JPH0569111B2 - - Google Patents
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- JPH0569111B2 JPH0569111B2 JP3496486A JP3496486A JPH0569111B2 JP H0569111 B2 JPH0569111 B2 JP H0569111B2 JP 3496486 A JP3496486 A JP 3496486A JP 3496486 A JP3496486 A JP 3496486A JP H0569111 B2 JPH0569111 B2 JP H0569111B2
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は抗腫瘍活性を有する一般式()
【化】
(式中、Rは水素原子または低級アルキル基であ
る)で表わされる新規なカンプトテシン誘導体お
よびその塩ならびにその製造方法に関するもので
ある。 カンプトテシンは、1966年ウオール(Wall)
らが、カンプトテカ・アキユミノータ
(Camptotheca acuminata:中国名:喜樹)から
単離し、その抗腫瘍活性につき報告を行つて以
来、広範な抗腫瘍スペクトラムと高い抗ガン活性
を有するものとして注目されたものであつて、こ
れまで、各国の研究機関においては、より抗腫瘍
活性の高い、より低毒性の新規な誘導体を得るた
めの合成研究がなされて来ている。 本発明者らは、カンプトテシンを基本構造とし
た種々の誘導体を合成し、その抗腫瘍活性を調べ
た結果、カンプトテシン20−リン酸エステル誘導
体が、もとのカンプトテシンに比し、その抗腫瘍
活性ならびに毒性において著しく、優れた特性を
有することを見出した。 本発明は、かかる知見に基づいてなされたもの
であつて、前記一般式()で表わされる新規な
カンプトテシン20−リン酸エステルおよびその塩
ならびにその製造方法を提供するものである。 本発明に係る上記一般式()で表わされる化
合物は下記の如くして製造される。 一般式
る)で表わされる新規なカンプトテシン誘導体お
よびその塩ならびにその製造方法に関するもので
ある。 カンプトテシンは、1966年ウオール(Wall)
らが、カンプトテカ・アキユミノータ
(Camptotheca acuminata:中国名:喜樹)から
単離し、その抗腫瘍活性につき報告を行つて以
来、広範な抗腫瘍スペクトラムと高い抗ガン活性
を有するものとして注目されたものであつて、こ
れまで、各国の研究機関においては、より抗腫瘍
活性の高い、より低毒性の新規な誘導体を得るた
めの合成研究がなされて来ている。 本発明者らは、カンプトテシンを基本構造とし
た種々の誘導体を合成し、その抗腫瘍活性を調べ
た結果、カンプトテシン20−リン酸エステル誘導
体が、もとのカンプトテシンに比し、その抗腫瘍
活性ならびに毒性において著しく、優れた特性を
有することを見出した。 本発明は、かかる知見に基づいてなされたもの
であつて、前記一般式()で表わされる新規な
カンプトテシン20−リン酸エステルおよびその塩
ならびにその製造方法を提供するものである。 本発明に係る上記一般式()で表わされる化
合物は下記の如くして製造される。 一般式
【化】
(式中、Rは、水素原子または低級アルキル基で
ある)で表わされるカンプトテシンまたはその7
−アルキル誘導体をリン酸および五酸化リンと共
に加温し、ポリリン酸エステルを生成せしめ、さ
らに、これを適量の水と共に加温することにより
カンプトテシン20−モノリン酸エステル誘導体を
生成せしめる。 これを反応式に示すと以下の如くである。
ある)で表わされるカンプトテシンまたはその7
−アルキル誘導体をリン酸および五酸化リンと共
に加温し、ポリリン酸エステルを生成せしめ、さ
らに、これを適量の水と共に加温することにより
カンプトテシン20−モノリン酸エステル誘導体を
生成せしめる。 これを反応式に示すと以下の如くである。
【化】
本発明に係る新規化合物は、水溶液に優れた物
質であり、マウス白血病およびP388腫瘍に対し、
著しい抗腫瘍活性を示し、有用範囲の広い制ガン
剤として使用することができる。 以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に
説明する。 実施例 1 カンプトテシン20−リン酸エステル リン酸(85%)7.5mlにカンプトテシン1gを
溶解し、混合物の温度上昇に注意しながら五酸化
リン16.0gを少しずつ加えた。この反応混合物を
50〜60℃で72時間加温したのち、これに、さらに
五酸化リン8.2gを加え50〜60で72時間加温した。
次に、室温に冷却した後、水約300mlを加え、50
℃で10分間加温し、加水分解したのち、生じた不
溶物を除き液部をイオン交換クロマトグラフイ
ー(ダイヤイオンHP20)により水/メタトール
系溶媒で溶出すると、メタノール溶出画分より、
黄色結晶が得られた。これをメタノールで再結晶
精製すると標記の物質が200mgの黄色結晶として
得られた。 融点;194.0−195.0゜(分解) IRνKBr naxcm-1:3410、2980、2940、1760、1645、
1570、1550、1225、1045、1010。 1H−NMR(DMSO−d6中)δppm:0.80(3H、
t、J=7.3Hz、20−CH2CH3)、2.08〜2.21
(2H、m、20−CH2CH3)、5.29(2H、S、5−
CH2−)、5.38(2H、S、17−−CH2−)、7.38
(1H、S、14−H)、7.71(1H、d×d、J=
8.4Hz、11−H)、7.87(1H、d×d、J=8.4
Hz、10−H)、8.12(1H、d、J=8.4Hz、9−
H)、8.18(1H、d、J=8.4Hz、12−H)、8.69
