KR101606624B1 - 캠토테신 유도체 및 제조 방법, 약제 조성물과 및 용도 - Google Patents

캠토테신 유도체 및 제조 방법, 약제 조성물과 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 식 (II) 로 나타내는 캠토테신 유도체에 관한 것으로, 상기 화합물은 양호한 수용성과 안정성을 가지며, 암 치료에 양호한 효과가 있다.
Figure 112015092542260-pct00041
식(II)
상기 식 중 Xn+는 H+, K+, Na+, Li+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe3+ 및 NH4+ 중에서 선택되고, R1, R2, R3과 R4는 각각 수소, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로, 카르복시, 치환 아미노, 규소-함유 기, 모노사이클릭 아릴옥시 중에서 선택될 수 있으며, 또한 치환 C1-C6 알콕시 기, 치환 C1-C6알칼카르보닐기, 치환 C1-C6알킬기 또는 치환 C3-C6 사이클로알킬기 중에서 선택될 수 있으며, 또는 R1, R2 는 다른 1 개 내지 3 개의 원자로 연결되어 이종원자고리를 형성한다. 또 다른 실시예에서는 R3, R4 는 -O-(CH2)n-O-를 통해 고리형 화합물을 형성하며, n은 1 또는 2이다.

Description

캠토테신 유도체 및 제조 방법, 약제 조성물과 및 용도{CAMPTOTHECIN DERIVATIVE, METHOD FOR PREPARING SAME, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF}
본 발명은 의약 분야에 관한 것으로, 구체적으로 항암 분야에 관한것이며, 보다 구체적으로 초등 분자 약물 화합물 및 제조 방법 및 의약 용도에 관한것이다.
천연 캠토테신(CPT)은 퀴놀린 고리(A고리와 B고리), 피로 리신(C고리), α-피리 돈(D고리)과 6원 락톤 고리(E고리)의 축합 고리계로 구성된 5고리 구조를 가진다. CPT는 20-위만 하나의 비대칭 중심을 가지고 제3급의 하이드록시기의 S-배치로 우선성을 나타낸다. CPT는 세포 독성 알칼로이드이다, 처음으로 월(Wall) 그룹에 의하여 보고되었다. 월 그룹은 중국 유래의 식물인 희수(Camptotheca accuminata, Nyssaceae)의 잎과 나무 껍질에서 CPT를 분리, 고정하고, 그 최초의 응용을 개발하였다.(J. Am. Chem. Soc. 88, 3888, 1966). CPT의 주된 세포 타깃은 토포이소메라-제 I(topo I)이며, 이 효소는 DNA복제에서 2중 가닥 DNA의 순간 한 가닥 절단, 앞뒤로 다시 연결에 따라 초나선 염색체 DNA의 완만 역할에 관련된다. CPT는 켤레 이원 topo I-DNA복합체의 계면에 결합되어 안정한 삼원 복합체를 형성하여 DNA의 재 연결을 저지하므로 복제를 통한 두 가닥 절단과 DNA의 손상을 일으킨다. CPT에 의한 억제는 세포 주기의 S기에 세포 사망을 일으키므로 CPT는 항암제 개발에서 깊이 연구하는 초점으로 되고있다.(Nature Review/Cancer, October 2006 Vol.6, pp789-802;Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, pp1585-1604).
CPT는 물과 기타 약에 적합한 수분을 포함하느 매체에 용해할 수 없다. pH가 7이상의 경우에는 그 락톤 고리(E-고리)이 수용되여 카르복시기 레이트 유도체로 분해된다. CPT의 카르복시기 레이트 유도체는 물에 대해 가용되지만 필요한 생물 활성을 가지지 않고 임상에서는 높은 독성을 가진다. 락톤 고리(E-고리)의 가수 분해 환해제 반응은 생리 조건하에서 촉진된다. 그 원인은 생리 조건하에서 카르복시기 레이트 유도체는 천연 캠토테신보다 우선적으로(150배로 높은)사람의 혈청 단백질과 결합하기 때문이다.(J. Med. Chem. 1993, 36, 2580;Anal. Biochem. 1993, 212, 285;Biochemistry, 1994, 33, 10325;Biochemistry, 1994, 33, 10325;Pharm. Sci. 1995, 84. 518). CPT의 물 불용성과 카르복시기 레이트 유도체의 임상독성이 두가지 극복하기 어려운 제한 요소는천연 캠토테신오로 하여 항암 화학 요법제로 임상에 응용할 수 없게 한다(Nature Review/Cancer, October 2006 Vol.6, pp789-802). 이로부터, 화학 수식에 의해 CPT의 체내의 락톤 안정성과 수용성을 향상시키는것은 CPT에 근거한 항암제 개발의 초점이다(Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, pp1585-1604;Chem. Rev., 2009, 109(1), pp 213-235).
종래의 공개보도자료에 의하면, 일정한 생물 활성을 유지하는 것을 전제로 수용성을 향상시키기에 성공한 시도는 주로 CPT의 A, B, C고리에 친수성기을 도입하는 것을 집중되였다(Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, pp1585-1604;Chem. Rev., 2009, 109(1), pp 213-235). 그러나 천연 캠토테신에 비해 이러한 축합 고리 체계에 부가된 화학 수식기은 어느 정도로 CPT와 공개(共价)이원 topo I-DNA복합체의삼원 복합물의 안정적인 형성에 영향을 미치므로, 이런 부류의 유도체(예를 들면 암 세포 생장을 억제하는 화학 요법제인 토포테칸(Topotecan)은 생물 활성이 일반적으로 CPT보다 낮다(Nature Review/Cancer, October 2006 Vol.6, pp789-802;Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, pp1585-1604). 또는 A, B와 C고리상의 화학 수식은 E-환 락톤의 가수 분해를 완화하지 못한다. 일반적으로 E-환 락톤의 가수 분해는 20(S)-하이드록시기와 인접카르복 실기사이의 수소와 상호 작용에 의해 촉진된다고 볼 수 있다(Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, pp1585-1604;Chem. Rev., 2009, 109(1), pp 213-235). 종래의 보도에 따르면 CPT의 E-환 락톤 고리의 안정성 향상을 위해 일반적으로, 예를 들어 알킬기 혹은 아실과 20(S)-하이드록시기와 반응시켜 에테르 또는 에스테르를 형성함으로써 20(S)-하이드록시기는 인접 카르보닐기와 수소 형성할 수 없고, 이로서E-환 락톤 가속 분해를 방지한다. 그러나 그 20(S)-하이드록시기는 캠토테신의 약물활성에 있어서 매우 중요하므로 20(S)-하이드록시기를 잃은 CPT유도체는 일반적으로 항암 활성을 가지지 않는 것으로 밝혀졌다(Organic Lett., 2004, 6(3), pp321-324;Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, pp1585-1604;Chem. Rev., 2009, 109(1), pp 213-235).
