JPS62195393A

JPS62195393A - 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造方法

Info

Publication number: JPS62195393A
Application number: JP3496486A
Authority: JP
Inventors: Manabu Hikiike; 引池　学; Takashi Yaegashi; 隆八重樫
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 1986-02-21
Filing date: 1986-02-21
Publication date: 1987-08-28
Also published as: JPH0569111B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は抗腫瘍活性を有する一般式（Ｉ）（式中、几は
水素原子または低級アルキル基である）で表わされる新
規なカンプトテシン誘導体およびその塩ならびにその製
造方法に関するものである。

カンプトテシンは、１９６６年ウオールいＷａｌｌ）ら
が、カンプトデカ・アキュミナータ（Ｃｔｚｍｐｔｏｔ
ｈｅＣααＣ″ＩＬｍｉｎａｔα：　中国名：喜樹）か
ら単離し、その抗腫瘍活性につき報告を行って以来、広
範な抗腫瘍スペクトラムと高い抗ガン活性を有するもの
として注目されたものであって、これまで、各国の研究
機関においては、よシ抗腫瘍活性の高い、よシ低毒性の
新規な誘導体を得るための合成研究がなされて来ている
・。

本発明者らは、カンプトテシンを基本構造とした種々の
誘導体を合成し、その抗腫瘍活性を調べた結果、カンプ
トテシン２０−リン酸エステル誘導体が、もとのカンプ
トテシンに比し、その抗腫瘍活性ならびに毒性において
著しく、優れた特性を有することを見出した。

本発明は、かかる知見に基づいてなされたものであって
、前記一般式（Ｉ）で表わされる新規なカンプトテシン
２０−リン酸エステルおよびその塩ならびにその製造方
法を提供するものである。

本発明に係る上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は下
記の如くして製造される。

一般式（式中、几は、水素原子または低級アルキル基である）
で表わされるカンプトテシンまたはその７−アルキル誘
導体をリン酸および五酸化リンと共に加温し、ポリリン
酸エステルを生成せしめ、さらに、これを適量の水と共
に加温することによりカンプトテシン２０−モノリン酸
エステル誘導体を生成せしめる。

これを反応式に示すと以下の如くである。

本発明に係る新規化合物は、水溶性に優れた物質であシ
、マウス白血病およびＰ３８８腫瘍に対し、著しい抗腫
瘍活性を示し、有用範囲の広い制ガン剤として使用する
ことができる。

以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明する
。

実施例１カンフトチシン２０−リン酸エステル ’）　ンｍ　（８５％　）　７．５　ｍ／にカンプトテ
シン１？を溶解し、混合物の温度上昇に注意しなから五
酸化リン１６．０９−を少しずつ加えた。この反応混合
物を５０〜６０℃で７２時間加温したのち、これに、さ
らに五酸化リンａ２ｙ−を加え５０〜６０℃で７２時間
加温した。次に、室温に冷却した後、本釣３００ｍ１を
加え、５０℃で１０分間加温し、加水分解したのち、生
じた不溶物を除きＦ液部をイオン交換クロマトグラフィ
ー（ダイヤイオンＨＰ２０）により水／メタノール系溶
媒で溶出すると、メタノール溶出画分よシ、黄色結晶が
得られた。

これをメタノールで再結晶精製すると標記の物質が２０
０１ｎｇの黄色結晶として得られた。

融点：　１９４．０−１９５．０　　（分解）ＫＤｙ−
−ｓ　　。

Ｉ几ν　　　凛　、３４１０，２９８０，２９４０，１
７６０゜ｍα２１６４５、１５７０．１５５０．１２２５゜１０４５、
１０１０゜ＩＨ−ＮＭ几（ＤＭＳｏ−ｄ６．中）δ７ＰｒＬ：α８
０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝　７．３Ｈｚ　、　２０−Ｃ！Ｈ
ｚＯＩ−１３）　、　２．０８〜２．２１　（２Ｈ。

ｍ、　２Ｏ−ＣＨｚＣＨ３）　、５．２９　（２Ｈ，Ｓ
　、　５−一０Ｈ２−）、　５．３８　（２Ｈ，Ｓ、　
１７−Ｃ）１２−　）。

７．３８　（ＩＨ，Ｓ、１４−Ｈ）、７．７１　（ＩＨ
，ｄＸｄ、Ｊ＝８．４Ｈ２，１ｌ−Ｈ）、７．８７　（
ＩＨ，ｄｘｄ。

Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｏ−Ｈ）、８．１２　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝８．４Ｈｚ、９−Ｈ）、ａ１８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
８．４Ｈ２゜１２−Ｈ）、８．６９　（ＩＨ，Ｓ、７−
Ｈ）。