(1H、S、7−H)。 31P−NMR(DMSO−d6中)δppm:−3.97。 (内部基準はPH6.86リン酸標準液を用いた。) 実施例 2 7−エチルカンプトテシン20−リン酸エステル 7−エチルカンプトテシン0.5gをリン酸(85
%)4.0mlに溶解し、この混合物の急激な温度上
昇に注意しながら、これに、五酸化リン8.3gを
少しずつ加えた。この反応混合物を60〜70℃で48
時間加温した後、更に五酸化リン2.0gを加え、
60〜70℃で24時間加温した。次に、室温に冷却し
た後、水20mlを加え、50℃で10分間加温して、加
水分解したのち、生じた不溶物を除き、イオン交
換クロマトグラフイー(ダイヤイオンHP20)に
より水/メトノール系溶媒で溶出すると、メタノ
ール流出分画より、黄色粉末が得られた。この粉
末を少量のクロロホルム−エタノール混合溶媒で
洗い、エタノールで再結晶精製すると、0.38gの
標記化合物の黄色結晶が得られた。 融点;198〜200℃(分解) IRνKBr naxcm-1:3600、3220、2970、2930、2875、
1750、1650、1590、1230、1005、955。 1H−NMR(DMSO−d6中)δppm:0.80(3H、
t、J=7.3Hz、20−CH2CH3)、1.32(3H、t、
J=7.3Hz、7−CH2CH3)、2.16(2H、q、J
=7.3Hz、20−CH2CH3)、3.24(2H、q、J=
7.3Hz、7−CH2CH3)、5.34(2H、S、5−−
CH2−)、5.37(1H、d、J=16.9Hz、17−−
CH(H)−)、5.42(1H、d、J=16.9Hz、17−−
CH(H)−)、7.35(1H、S、14−H)、7.73(1H、
d×d、J=8.1Hz、11−H)、7.86(1H、d×
d、J=8.1Hz、10−H)、8.18(1H、d、J=
8.1Hz、9−H)、8.29(1H、d、J=8.1Hz、12
−H)。 31P−NMR(DMSO−d6中)δppm:−4.01 MSm/z:457〔M++H〕、479〔M++Na〕 なお、上記の7−エチルカンプトテシンは、特
開昭56−158786号公報記載の実施例3〜5に準拠
して製造することができる。 実施例 3 7−エチルカンプトテシン20−リン酸エステル
モノナトリウム塩 実施例2で得られた7−エチルカンプトテシン
20−リン酸エステル500mgを精製水20mlに懸濁し、
これに炭酸水素ナトリウム84mg(0.9当量)を加
える。不溶物をミリポアフイルターを用いて去
し、液を凍結乾燥すると434mgの黄色アモルフ
アス粉末が得られた。これを10%含水エタノール
で再結晶すると黄色粒状晶の標記物質が得られ
た。このものは水溶性の物質である。 融点;250〜251℃(分解) IRνKBr naxcm-1:3400、2975、2935、2880、1735、
1655、1595、1230、1160、1070。
質であり、マウス白血病およびP388腫瘍に対し、
著しい抗腫瘍活性を示し、有用範囲の広い制ガン
剤として使用することができる。 以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に
説明する。 実施例 1 カンプトテシン20−リン酸エステル リン酸(85%)7.5mlにカンプトテシン1gを
溶解し、混合物の温度上昇に注意しながら五酸化
リン16.0gを少しずつ加えた。この反応混合物を
50〜60℃で72時間加温したのち、これに、さらに
五酸化リン8.2gを加え50〜60で72時間加温した。
次に、室温に冷却した後、水約300mlを加え、50
℃で10分間加温し、加水分解したのち、生じた不
溶物を除き液部をイオン交換クロマトグラフイ
ー(ダイヤイオンHP20)により水/メタトール
系溶媒で溶出すると、メタノール溶出画分より、
黄色結晶が得られた。これをメタノールで再結晶
精製すると標記の物質が200mgの黄色結晶として
得られた。 融点;194.0−195.0゜(分解) IRνKBr naxcm-1:3410、2980、2940、1760、1645、
1570、1550、1225、1045、1010。 1H−NMR(DMSO−d6中)δppm:0.80(3H、
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CH2−)、5.38(2H、S、17−−CH2−)、7.38
(1H、S、14−H)、7.71(1H、d×d、J=
8.4Hz、11−H)、7.87(1H、d×d、J=8.4
Hz、10−H)、8.12(1H、d、J=8.4Hz、9−
H)、8.18(1H、d、J=8.4Hz、12−H)、8.69
(1H、S、7−H)。 31P−NMR(DMSO−d6中)δppm:−3.97。 (内部基準はPH6.86リン酸標準液を用いた。) 実施例 2 7−エチルカンプトテシン20−リン酸エステル 7−エチルカンプトテシン0.5gをリン酸(85
%)4.0mlに溶解し、この混合物の急激な温度上
昇に注意しながら、これに、五酸化リン8.3gを
少しずつ加えた。この反応混合物を60〜70℃で48
時間加温した後、更に五酸化リン2.0gを加え、
60〜70℃で24時間加温した。次に、室温に冷却し
た後、水20mlを加え、50℃で10分間加温して、加
水分解したのち、生じた不溶物を除き、イオン交
換クロマトグラフイー(ダイヤイオンHP20)に
より水/メトノール系溶媒で溶出すると、メタノ
ール流出分画より、黄色粉末が得られた。この粉
末を少量のクロロホルム−エタノール混合溶媒で
洗い、エタノールで再結晶精製すると、0.38gの
標記化合物の黄色結晶が得られた。 融点;198〜200℃(分解) IRνKBr naxcm-1:3600、3220、2970、2930、2875、