이로부터 20(S)-하이드록시기에수용성 프로드 러그기(예를 들면 이온화 작용기)를 도입하는 책략은 프로드 러그의 수용성(투약 루트 실행 가능성을 향상시킬수 있을뿐만 아니라 혈액 순환의 CPT의 프로드 러그의 E-환 락톤의 안정성(임상 투약의 안전성)도 향상시킬수 있는 방법이다. 상기의 책략에 의해 물에 용해하지 않는 CPT를 수용성의 CPT프로드 러그로 전환한다. 상기 수용성의 CPT프로드 러그는 혈관에 들어간 후에 짧은 시간내에 빠른 속도로전신에 분산된다. 이런 CPT프로드 러그는 분해 과정에서 매우 낮은 농도로 존재하므로 CPT가 혈관에 침전하는 것을 방지한다. 또한. 20(S)-하이드록시기에 보호성의 프로드 러그기단을 도입함하여 20(S)-하이드록시기와 인접 카르보닐기사이 수소 작용에 의히야 E-환 락톤의 가수 분해 반응의 가속을 방지하여 혈액 순환의 CPT의 프로드 러그의 E-환 락톤의 안정성을 향상시킬 수 있으며, 이는 CPT의 가수 분해에 의하여 형성되는 카르복시기 레이트 유도체에 의한 혈액 독성 등의 임상 안전성 문제를 개선할 수 있다. 분명한것은 20(S)-하이드록시기에서 수용성 프로드 러그기를 도입하는것은 락톤의 안정성, 수용성과 생물 활성을 실현할 수 있어 보다 쉽게 CPT항암제를 개발할 수 있는 방법이다.
20(S)-하이드록시기의 화학 수식에 의해 CPT프로드 러그와 CPT기 화합물을 제조하는 시도는 이미 보도되었다. 그 중20(S)-하이드록시기의 에스테르화에 따라 여러가지 보호 원자단(친유성과 이온화 작용기를 포함)을 도입하는 경우가 많다(Chem. Rev., 2009, 109(1), pp 213-235). 에스테르 프로드 러그가 천연 CPT로 전환하는것은 에스테르 가수 분해 효소란 효소에 의해 중개된다. 이러한 효소는 동물(사람 포함)의 혈액에 광범히 존재하고 있다. 테르 프로드 러그의 결점은, 에스테르 사슬이 사람의 체내 생리 조건하에서 안정성이 약하며, 에스테르 가수 분해 효소에 의하여 절단되기 쉽고, CPT의 에스테르 프로드 러그의 임상 효과가 이상적이 못되였다(Chem. Rev., 2009, 109(1), pp 213-235). 또한 CPT의 20(S)-O-인산 에스테르는 이미 제조되였다(Organic Lett., 2004, 6(3), pp321-324). 공개된 CPT의 20(S)-O-인산 에스테르는 그 수용성과 체내에서의 락톤 안정성은 향상되였지만 실험결과에 따르면 항암 활성이 결핍되였다는것으로 증명되였다.(Organic Lett., 2004, 6(3), pp321-324). 20(S)-O-인산 에스테르는 생리 조건하에서 CPT로 전환할 수 없다(Organic Lett., 2004, 6(3), pp321-324).
따라서, 현재 기술은 적합한 수용성과 락톤 환 안정성을 가지고 양호한 항암 활성을 나타내는 CPT유도체를 개발할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 바람직한 항암 활성, 수용성 및 락톤환 안정성을 가진 새로운 캠토테신 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 CPT유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 CPT유도체의 암 치료 의약 제조에 쓰이는 용도를 제공하는 것이다.
본 발명에서는 첫 번째로 식 (I) 로 나타나는 CPT포스파이트를 제공한다.
Figure 112015092542260-pct00001
식 (Ⅰ)
상기 식 (Ⅰ)에서 R1, R2, R3, R4 는 각각 수소, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로, 카르복시, 치환 아미노, 치환 규소기(예를 들면, 실레인, 실리콘 옥시 알킬기, 그 중에서 알킬기는 예를 들어 C1-C6의 알킬기이나, 본 발명은 이것에 제한되지 않음), 모노사이클릭 아릴옥시 중에서 선택될 수 있으며, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의하여 치환되는 C3-C6 알콕시 기, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의하여 치환되는 C1-C6알칼카르보닐기, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의하여 치환되는 C1-C6알킬기 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의하여 치환되는 C1-C6 사이클로알킬기를 표시한다.
또는 R1, R2는 다른 1 개 내지 3 개의 원자로 연결되어 이종원자고리를 형성하며, 상기 이종원자고리는 질소이종원자고리, 산소이종원자고리 또는 두 가지를 포함하는 이종원자고리이며, 두 가지 이종원자고리를 포함할 경우, 상기 이종원자고리는 질소원자, 산소원자, 류황원자로 구성된 그룹에서 선택되며, R3, R4도 상기와 동일하며; 또한
R1, R2 는 상기와 동일하나, R3, R4는 -O-(CH2)n-O-를 통해 고리형 화합물을 형성하며, n 은 1 또는 2이다.
본 발명에서는 두 번째로 하기 식 (II) 로 나타내는 CPT포스파이트를 제공한다.
Figure 112015092542260-pct00002
식(II)
상기 식 중 R1, R2, R3 및 R4의 정의는 상기와 동일하며, Xn+는 H+, K+, Na+, Li+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe3+ 및 NH4+ 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 상기 화?물의 제조, 상기 화합물을 포함하는 약제 조성물 및 상기 약제 조성물의 제조에 쓰이는 용도에 관한 것이다.
본 발명에 의한 CPT유도체는 뛰어난 생리 활성을 가질 뿐만아니라 바람직한 수용성 및 생리 조건에서 높은 락톤 환 안정성을 나타낸다. 본 발명의 의약 화합물은 약한 독성을 나타낸다.
본 발명에 따르면 전술한 과제를 해결할 수 있다.
도 1은 본 발명의 캠토테신 유도체 합성 로드 맵을 나타낸다.
도 2는 화합물 WQ1001이 H446(소세포폐암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발함을 나타낸다.
도 3은 화합물 WQ1001이 MDAMB231(유방암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발함을 나타낸다.
도 4는 화합물 WQ1001이 HCT116(대장암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발함을 나타낸다.
도 5는 화합물 WQ1002가 H446(소세포폐암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발함을 나타낸다.
도 6은 화합물 WQ1002가 HCT116(대장암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발함을 나타낸다.
도 7은 WQ1003과 WQ1004가 H446(소세포폐암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발함을 나타낸다.
도 8은 WQ2001과 WQ2002가 H446(소세포폐암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발함을 나타낸다.
도 9는 WQ2001과 WQ2002가 HCT116(대장암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발함을 나타낸다.
도 10은 WQ2001과 WQ2002가 MDAMB231(유방암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발함을 나타낸다.
도 11은 WQ3001과 WQ3002가 H446(소세포폐암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발함을 나타낸다.
도 12는 WQ3001과 WQ3002가 HCT116(대장암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발함을 나타낸다.
도 13는 WQ3001과 WQ3002가 MDAMB231(유방암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발함을 나타낸다.
도 14는 WQ1001의 체내 항 종양 효과 시험에서의 상대 종양 체적 변화를 나타낸다.