３１Ｐ−ＮＭｒＬ（ＤＭＳＯ−ｄ６中）δｐｐｍ　ニー
３．９７゜（内部基準はｐＨ６，８６リン酸標準液を用
いた。）実施例２７−ニチルカンフトテシン２０−リン酸エステル７−ニ
チルカンプトテシン［Ｌ５Ｆをリンｄ　（８５％）４．
０ｍ／に溶解し、この混合物の急激な温度上昇に注意し
ながら、これに、五酸化リンａ６？を少しずつ加えた。

この反応混合物を６０〜７０℃で４８時間加温した後、
更に五酸化リン２．０１を加え、６０〜７０℃で２４時
間加温した。次に、室温に冷却した後、水２Ｑｍｉを加
え、５０℃で１０分間加温して、加水分解したのち、生
じた不溶物を除き、イオン交換クロマトグラフィー（ダ
イヤイオンＨＰ２０）により水／メタノール系溶媒で溶
出すると、メタノール流出分画より、黄色粉末が得られ
た。この粉末を少量のクロロホルム−エタノール混合８
媒で洗い、エタノールで再結晶精製すると、０．３８５
’の標記化合物の黄色結晶が得られた。

融点；１９８〜２００℃（分解）ＫＢｒ　　−１゜ＩＲν　　α　、　　３６００．３２２０．２９７０．
２９３０゜ηＬＩＩＬＺ２８７５、１７５０．１６５０．１５９０゜１２３０、
１００５．９５５゜ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中）δｐｐｍ：　０．８
０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ　、　２Ｏ−ＯＨ２０Ｈ
３）　、　１．３２　（５Ｈ，ｔ　。

Ｊ＝７．３Ｈｚ　、　７−ＣＨ２０Ｈ３）　、　２．１
６　（２Ｈ，ｑ　。

Ｊ＝７．３Ｈｚ、　　　２Ｏ−０１（２０Ｈ３）　　、
　　　３．２４（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７．５Ｈｚ、　７−ＣＨ２０Ｈ３）＋’５．３４（
２１−Ｉ＋　８．５−−０Ｈ２−）、　　　５．３７（
ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝　　１６．９Ｈｚ、　　　１７−−
ＣＨ（Ｈ）−）、　５．４２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６．
９Ｈｚ、１７−−ＣＨ（Ｈ）−）　、　７．３５（ＩＨ
，Ｓ　、　１４−Ｈ）　、　７．７３（ＩＩＩ、　ｄＸ
ｄ、　Ｊ＝ａｌＨｚ、　１ｌ−Ｈ）、　７．８６（ＩＩ
Ｉ、　ｄＸｄ＋Ｊ＝ａ１ＦＩｚ＋　１Ｏ−Ｈ）、　ａ１
８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ａＩＨｚ、　９−Ｈ）、　８．２
９　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝ａＩＨｚ、１２−Ｈ）。

３１Ｐ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、中）δｐｐｍ　：　−
４，０１Ｍ５　′／２：４５７〔Ｍ＋＋Ｈ〕、４７９〔
Ｍ＋＋Ｎα〕なお、上記の７−ニチルカンプトテシンは
、特開昭５６−１５８７８６号公報記載の実施例６〜５
に準拠して製造することができる。

実施例３７−エチルカンプトテシン２０−リン酸エステルモノナ
トリウム塩実施例２で得られた７−エチルカンプトテシン２０−リ
ン酸エステル５００ｒｎ９を精製水２０ｍ／に懸濁し、
これに炭酸水素ナトリウム８４Ｔｎｇ（０，ｇ当量）を
加える。不溶物をミリポアフィルタ−を用いて戸去し、
Ｆ液を凍結乾燥すると４３４１ｎ９の黄色アモルファス
粉末が得られた。これを１０チ含水エタノールで再結晶
すると黄色粒状晶の標記物質が得られた。このものは水
溶性の物質である。

融点：２５０〜２５１℃（分解）ＫＢｒ−１゜ ■几ν　　　α　　、３４００．　２９７５．　２９３
５．　２８８０゜ａｘ１７３５、　１６５５．　１５９５．　１２３０゜１１
６０、　　１０７０゜

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基である）で
表わされる新規なカンプトテシン誘導体およびその塩。２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基である）で
表わされるカンプトテシンまたは７−アルキル誘導体を
、リン酸および五酸化リンと共に加温し、カンプトテシ
ンまたはその７−アルキル誘導体のポリリン酸エステル
を生成せしめ、さらに水を加えて加温することを特徴と
する一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基である）で
表わされる新規なカンプトテシン誘導体およびその塩、で表わされる新規なカンプトテシン誘導体およびその塩
の製造方法。