламина, диметилэтиламина, диизопропиламина, пирролидина, дигидроизоиндола, морфолина, Ν,Ν-диаллиламина, 4-метилпиперидина, этаноламина, 5-бромдигидроизоиндола, тиоморфолина, цис-2,6-диметилморфолина и этилендиамина.
- 10. Применение производного камптотецина по п.1 или 2 при получении фармацевтического препарата для лечения рака, где указанный рак выбран из группы, включающей рак легких, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак предстательной железы, меланому, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак головного мозга, рак почек, рак матки, цервикальный рак, рак яичников, рак мочевых путей, гастроинтестинальный рак и лейкемию.
- 11. Применение по п.10, где указанный рак выбран из группы, включающей рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки и рак легких.
- 12. Применение по п.11, где указанный рак представляет собой мелкоклеточный рак легких.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011101814060A CN102850400A (zh) | 2011-06-30 | 2011-06-30 | 喜树碱衍生物及其制备方法、药物组合物与用途 |
| PCT/CN2012/000712 WO2013000269A1 (zh) | 2011-06-30 | 2012-05-22 | 喜树碱衍生物及其制备方法、药物组合物与用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201370251A1 EA201370251A1 (ru) | 2014-04-30 |
| EA021814B1 true EA021814B1 (ru) | 2015-09-30 |
Family
ID=47397427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201370251A EA021814B1 (ru) | 2011-06-30 | 2012-05-22 | Производное камптотецина, способ его получения, фармацевтическая композиция и ее применение |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9266911B2 (ru) |
| EP (1) | EP2727927B1 (ru) |
| JP (1) | JP5819523B2 (ru) |
| KR (1) | KR101606624B1 (ru) |
| CN (2) | CN102850400A (ru) |
| AU (1) | AU2012276175B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013033472A2 (ru) |
| CA (1) | CA2838875C (ru) |
| EA (1) | EA021814B1 (ru) |
| WO (1) | WO2013000269A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201309559B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015113176A1 (zh) | 2014-01-28 | 2015-08-06 | 周文强 | 喜树碱衍生物在制备用于治疗多发性骨髓瘤的药物中的用途 |
| DK3946464T3 (da) * | 2019-03-29 | 2022-10-31 | Medimmune Ltd | Forbindelser og konjugater deraf |
| WO2021005583A1 (en) | 2019-07-11 | 2021-01-14 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Camptothecin derivatives with a disulfide moiety and a piperazine moiety |
| CN114729035B (zh) * | 2019-12-16 | 2024-04-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 抗cea抗体-依喜替康类似物偶联物及其医药用途 |
| TW202304929A (zh) | 2021-04-29 | 2023-02-01 | 美商艾伯維有限公司 | 抗c-Met抗體藥物結合物 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62195394A (ja) * | 1986-02-24 | 1987-08-28 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| JPS62195393A (ja) * | 1986-02-21 | 1987-08-28 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造方法 |
| WO2008085688A1 (en) * | 2007-01-05 | 2008-07-17 | Jayanta Saha | Compositions and methods for cancer treatment using a chemically linked phosphonoformic acid partial ester |
| CN102153607A (zh) * | 2010-02-11 | 2011-08-17 | 湖南方盛华美医药科技有限公司 | 水溶性喜树碱衍生物及包含其的药物组合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4943579A (en) * | 1987-10-06 | 1990-07-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Water soluble prodrugs of camptothecin |
| WO2007095389A2 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Novacea, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases with camptothecine n-oxide and analogs |
-
2011
- 2011-06-30 CN CN2011101814060A patent/CN102850400A/zh active Pending
-
2012
- 2012-05-22 JP JP2014517395A patent/JP5819523B2/ja active Active
- 2012-05-22 AU AU2012276175A patent/AU2012276175B2/en active Active
- 2012-05-22 EA EA201370251A patent/EA021814B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-05-22 KR KR1020137034087A patent/KR101606624B1/ko active IP Right Grant
- 2012-05-22 EP EP12804633.1A patent/EP2727927B1/en active Active