(실시예)
특별한 설명이 없는 한, 본 발명에서 사용되는 용어는 아래에 기재된 의미를 가지며, 본 명세서에서 구체적인 의미를 기재하지 않은 기타 용어는 본 기술분야에서의 통상의 의미를 가진다.
용어 "CPT프로드러그"는 생물 분해 가능한 20(S)-하이드록시기 보호원자단을 구비하는 캠토테신 유도체를 가리킨다. 생리 조건하에서 생물 분해 가능한 20(S)-하이드록시기 보호원자단은 특정한 효소에 의해 천천히 분해되여 의약 활성을 가진 캠토테신을 방출한다.
용어 "포유 동물"은 영장류 동물(특히 사람)에 한정되지 않으며, 설치류의 동물(마우스, 생쥐, 햄스터를 포함), 가축(예를 들면 토끼, 말, 소, 개, 고양이 등)을 포함하며, 일부 실시예에서의 포유 동물은 사람이다.
본 발명은 첫 번째로 식 (I) 로 나타나는 CPT포스파이트에 관한 것으로
Figure 112015092542260-pct00003
식 (I)
식 (Ⅰ) 로 나타낸다.
상기 식 (Ⅰ)에서 R1, R2, R3, R4 는 각각 수소, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로, 카르복시, 치환 아미노, 치환 규소기(예를 들면, 실레인, 실리콘 옥시 알킬기, 그 중에서 알킬기는 예를 들어 C1-C6의 알킬기이나, 본 발명은 이것에 제한되지 않음), 모노사이클릭 아릴옥시 중에서 선택될 수 있으며, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의하여 치환되는 C1-C6 알콕시 기, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의하여 치환되는 C1-C6알칼카르보닐기, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의하여 치환되는 C1-C6알킬기 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의하여 치환되는 C1-C6 사이클로알킬기를 표시한다.
또는 R1, R2는 다른 1 개 내지 3 개의 원자로 연결되어 이종원자고리를 형성하며, 상기 이종원자고리는 질소이종원자고리, 산소이종원자고리 또는 두 가지를 포함하는 이종원자고리이며, 두 가지 이종원자고리를 포함할 경우, 상기 이종원자고리는 질소원자, 산소원자, 류황원자로 구성된 그룹에서 선택되며, R3, R4도 수소, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로, 카르복시, 치환 아미노, 규소-함유 기(예를 들면, 실레인, 실리콘 옥시 알킬기, 그 중에서 알킬기는 예를 들어 C1-C6의 알킬기이나, 본 발명은 이것에 제한되지 않음), 모노사이클릭 아릴옥시 중에서 선택될 수 있으며, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의하여 치환되는 C1-C6 알콕시 기, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의하여 치환되는 C1-C6알칼카르보닐기, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의하여 치환되는 C1-C6알킬기 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의하여 치환되는 C1-C6 사이클로알킬기를 표시한다.
또한 R1, R2 는 각각 수소, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로, 카르복시, 치환 아미노, 규소-함유 기(예를 들면, 실레인, 실리콘 옥시 알킬기, 그 중에서 알킬기는 예를 들어 C1-C6의 알킬기이나, 본 발명은 이것에 제한되지 않음), 모노사이클릭 아릴옥시 중에서 선택될 수 있으며, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의하여 치환되는 C1-C6 알콕시 기, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의하여 치환되는 C1-C6알칼카르보닐기, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의하여 치환되는 C1-C6알킬기 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의하여 치환되는 C1-C6 사이클로알킬기를 표시하며, R3, R4는 -O-(CH2)n-O-를 통해 고리형 화합물을 형성하며, n 은 1 또는 2이다.
상기 실시예에서 치환기가 아미노기 또는 하이드록시기를 포함할 경우, 아미노기 또는 하이드록시기는 상기 분야에서 보편적으로 이용되는 보호원자단에 의하여 보호된다. 아미노기 보호원자단으로 바람직하게는 벤조일, 이소브치릴기, 부톡시카르보닐, 트리틸, 포로밀 등이며, 하이드록시기 보호원자단으로는 바람직하게는 메틸, 메톡시 메틸, 후에노키시메칠, 벤질, 토리메치루 시릴, 터트부틸 메틸 시릴, 아세틸, 토리후 오로 아세틸, 토리메치루 아세틸, 벤조일, 알키로일 등이다. 본 분야에서의 다른 적당한 아미노기 또는 하이드록시기 보호원자단은 Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts:Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley&Sons(1999)를 참조할 수 있다.
또한 상기 보호원자단은 바람직하게는 생리 조건하에서 효소로 가수 분해되는 기이며, 예를 들면 일실기이다.
본 발명의 CPT계 화합물의 활성을 충분히 발휘시키기 위해, R1, R2, R3 및 R4는 바람직하게 CPT에 대해 입체 장해가 적은 기가 선택되며, 이는 보편적으로 분자량이 작은 기를 선택하여 실현한다. 예를 들면, 보편적으로 R1, R2, R3 및 R4의 분자량을 각각 100이하로 제어한다.
시험에 따라 상기 화합물은 양호한 약물 활성과 수용성을 가짐을 발견하게 되었다.
본 발명은 두 번째로 하기 식 (II) 로 나타내는 CPT포스파이트에 관한 것으로,
Figure 112015092542260-pct00004
식(II)
식(II)로 나타낸다.
상기 식 (II) 중 R1, R2, R3 및 R4의 정의는 상기와 동일하며, Xn+는 H+, K+, Na+, Li+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe3+ 및 NH4+ 중에서 선택된다. 상기 암모니아 이온은 NH3, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 모노에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민， 모노 메틸에틸아민, 디메틸에틸아민, 디이소프로필아민, 피롤리딘, 디하이드로-이소인돌, 모르폴린, N,N-디알릴 아민, 4-메틸 피페리딘, 에탄올아민, 5-브로모 디하이드로-이소인돌, 티오모르폴린, 시스-2,6-디메틸모르폴린과 에틸렌디아민과 같은 알칼리 중 임의의 하나로부터 유도된다.
상기 염은 양호한 약물 활성을 가지며, 인체 생리 조건 하에서 양호한 안정성과 수용성을 가진다.
본 발명의 바람직한 기술방안으로 표 1에 제시된 식 (IV) 하합물을 수식하고, C-20의 위치에 아인산기를 도입하여 본 발명의 식(Ⅰ)과 식(Ⅱ)를 얻는다.
Figure 112015092542260-pct00005
식(IV)
(표1)
Figure 112015092542260-pct00006
Figure 112015092542260-pct00007
Figure 112015092542260-pct00008
도 1에 제시된 기술방안에 따라 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다. 구체적으로 아래와 같은 단계를 포함한다.
(1) PCl3와 식 (RH) 로 나타내는 아졸류 활성 물질을 반응시켜, 식 (III)로 나타내는 아인산 삼 아미드 화물 중간체를 생성하는 단계;
Figure 112015092542260-pct00009
식(III)
상기 식 (Ⅲ) 중에서 R은
Figure 112015092542260-pct00010
이다.
(2) 식 (III) 로 나타내는 아인산 삼 아미드 화물 중간체와 식 (IV) 로 나타내는 화합물을 반응시켜, 식 (V) 로 나타내는 20(S)-O-포스포라미다이트 중간체를 생성하는 단계;
Figure 112015092542260-pct00011
상기 식 (Ⅳ), 식 (Ⅴ) 중의 R1, R2, R3 및 R4는 상기와 동일하며, R1, R2, R3 및 R4는 아미노기 또는 하이드록시기 또는 아미노기, 하이드록시기와 결합할 경우, 식 (III) 로 나타내는 화합물과 반응하기 전, 보호원자단에 의하여 보호한다.
(3) 식 (V) 로 나타내는 20(S)-O-포스포라미다이트 중간체를 가수 분해하여, 식 (I) 로 나타내는 CPT 20(S)-O-포스파이트를 생성하는 단계;
Figure 112015092542260-pct00012
식(I)
R1, R2, R3 및 R4는 아미노기 또는 하이드록시기, 또는 아미노기, 하이드록시기 보호원자단과 결합할 경우, 보호원자단을 탈락한다.
(4) 알칼리를 이용하여 식 (I) 로 나타내는 화합물을 염화시켜, 식 (II) 로 나타내는 화합물을 얻은 단계; 사용할 수 있는 알칼리로는 NaOH, Na2CO3, NaHCO3, KOH, KHCO3, K2CO3, LiOH, LiHCO3, Li2CO3, NH4HCO3, Ca(OH)2, CaCO3, Ca(HCO3)2, Mg(HCO3)2, Zn(HCO3)2, Zn(OH)2, Fe(OH)3일 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 사차암모늄염을 얻으려고 할 경우, 대응되는 사차암모늄 염기를 사용할 수 있다.
본 발명의 식 (I) 과 식 (II)의 화합물은 포유 동물, 특히 사람의 암(악성 종양이라고도 함), 모든 저도 분화기, 중도 분화기 형태를 포함한 암을 효과적으로 치료할 수 있다. 본 발명의 화합물을 치료를 수요 하는 개체에 투여할 경우 상기 개체에 유효량의 본 발명의 화합물 또는 한 개 종류 또는 그 이상의 본 발명의 화합물을 포함한 약제를 투여한다. 본 명세서 중의 "유효량"은 바라는 효과를 생성할 수 있는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 예를 들면 암/악성 종양의 치료에 있어서, "유효량"은 암을 억제 또는 암의 진행을 완화하는 양, 또는 암 세포 또는 종양 세포를 사멸시키는 양, 또는 악성 종양의 증상을 소실 및 완화시키는 양, 종양의 체적이나 크기를 감소시키거나 또는 종양을 완전히 소멸시킴을 의미한다. 본 발명의 화합물의 유효량(제량)은 바람직하게는 1kg 몸무게당 0.1-100mg의 본 발명의 화합물을 이용하며, 보다 바람직하게는 1kg 몸무게당 0.1-50mg/kg의 하나의 종류 도는 그 이상의 본 발명의 화합물을 이용한다. 만일 의사 나 수의가 필요하거나 할 수 있다고 판단할 경우, 유효량은 상기 범위를 벗어날 수도 있다. 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염, 용매 무침, 물 무침으로 투여되는 경우, 상기 "유효량"은 유리 화합물의 양을 가리킨다.
본 발명의 화합물이나 약제 조성물은 여러가지 암의 치료할 수 있으며, 폐암, 유방암, 결장암, 직장암, 전립선 암, 흑색 육종, 췌장암, 위암, 간 암, 뇌 종양, 신장 암, 자궁암, 경부암, 난소암, 요로 암과 소화관 암 등의 충실성 종양과 혈액 종양(예를 들면 백혈병)을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 실체 종양은 결장암, 직장암, 유방암, 폐암(소세포폐암)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 하나의 종류 또는 그 이상의 다른 항암제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 명세서 중에서 상기의 기타 항암제는 1)에스트로겐 수용체 모쥬레타로 예를 들면 타먹시펜, 라로키시후에은, 이드 키시후에은; 2)안드로겐 호르몬 수용체 모쥬레타로 예를 들면 피나스테라이도, 닐타미도, 풀 다 미인도, 비칼 루타 미스도; 3)레티노이드 수용체 모쥬레타로 예를 들면 베키사로텡, 레티노산, 13-시스-레티노산, 9-n-레티노산; 4)세포 독성 물질로 알킬기, 종양 괴사 인자, 튜불린 억제제, 토포이소메라제 억제제, 예를 들어 이호스화미도, 칼보프라칭, 라 님스칭, 포템스칭, 오키사리프라칭, 미토 씨론, 파클리탁셀, 토포테칸일 수 있으며; 5)항 증식제, 예를 들면 토리메토레키사토, 훌다라 병, 카페시타빙; 6)프레닐 전달 효소; 7)HMG-CoA환원 효소 억제제; 8)HIV프로테아제 억제제; 및 9)역전사 효소 억제제 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 토포이소메라제 (I)의 억제제로도 쓰인다. 본 발명의 화합물은 토포이소메라제 (I)을 억제할 수 있는 유효량을 투여할 수 있다. 상기 유효량은 일반적으로 1kg 몸무게당 0.1-100mg, 제일 바람직하게는 1kg 몸무게당 1-50mg이다.
별도로 본 발명의 화합물은 항 바이러스(예를 들면 항 HIV)제와 항 기생충제로도 쓰일 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물 자체 그대로 또는 약제 조성물의 형태로 약물로 쓰인다. 본 발명의 약제 조성물은 화합물과 제약상 허용되는 운반체 외에, 역할을 손상시키기 않거나 또는 역할을 보충 완벽화 하는 다른 활성 물질을 포함할 수 도 있다.
본 발명의 화합물과 약제 조성물은 어떤 경로로 투여해도 좋다. 예를 들면, 액체 또는 고체 형태로 경구 투여, 경비 투여, 주사 용량, 정맥 내 투여, 피내 주사, 피하 주사, 피하 주사 또는 부분적으로 투여할 수 있다.
주사 용량의 목적으로 활성 성분을 용액 또는 서스펜션에 존재시키도록 할 수 있다. 용액 또는 서스펜션은 아래의 성분을 도 포함할 수 있다. 주사용 무균 희석제(예를 들면 주사용 물), 과립 중심에 안정한 활성 약물을 함유하고 예정의 pH값과 보호를 받는 내부 환경을 갖는 리포좀 지방 과립 현탁물, 활성 약물은 과립의 외부 표면 또는 쌍막의 임의의 하나의 막에 존재하는 지방 과립 현탁물, 염 수용액, 불휘발성 기름, 폴리 에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용제, 항균제(예를 들면 벤질 알코올이나 메틸 파라벤), 항산화제(예를 들면 아스코르브산 또는 아황산 수소 나트륨), 킬레이트제(예를 들면 에틸렌 다이 아민 테트라 아세트 산), 완충제(예를 들면 아세테이트, 구연산염 또는 에스테르) 및 장력 조절 물질(예를 들면 염화 나트륨 또는 포도당). 주사 용량의 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 1회용 주사기 또는 복수 용량의 회투 바이알 병에 넣어도 좋다.
경구 투여 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 가식성 운반체를 포함한다. 상기 조성물은 젤라틴 캡슐에 포장되거나 또는 정제로 제조될 수 있다. 경구 투여를 위하여, 본 발명의 화합물을 정제, 알약제, 캡슐제, 트로치제, 엘릭시르, 현탁제, 시럽제, 막제, 껌제 등으로 제조할 수 있다. 이러한 정제, 알약제, 캡슐제 등은 바인더(예를 들면 미정성 섬유소, 카라야 곰 또는 젤라틴), 부형제(예를 들면 녹말 또는 유당), 붕괴제(예를 들면 알긴산, 프리모 겔(Primogel), 옥수수 녹말 등), 윤활제(예를 들면 스테아린산 마그네슘, Sterote), 유동 촉진제(예를 들면 실리카 겔), 및 감미제(예를 들면 사탕수수로 만든 설탕, 사카린), 또는 교미제(예를 들면 박하 기름, 살리실산 메틸, 오렌지 제(orange flavoring)를 포함할 수 있다. 캡슐제는 상기 성분 외에 액체 운반체(예를 들면 지방유)를 더 포함할 수도 있다. 다른 제형은 제형의 물리 형태를 조절한 기타 여러 물질(예를 들면 코팅층)을 더 포함할 수 도 있다. 예를 들면, 정제와 알약제는 당, 셸락 또는 장용성 물질이 코팅될 수 있다. 시럽제는 활성 화합물 외에 감미제로 사탕수수로 만든 설탕 및 방부제, 염료, 착색제 및 교미제를 포함할 수 있다. 약제 조성물의 제조에 이용되는 재료는 제약상 허용되는 것이여야 한다.
실시예 1-1. CPT 20(S)-O-포스파이트(WQ1000)의 제조
1H-1,2,4-트리아졸(10mmol) 0.69g을 취하여 무수 피리딘(20ml)에 용해시켜 아이스 바스로 0℃까지 냉각하고, 삼 염화인(5mmol) 0.69g을 첨가하고, 아이스 바스를 제거하고, 실온에서 섞은 다음, 캠토테신(CPT) 3.48g을 피리딘(30ml)에 용해시킨 용액을 가하고 실온에서 섞는 후 충분히 반응시킨다. CPT가 완전히 전환된 후, 물(10ml)를 넣어 섞고, 반응 완료 후 감압증발 시켜 실리카 겔 컬럼에 통과시킨다. 유출 물을 모아 감압증발 시킨 후 얻어진 고체를 메탄올 또는 에탄올에 용해시켜 아세톤 또는 에틸 에테르에에 적가하여 고체를 석출시키며, 목표물인 WQ1000을 얻으며, 이는 담 황색 분말이다.
MW:412.33;1H NMR(500 MHz, CDCl3):δ 8.387(s, 1H), 8.202-8.185(d, 1H), 7.949-7.933(d, 1H), 7.844-7.815(t, 1H), 7.737-6.301(d, 1H), 7.683-7.651(m, 2H), 5.550-5.516(d, 1H), 5.319-5.269(m, 3H), 2.172-2.100(m, 1H), 2.067-1.995(m, 1H), 0.909-0.880(t, 3H);13C NMR(125 MHz, CDCl3):δ 169.000, 156.489, 151.529, 147.783, 147.541, 144.449, 130.035, 129.589, 128.626, 127.397, 127.039, 126.906, 118.630, 97.542, 75.765, 65.641, 48.840, 32.789, 9.803, 6.655;31P NMR(202 MHz, CDCl3):δ 2.26;[M+1]413.
실시예 1-2. CPT 20(S)-O-포스파이트염의 제조
적당량의 WQ1000에 소량의 물을 더해, 포화 탄산 수소 나트륨 용액을 적가하고 기포의 방출이 완료될 때까지 교반한 후, 고체가 용해된 뒤 0.5h 동안 교반하고 C18칼럼에 통과시켜 목적 유출물을 수거하여 동결 및 건조하여 목표산물 WQ1001을 얻는다.
상기와 비슷한 방법으로 식 (IV) 로 나타내는 화합물로부터 기타 여려 종류의 대표성 화합물을 얻으며, 이러한 화합물은 표 1에 기재되어 있다. 이들 모두가 노란 색 고체이며 상온에서 안정하고, 산화되기 어렵고, 분해하지 않으며, 수용성은 10 mg/mL이다.
(표 2)
Figure 112015092542260-pct00013
Figure 112015092542260-pct00014
Figure 112015092542260-pct00015
Figure 112015092542260-pct00016
Figure 112015092542260-pct00017
Figure 112015092542260-pct00018
Figure 112015092542260-pct00019
실시예 2. WQ1001 체외 항암 평가
체외 세포 시험에서 항암제의 암세포 제거 능력을 평가할 목적으로 Promega회사의 CellTiter-Glo 키트를 이용하여 암세포의 세포 활성을 분석하였다. 상기 키트는 루시 페라 아제를 통하여 ATP수준을 측정하였으며, 정상적으로 살아있는 세포의 대사에 의해 생성된 ATP수준은 일정하고, 이러한 ATP는 루시 페라 아제와 효소 반응하여 일정한 양의 형광 신호를 내보내고, 이러한 형광 시그널은 조도계에 포착돼 일정한 형광 신호 출력 데이터로 기록된다. 사망 세포는 대사 기능의 상실에 의해 ATP를 생성하지 못했기 때문에 동일한 측정 조건 하에서 형광 신호를 내보낼 수 없게 되고, 조도계의 형광 신호 출력 데이터는 제로가 된다. 상기의 방법으로 항암제의 암 활성을 평가할 경우, 동일한 수량의 살아있는 암 세포에 소정 농도의 항암제를 첨가하고, 특정 시점에 CellTiter-Glo 키트로 형광 신호 출력 데이터를 검측하여, 형광 신호 출력 데이터가 작을수록 상기 항암제로 처리된 활성 암 세포양이 낮고, 상기 항암제의 암 세포를 사멸시키는 능력은 강하다. 구체적으로 특정 수량의 소세포 폐암세포(ATCC카탈로그 번호 H446), 유방암 세포(ATCC카탈로그 번호 MDAMB231)또는 대장암 세포(ATCC카탈로그 번호 HCT116)를 동일한 세포 배양액인 96웰 플레이트에 접종하고, WQ1001과 다른 항암제로 각각 24, 48, 72시간 처리한다. 각 시점에서 암 세포와 CellTiter-Glo시약을 1시간 혼합하여 대응되는 형광 신호를 기록한다. 검측된 형광 신호 출력 데이터와 살아있는 암 세포는 정비례하고, 검측된 형광 신호 출력 데이터를 대응되는 살아있는 세포 수량으로 환산한다. 암세포의 생존율은 소정 농도의 항암제로 처리 한 후의 살아있는 암 세포량을 항암제에 의해 처리되지 못한 대조조의 살아있는 암 세포량으로 나누어 얻어진다. 화합물 WQ1001의 항암 활성은 도 2 내지 도 4 및 표 3 내지 표 5에 표시된다.
도 2에서는 화합물 WQ1001이 H446(소세포폐암) 세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발함을 나타낸다. 횡 좌표에서 "CPT"그룹은 CPT(DMSO에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 H446(소세포폐암)세포를 48시간 처리하고, 횡좌표에서 "WQ1001"그룹은 WQ1001(식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 H446(소세포폐암)세포를 48시간 처리한다.
(표 3) 약물로 48시간 처리한 후의 H446세포의 생존율
Figure 112015092542260-pct00020
상기에서와 같이 수용성 WQ1001은 H446(소세포폐암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발하며, 효과는 CPT보다 좋음을 알 수 있다.
도 3에서와 같이, 화합물 WQ1001은 MDAMB231(유방암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발함을 나타낸다. 횡 좌표에서 "CPT"그룹은 CPT(DMSO에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 MDAMB231(유방암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "WQ1001"그룹은 WQ1001(식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 MDAMB231(유방암)세포를 48시간 처리한다.
(표 4) 약물로 처리된 후의 MDAMB231세포의 생존율
Figure 112015092542260-pct00021
상기와 같이, 수용성 WQ1001은 MDAMB231(유방암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발함을 알 수 있으며, 효과가 CPT와 상당하다.
도 4는 화합물 WQ1001이 HCT116(대장암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발함을 나타낸다. 횡 에서 "CPT"그룹은 CPT(DMSO에 용해됨로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 HCT116(대장암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "WQ1001"그룹은 WQ1001(식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 HCT116(대장암)세포를 48시간 처리한다.
(표 5) 약물로 48시간 처리된 후의 HCT116세포 생존율
Figure 112015092542260-pct00022
상기에서와 같이, 수용성 WQ1001은 HCT116(대장암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발하고, 1.0μM 농도에서 피검품의 세포 생존률은 대조품보다 뚜렷하게 낮음을 알 수 있다.
실시예 3. WQ1002의 체외 항암 평가
실시예 2의 방법으로 화합물 WQ1002의 항암 활성을 측정한 결과 도 5 내지 도 6 및 표 6 내지 표 7과 같다.
도 5에서와 같이, 화합물 WQ1002는 H446(소세포폐암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발한다. 횡 좌표에서 "CPT"그룹은 CPT(DMSO에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라H446(소세포폐암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "WQ1002"그룹은 WQ1002(식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 H446(소세포폐암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "에토포시드"그룹은 에토포시드(Etoposide, 식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 H446(소세포폐암)세포를 48시간 처리한다.
(표 6) 약물로 48시간 처리된 후의 H446세포 생존율
Figure 112015092542260-pct00023
상기에서와 같이, 수용성 WQ1002는 H446(소세포폐암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발하고, 효과가 CPT보다 좋으며, 에토포시드(이미 임상에 응용되었으며, 세포 타깃은 topo II이다)보다 좋다.
도 6에서와 같이, 화합물 WQ1002는 HCT116(대장암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발한다. 횡 좌표에서 "CPT"그룹은 CPT(DMSO에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 HCT116(대장암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "WQ1002"그룹은 WQ1002(식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 HCT116(대장암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "에토포시드"그룹은 에토포시드(Etoposide, 식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 HCT116(대장암)세포를 48시간 처리한다.
(표 7) 약물로 48시간 처리된 후의 HCT116세포 생존율
Figure 112015092542260-pct00024
상기에서와 같이, 수용성 WQ1002는 HCT116(대장암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발하며, 효과가 CPT보다 좋고, 에토포시드(이미 임상에 응용되었으며, 세포 타깃은 topo II이다)보다 좋다.
실시예 4 및 5. WQ1003과 WQ1004의 체외 항암 평가
실시예 2와 동일한 방법으로 화합물 WQ1003 및 WQ1004의 항암 활성을 측정한 결과 도 7 및 표 8과 같다.
도 7에서와 같이, 화합물 WQ1003 및 WQ1004는 H446(소세포폐암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발한다. 횡 좌표에서 "CPT"그룹은 CPT(DMSO에 용해됨)로 대응되는 네 가지의 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 H446(소세포폐암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "에토포시드"그룹은 에토포시드(Etoposide, 식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 H446(소세포폐암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "WQ1003"그룹은 WQ1003(식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 H446(소세포폐암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "WQ1004"그룹은 WQ1004(식염수로 용해된)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 H446(소세포폐암)세포를 48시간 처리한다.
(표 8) 약물로 48시간 처리된 후의 H446세포 생존율
Figure 112015092542260-pct00025
상기에서와 같이, 수용성 WQ1003과 WQ1004는 H446(소세포폐암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발하는 효과가 CPT보다 좋고, 에토포시드(이미 임상에 응용되어 있으며, 세포 타깃은 topo II이다)보다 좋다.
실시예 6과 7. WQ2001과 WQ2002체외 항암 평가
실시예 2의 방법으로 화합물 WQ2001과 WQ2002의 항암 활성을 측정한 결과 도 8 내지 도 10, 표 9 내지 표11과 같다.
도 8에서와 같이, 화합물 WQ2001과 WQ2002는 H446(소세포폐암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발한다. 횡 좌표에서 "SN-38"그룹은 SN-38(DMSO에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 H446(소세포폐암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "토포테칸"그룹은 토포테칸(식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 H446(소세포폐암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "WQ2001"그룹은 WQ2001(식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 H446(소세포폐암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "WQ2002"그룹은 WQ2002(식염수에 용해된)로 대응되는 네 가지의 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 H446(소세포폐암)세포를 48시간 처리한다.
(표 9) 약물로 48시간 처리된 후의 H446세포 생존율
Figure 112015092542260-pct00026
상기에서와 같이, 수용성 WQ2001과 WQ2002는 H446(소세포폐암)세포 증에서 배합제제의 세포 사망을 유발하는 효과가 SN38, 토포테칸(이미 임상에 응용되었으며, 세포 타깃은 topo II이다)와 상당하다.
도 9에서와 같이, 화합물 WQ2001과 WQ2002는 HCT116(대장암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발한다. 횡 가로 좌표에서 "SN-38"그룹은 SN-38(DMSO에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 HCT116(대장암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "토포테칸"그룹은 토포테칸(식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 HCT116(대장암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "WQ2001"그룹은 WQ2001(식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 HCT116(대장암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "WQ2002"그룹은 WQ2002(식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 HCT116(대장암)세포를 48시간 처리한다.
(표 10) 약물로 48시간 처리된 후의 HCT116세포 생존율
Figure 112015092542260-pct00027
상기에서와 같이, WQ2001과 WQ2002는 HCT116(대장암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발하는 효과가 SN38, 토포테칸(이미 임상에 응용되었으며, 세포 타깃은 topo II이다)와 상당하며, 모두 좋은 효과가 있다.
도 10에서와 같이, 화합물 WQ2001과 WQ2002는 MDAMB231(유방암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발한다. 횡 좌표에서 "SN-38"그룹은 SN-38(DMSO에 용해된)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 MDAMB231(유방암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "토포테칸"그룹은 토포테칸(식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 MDAMB231(유방암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "WQ2001"그룹은 WQ2001(식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지의 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 MDAMB231(소세포폐암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "WQ2002"그룹은 WQ2002(식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라, MDAMB231(소세포폐암)세포를 48시간 처리한 결과는 표 11에서와 같다.
(표 11) 약물로 48시간 처리된 후의 MDAMB231세포 생존율
Figure 112015092542260-pct00028
상기에서와 같이, 수용성 WQ2001과 WQ2002는 MDAMB231(소세포폐암)는 AMB231(유방암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발하는 효과가 SN38보다 조금 낮지만 토포테칸(이미 임상에 응용되어 있으며, 세포 타깃은 topo II이다)의 효과와 상당하다.
실시예 8과 9. WQ3001과 WQ3002 체외 항암 평가
실시예 2의 방법으로 화합물 WQ3001과 WQ3002의 항암 활성을 측정한 결과는 도 11 내지 도 13 및 표 12 내지 표 14와 같다.
도 11 및 표 12에서와 같이, WQ3001과 WQ3002는 H446(소세포폐암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발한다. 횡 좌표에서 "10-하이드록시기-CPT"그룹은 10-하이드록시기-CPT(DMSO에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 H446(소세포폐암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "토포테칸"그룹은 토포테칸(식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 H446(소세포폐암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "WQ3001"그룹은 WQ3001(식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 H446(소세포폐암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "WQ3002"그룹은 WQ3002(식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 H446(소세포폐암)세포를 48시간 처리한다.
(표 12) 약물로 48시간 처리된 후의 H446세포 생존율
Figure 112015092542260-pct00029
상기에서와 같이, WQ3001과 WQ3002는 H446(소세포폐암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발하는 효과가 10-하이드록시기-CPT, 토포테칸(이미 임상에 응용되고 있으며, 세포 타깃은 topo II이다)와 상당하다.
도 12 및 표 13에서와 같이, 화합물 WQ3001과 WQ3002는 HCT116(대장암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발한다. 횡 좌표에서 "10-하이드록시기-CPT"그룹은 10-하이드록시기-CPT(DMSO에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 HCT116(대장암)을 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "토포테칸"그룹은 토포테칸(식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 HCT116(대장암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "WQ3001"그룹은 WQ3001(식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 HCT116(대장암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "WQ3002"그룹은 WQ3002(식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 HCT116(대장암)세포를 48시간 처리한다.
(표 13) 약물로 48시간 처리된 후의 HCT116세포 생존율
Figure 112015092542260-pct00030
상기에서와 같이, 수용성 WQ3001과 WQ3002는 HCT116(대장암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발하는 효과가 10-하이드록시기-CPT, 토포테칸(이미 임상에 응용되고 있으며 세포 타깃은 topo II이다)와 상당하다.
도 13 및 표 14에서와 같이, WQ3001과 WQ3002는 MDAMB231(유방암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발한다. 횡 좌표에서 "10-하이드록시기-CPT"그룹은 10-하이드록시기-CPT(DMSO에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 MDAMB231(유방암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "토포테칸"그룹은 토포테칸(식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 MDAMB231(유방암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "WQ3001"그룹은 WQ3001(식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 MDAMB231(소세포폐암)세포를 48시간 처리하고, 횡 좌표에서 "WQ3002"그룹은 WQ3002(식염수에 용해됨)로 대응되는 네 가지 농도 기울기(각각 0,0.1,1.0,10μ mol)에 따라 MDAMB231(소세포폐암)세포를 48시간 처리한다.
(표 14) 약물로 48시간 처리된 후의 MDAMB231세포 생존율
Figure 112015092542260-pct00031
상기에서와 같이, 수용성 WQ3001과 WQ3002는 MDAMB231(소세포폐암)세포 중에서 배합제제의 세포 사망을 유발하는 효과가 10-하이드록시기-CPT, 토포테칸(이미 임상에 응용되고 있으며, 세포 타깃은 topo II이다)와 상당하다.
실시예 10. 동물 시험에 의한 (사람 소세포폐암을 NCI-H446 누드 마우스에 이식한 종양 모델) 평가
누드 마우스에 사람 소세포폐암 NCI-H446세포주를 접종하고, 종양이 100mm3의 체적으로 성장하였을 경우, 종양의 부피는 임의로 아래의 5개의 그룹으로 나뉜다. 음성 대조군, WQ1001투여 3개의 그룹(저제량군, 중간제량군 고제량군) 및 양성 대조군(토포테칸). 정맥 주사의 투약 루트를 이용하면 구체적으로 표 15을 참조하면 된다. 첫회 투약한 날을 D0일이라고 하면, 매 번의 투약 전에 동물의 체중을 측정하여 체중에 따라 투약 량을 조절한다. 투약 중단 이후 매 주 체중을 2회 측정하여, 시험의 끝(D22)에 동물을 살해하기 전에 체중을 한 번 측정한다.
(표 15) WQ1001의 체내 항 종양 효과 시험에서의 투약 방안
Figure 112015092542260-pct00032
조 분리 후 투약을 시작한다. WQ1001 10mg/kg군의 체중은 정상이며, WQ1001 20mg/kg 및 40mg/kg 군은 투약 1주일 후 동물의 체중이 확실하게 감소했지만, 투약 정지 5일 후 정상으로 회복하며, 시험 완료 시(D22), WQ1001 40mg/kg과 토포테칸 10mg/kg군 동물은 체중이 뚜렷이 감소되었지만 사망 동물이 없었다. WQ1001 40mg/kg과 토포테칸 10mg/kg군의 투약량은 본 시험에서 이미 최대 독성 인내량(TD)에 달하였다.
시험 완료 시 음성 대조군에 비하면, 각 투약 군의 종양 성장 속도는 상대적으로 완만하고, WQ1001의 정맥 주사는 1일에 걸러서 3회 연속한다. 복용 중단 7일 후 다시 하나의 사이클을 중복해 합계 6회 투약한다. 10mg/kg, 20mg/kg 및 40mg/kg은 모두 종양 성장 억제 작용을 나타냈으며, 그 중에서 40mg/kg의 효과가 가장 좋았다.
토포테칸은 10mg/kg의 양에서 2~3일 걸러서 매주 2회 투약하고, 3주간 계속된 6회의 결과 종양의 성장을 뚜렷이 억제해 그 효과는 10mg/kg과 20mg/kg의 WQ1001와 상당하다.
시험 군 동물독성(동물 체중 변화)과 종양 억제 효과를 종합하여 아래와 같은 결론을 얻는다. 동등한 종양 억제 효과의 경우 WQ1001의 동물 독성은 토포테칸보다 낮다. 구체적인 시험 결과는 표 16 및 도 14를 참조하면 된다.
표 16에서 RTV는 상대 종양 체적이며, V t/V0로부터 산출한하며, V0은 D0에 측정된 종양 체적, V t는 매번 측정된 종양 체적이다. 항암 활성의 평가 지표는 상대 종양 증식률 T/C(%)=(TRTV/CRTV)×100%이며, TRTV는 치료군의 RTV, CRTV는 음성 대조군의 RTV이다.
(표 16)WQ1001체내 항 종양 약 효과 시험이 각 실험군에서의 제충변화 및 종양 억제 상황
Figure 112015092542260-pct00033
표 17은 본 발명의 예시 화합물과 현존의 몇개의 CPT유도체의 성능을 비교한다. 락톤 고리의 안정성은 상기 식의 화합물이 pH=7.4인 완충 용액에서 72시간 방치한 후에 액체 크로마토 그래피로 측정된 락톤 환 보유율로 나타낸다. 항암 활성은 10μM의 약물 농도에서의 H446암세포 생존율로 나타낸다. 본 발명의 화합물의 수용성, 락톤 환 안정성과 독 이학상의 차이를 알 수 있다.
(표 17) 실시예 화합물 및 대조 화합물과 생물 활성, 물리 성질의 비교
Figure 112015092542260-pct00034
상기 실시예는 본 발명의 일반적인 특징을 설명하며, 타인이 기존기술로 구체적으로 실시예에 적용하여 쉽게 진행한 조정 또는 변화는, 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한, 상기 조정과 변화는 모두 본 발명에서 기재된 실시예에 대하여 동등한 교체를 진행한 것으로 판단해야 한다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (I)의 CPT 포스파이트(phosphite)인 캠토테신 유도체(camptothecin derivative), 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서,
    캠토테신 유도체가 캠토테신(CPT), SN-38, 토포테칸(Topotecan), 9-아미노기-CPT, 이리노테칸(irinotecan), 9-니트로-CPT, 루르토테칸(Lurtotecan), 7-에틸-10,11-메틸렌디옥시-CPT, 엑사테칸(Exatecan), 7-에틸-CPT, 10-하이드록시-CPT, 기마테칸(Gimatecan), 카레니테칸(Karenitecan) 및 실라테칸(Silatecan)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 캠토테신 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112015092542260-pct00035
    화학식 (I)
    상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로, 카르복시, 치환되거나 비치환된 아미노, 규소-함유 기, 모노사이클릭 아릴옥시, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알카노일, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노로 치환되거나 비치환된 C3-C6 사이클로알킬을 나타내거나,
    R1 및 R2는 1개 내지 3개의 다른 원자를 통해 연결되어 이종원자고리(heterocycle)를 형성하며, 상기 이종원자고리는 질소이종원자고리, 황이종원자고리, 산소이종원자고리 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 두 개의 헤테로원자를 함유한 두 가지의 이종원자를 함유한 이종원자고리이며, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로, 카르복시, 치환되거나 비치환된 아미노, 규소-함유 기, 모노사이클릭 아릴옥시, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6 알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의하여 치환되거나 비치환된 C1-C6 알카노일, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의하여 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의하여 치환되거나 비치환된 C3-C6 사이클로알킬을 나타내거나,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로, 카르복시, 치환되거나 비치환된 아미노, 규소-함유 기, 모노사이클릭 아릴옥시, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의하여 치환되거나 비치환된 C1-C6 알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의하여 치환되거나 비치환된 C1-C6 알카노일, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의하여 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬기 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로 또는 아미노에 의하여 치환되거나 비치환된 C3-C6 사이클로알킬을 나타내며,
    R3 및 R4는 산소 원자이고 -O-(CH2)n-O-를 통해 연결되어 고리형 화합물을 형성하며, n 은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 (II)의 염인 캠토테신 유도체:
    Figure 112015092542260-pct00036
    화학식 (Ⅱ)
    상기 식에서, Xn+는 K+, Na+, Li+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe3+ 및 암모늄(NH4+)이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    아미노 기(-NH2) 또는 하이드록실 기는 보호기에 의해 보호되는 캠토테신 유도체.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 암모늄(NH4+)은 NH3, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 모노에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민，메틸에틸아민, 디메틸에틸아민, 디이소프로필아민, 피롤리딘, 디하이드로-이소인돌, 모르폴린, N,N-디알릴 아민, 4-메틸 피페리딘, 에탄올아민, 5-브로모 디하이드로-이소인돌, 티오모르폴린, 시스-2,6-디메틸모르폴린 및 에틸렌디아민의 염기들 중 하나로부터 유도되는 캠토테신 유도체.
  5. 삭제
  6. (1) PCl3과 RH의 아졸 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 (III)의 포스핀 트리아민 중간체를 생성하는 단계,
    Figure 112015092542260-pct00056
    화학식 (Ⅲ)
    [상기 식에서, R은
    Figure 112015092542260-pct00057
    임]
    (2) 상기 화학식 (III)의 포스핀 트리아민 중간체와 하기 화학식 (IV)의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 (V)의 CPT 20(S)-O-포스포라미다이트 전구체를 생성하는 단계,
    Figure 112015092542260-pct00039

    [상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 청구항 제1항의 것과 동일하며, R1, R2, R3 및 R4가 하이드록시 기 또는 아미노 기이거나 이를 함유할 때에, 하이드록실 기 또는 아미노 기는 화학식 (III)의 화합물과 반응하기 전에 보호 기로 보호됨]
    (3) 상기 화학식 (V)의 전구체를 가수분해하여, 하기 화학식 (I)의 CPT 20(S)-O-포스파이트를 생성하는 단계,
    Figure 112015092542260-pct00040
    화학식 (Ⅰ)
    [상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 보호된 아미노 또는 하이드록실 기이거나 이를 함유하며, 보호기는 제거됨]
    (4) 상기 화학식 (I)의 화합물을 염화하여 대응되는 염을 형성시키는 선택적인 단계를 포함하는, 청구항 제 1 항의 캠토테신 유도체를 제조하는 방법.
  7. 암 치료에서 사용하기 위한, 제 1 항 또는 제 2 항의 캠토테신 유도체를 포함하는 약제 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    아미노 또는 하이드록실 기는 보호기에 의해 보호된 약제 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 암모늄 이온(NH4+)는 NH3, 모노메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 모노에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민， 메틸에틸아민, 디메틸에틸아민, 디이소프로필아민, 피롤리딘, 디하이드로-이소인돌, 모르폴린, N,N-디알릴 아민, 4-메틸 피페리딘, 에탄올아민, 5-브로모 디하이드로-이소인돌, 티오모르폴린, 시스-2,6-디메틸모르폴린 및 에틸렌디아민의 염기들 중 임의의 하나로부터 유도되는 약제 조성물.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 암은 폐암, 유방암, 결장암, 직장암, 전립선 암, 흑색 육종, 췌장암, 위암, 간 암, 뇌 종양, 신장 암, 자궁암, 경부암, 난소암, 요로 암, 소화관 암 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 암은 유방암, 결장암, 직장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 암은 소세포 폐암인 약제 조성물.
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