1750、1650、1590、1230、1005、955。 1H−NMR(DMSO−d6中)δppm:0.80(3H、
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=7.3Hz、20−CH2CH3)、3.24(2H、q、J=
7.3Hz、7−CH2CH3)、5.34(2H、S、5−−
CH2−)、5.37(1H、d、J=16.9Hz、17−−
CH(H)−)、5.42(1H、d、J=16.9Hz、17−−
CH(H)−)、7.35(1H、S、14−H)、7.73(1H、
d×d、J=8.1Hz、11−H)、7.86(1H、d×
d、J=8.1Hz、10−H)、8.18(1H、d、J=
8.1Hz、9−H)、8.29(1H、d、J=8.1Hz、12
−H)。 31P−NMR(DMSO−d6中)δppm:−4.01 MSm/z:457〔M++H〕、479〔M++Na〕 なお、上記の7−エチルカンプトテシンは、特
開昭56−158786号公報記載の実施例3〜5に準拠
して製造することができる。 実施例 3 7−エチルカンプトテシン20−リン酸エステル
モノナトリウム塩 実施例2で得られた7−エチルカンプトテシン
20−リン酸エステル500mgを精製水20mlに懸濁し、
これに炭酸水素ナトリウム84mg(0.9当量)を加
える。不溶物をミリポアフイルターを用いて去
し、液を凍結乾燥すると434mgの黄色アモルフ
アス粉末が得られた。これを10%含水エタノール
で再結晶すると黄色粒状晶の標記物質が得られ
た。このものは水溶性の物質である。 融点;250〜251℃(分解) IRνKBr naxcm-1:3400、2975、2935、2880、1735、
1655、1595、1230、1160、1070。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式() 【化】 (式中、Rは水素原子または低級アルキル基であ
る)で表わされる新規なカンプトテシン誘導体お
よびその塩。 2 一般式() 【化】 (式中、Rは水素原子または低級アルキル基であ
る)で表わされるカンプトテシンまたは7−アル
キル誘導体を、リン酸および五酸化リンと共に加
温し、カンプトテシンまたはその7−アルキル誘
導体のポリリン酸エステルを生成せしめ、さらに
水を加えて加温することを特徴とする一般式
() 【化】 (式中、Rは水素原子または低級アルキル基であ
る)で表わされる新規なカンプトテシン誘導体お
よびその塩、 で表わされる新規なカンプトテシン誘導体および
その塩の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3496486A JPS62195393A (ja) | 1986-02-21 | 1986-02-21 | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3496486A JPS62195393A (ja) | 1986-02-21 | 1986-02-21 | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62195393A JPS62195393A (ja) | 1987-08-28 |
JPH0569111B2 true JPH0569111B2 (ja) | 1993-09-30 |
Family
ID=12428827
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3496486A Granted JPS62195393A (ja) | 1986-02-21 | 1986-02-21 | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62195393A (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4943579A (en) * | 1987-10-06 | 1990-07-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Water soluble prodrugs of camptothecin |
AUPQ037499A0 (en) | 1999-05-14 | 1999-06-10 | Swig Pty Ltd | Improved process for phosphorylation and compounds produced by this method |
CA2372066C (en) * | 1999-05-14 | 2006-01-31 | Simon Michael West | Process for phosphorylation of primary fatty alcohols,secondary alcohols and aromatic alcohols using p4o10 in the absence of solvent |
AU2003901813A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Pharmaceutical derivatives |
JP4724448B2 (ja) * | 2005-03-31 | 2011-07-13 | キヤノン株式会社 | 振動波駆動装置及び該振動波駆動装置を備える機器 |
AU2011213557B2 (en) | 2010-02-05 | 2015-05-07 | Phosphagenics Limited | Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate |
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