- 2012-05-22 CA CA2838875A patent/CA2838875C/en active Active
- 2012-05-22 WO PCT/CN2012/000712 patent/WO2013000269A1/zh active Application Filing
- 2012-05-22 CN CN201280032341.6A patent/CN103814036B/zh active Active
- 2012-06-25 BR BR112013033472A patent/BR112013033472A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-12-18 ZA ZA2013/09559A patent/ZA201309559B/en unknown
- 2013-12-19 US US14/134,346 patent/US9266911B2/en active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62195393A (ja) * | 1986-02-21 | 1987-08-28 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造方法 |
| JPS62195394A (ja) * | 1986-02-24 | 1987-08-28 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| WO2008085688A1 (en) * | 2007-01-05 | 2008-07-17 | Jayanta Saha | Compositions and methods for cancer treatment using a chemically linked phosphonoformic acid partial ester |
| CN102153607A (zh) * | 2010-02-11 | 2011-08-17 | 湖南方盛华美医药科技有限公司 | 水溶性喜树碱衍生物及包含其的药物组合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| M.U. Fansong et al. The studies of structural modification and structure-activity relationship of Camptothecin and its derivatives, China Pharm. J., June 2006, vol. 41, No. 11, pages 804-806, see section 1.1, figure 1 and table 1 * |
| NICOLAS J. RAHIER et al. Water-soluble camptothecin derivatives that are intrinsic topoisomerase I poisons, Organic Letters, 01 July 2004 (01.07.2004), vol. 6, No. 3, pages 321-324, see abstract, scheme 1 in page 322, lines 8-11 in right column of page 323, figures 2-3 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5819523B2 (ja) | 2015-11-24 |
| ZA201309559B (en) | 2014-08-27 |
| EP2727927B1 (en) | 2016-07-20 |
| CN102850400A (zh) | 2013-01-02 |
| US20140107342A1 (en) | 2014-04-17 |
| EA201370251A1 (ru) | 2014-04-30 |
| US9266911B2 (en) | 2016-02-23 |
| WO2013000269A1 (zh) | 2013-01-03 |
| CA2838875A1 (en) | 2013-01-03 |
| AU2012276175B2 (en) | 2016-08-11 |
| EP2727927A4 (en) | 2015-02-11 |
| CA2838875C (en) | 2016-06-21 |
| BR112013033472A2 (pt) | 2017-03-14 |
| EP2727927A1 (en) | 2014-05-07 |
| AU2012276175A1 (en) | 2014-01-09 |
| CN103814036A (zh) | 2014-05-21 |
| KR101606624B1 (ko) | 2016-03-25 |
| KR20140020333A (ko) | 2014-02-18 |
| CN103814036B (zh) | 2016-05-18 |
| JP2014520762A (ja) | 2014-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102057751B1 (ko) | 테노포비르 전구약물 및 그의 약학적 용도 | |
| TWI402270B (zh) | 作為化學輻射敏感劑之喜樹鹼衍生物 | |
| CN103906749B (zh) | 原小檗碱类生物碱衍生物及其抗溃疡性结肠炎的用途 | |
| EA021814B1 (ru) | Производное камптотецина, способ его получения, фармацевтическая композиция и ее применение | |
| AU2002243367B2 (en) | Camptothecin derivatives | |
| CA3014395A1 (en) | Carboxamide derivatives useful as rsk inhibitors | |
| CA2530037C (en) | Podophyllotoxin derivatives | |
| EP0697022A1 (en) | Phosphoramidates useful as antitumor agents | |
| CN102153607B (zh) | 水溶性喜树碱衍生物及包含其的药物组合物 | |
| JP5914648B2 (ja) | 脱離基がアミノ基またはアルキルアミノ基を含むマロン酸誘導体の白金錯体及びその調製方法と応用 | |
| US9334299B2 (en) | Water-soluble camptothecin derivative, pharmaceutical composition and use thereof | |
| CN102952151B (zh) | 3位双β‑咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途 | |
| KR20210070978A (ko) | 화합물 및 이의 용도 | |
| CN102746212B (zh) | β-榄香烯吲哚衍生物及其制备和应用 | |
| ES2843511T3 (es) | Métodos para reducir las concentraciones en sangre de triglicéridos, colesterol total y lipoproteínas de baja densidad | |
| EP3100734A1 (en) | Use of camptothecin derivative in preparing pharmaceutical used for treating multiple myeloma | |
| CN112851647B (zh) | 布雷菲德菌素a衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN110317230B (zh) | 磷酸盐类衍生物及其用途 | |
| CN117157281A (zh) | 1,2,4,5-四噁烷化合物的靶向递送及其用途 | |
| JP5237884B2 (ja) | 抗がん剤 | |
| CN104945334A (zh) | 紫苏醇衍生物及其制备和应用 | |
| CN111285900A (zh) | 基于紫檀芪和香荚兰乙酮的偶联分子dcz0847类化合物、其制备方法及用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |