ITMI20061475A1 - Derivati della camptotecina ad attivita antitumorale - Google Patents

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Description

- 2 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri 7777 M Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
PB/mc “DERIVATI DELLA CAMPTOTECINA AD ATTIVITÀ ANTITUMORALE”
a nome : INDENA S.p.A.
con sede in: Milano
* * *
La presente invenzione riguarda nuovi derivati della camptotecina aventi attività antitumorale, metodi per la loro preparazione, il loro uso come farmaci antitumorali e composizioni farmaceutiche che li contengono.
Background dell’invenzione
La camptotecina è un alcaloide estratto dalla Camptotheca acuminata (Nyssaceae), descritto per la prima volta da Wall e Wani nel 1966 (J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 3888-3890). Benché dotata di un ampio spettro di attività antitumorale, in particolare contro il tumore del colon e altri tumori solidi e leucemie, la camptotecina non viene utilizzata in terapia a causa della elevata tossicità, che si manifesta specialmente come cistite emorragica, tossicità gastrointestinale e mielosoppressione.
Sono stati sintetizzati molti analoghi della camptotecina al fine di ottenere composti con bassa tossicità ed elevata solubilità. Attualmente sono due i farmaci usati in pratica clinica, CPT-11 e topotecan. Altri derivati sono a diversi stadi dello studio clinico quali belotecan, rubitecan, exatecan, gimatecan, pegamotecan, lurtotecan, karenitecin, afeletecan, homocamptothecin, diflomotecan, e molti altri. Il composto CPT-11 è un pro-drug altamente solubile della 10-idrossi-7-etilcamptotecina, comunemente nota come SN-38, approvato per il trattamento di molti tumori solidi e asciti - 3 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri (colon-retto, pelle, stomaco, polmone, cervice, ovaio, linfoma non-Hodgkin).
Il topotecan è un composto solubile in soluzione fisiologica attivo contro il tumore del polmone, ovaio, mammella, stomaco, fegato, prostata, sarcoma dei tessuti molli, testa e collo, esofago, retto, glioblastoma, leucemie mielocitiche croniche e acute. Tuttavia, anche in questo caso gli effetti collaterali come neutropenia e trombocitopenia sono importanti.
Il lurtotecan è il derivato più solubile, con una attività in vitro comparabile a quella del topotecan. In studi clinici sono stati osservate risposte in pazienti sofferenti di tumore del collo, ovaio, mammella, colo-rettale, e microcitoma polmonare. Anche in questo caso, tuttavia, si riscontra tossicità ematica.
Il rubitecan è un prodrug per uso orale efficace contro il tumore del pancreas, dell’ovaio e della mammella.
La camptotecina e i suoi analoghi sono inibitori della topoisomerasi I. L’interesse verso gli inibitori della topoisomerasi I è legato ai seguenti fattori: a) efficacia contro tumori naturalmente resistenti a farmaci convenzionali, inclusi gli inibitori della topoisomerasi II; b) i livelli di topoisomerasi rimangono elevati in tutte le fasi del ciclo cellulare; c) molti tumori esprimono livelli elevati di topoisomerasi; d) assenza del fenomeno della multi-drug resistance (Pgo o MRP) e assenza di metabolismo di detossificazione enzima-mediato, associato al sistema glutatione-dipendente (glutatione perossidasi e glutatione S-transferasi) (Gerrits CJH, et al., Brit. J. Cancer 76, 952-962). La ricerca attuale mira a identificare nuovi inibitori della topoisomerasi I con bassa tossicità rispetto a quella dimostrata dai farmaci sul mercato o in fase clinica.
- 4 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri I fattori determinanti la potenza relativa degli analoghi delle camptotecine includono: a) attività intrinseca di inibizione della topoisomerasi I; b) vita media del farmaco; c) interazione con le proteine plasmatiche; rapporto tra la forma lattonica e la forma idrossi carbossilica circolanti; d) sensibilità del farmaco relativa ai meccanismi di outflow mediati dalla glicoproteina P o MRP; e) stabilità del complesso ternario DNA-Topoisomerasi I-farmaco.
I derivati della camptotecina con lattone aperto mostrano elevato binding proteico (in particolare con albumina) e bassa distribuzione nei tessuti tumorali. L’effetto che ne consegue è un accumulo di prodotto nell’organismo e bassa esposizione dei tumori.
L’alta lipofilia associata alla forma lattonica favorisce l’adesione dei derivati della camptotecina alle membrane cellulari, specie ai globuli rossi, alterando il rapporto di distribuzione tessuto/plasma e favorendo da ultimo l’esposizione dei tumori al principio attivo.
Per questo motivo, la ricerca sui derivati della camptotecina si è orientata negli ultimi anni verso due strategie alternative: a) disegno di prodotti a basso protein binding e comunque dotati di buona solubilità; b) prodotti ad elevata potenza che avessero potere curativo anche a dosi bassissime.
È stato dimostrato che le modifiche nelle posizioni 7, 9, 10 e 11 sono in genere tollerate e non alterano la stabilità del complesso ternario DNA-Topoisomerasi I-camptotecina, la cui formazione è responsabile della attività antitumorale dei composti.
Prodotti con configurazione 20R sono risultati inattivi, o molto meno - 5 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri attivi rispetto ai prodotti con configurazione 20S - coincidente con la configurazione naturale.
Le modifiche in posizione 5 sono in genere state considerate sfavorevoli alla formazione del complesso ternario, mentre le modifiche all’anello piridonico D ed E sono state descritte deleterie per l’attività del prodotto.
Descrizione dell’invenzione
In un primo aspetto, l’invenzione riguarda derivati della camptotecina di formula generale I:
R1 R N
R2 N
N
N
O
OHO
(I)
dove:
R rappresenta un alchile, aminoalchile, idrossialchile, nitrile, alcossimmino, arilossimmino, sililalchile;
R1 rappresenta idrogeno, idrossi, alcossile, aminoalchile;
R2 rappresenta idrogeno, idrossi, alcossile, aminoalchile, idrossile eventualmente protetto;
dove i gruppi alchile, alcossile, aminoalchile o alcossimmino possono contenere da 1 a 8, preferibilmente da 1 a 4 atomi di carbonio, in catena lineare o ramificata, mentre il gruppo arilossimmino può contenere da 5 a 10 - 6 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri atomi di carbonio;
i loro sali farmaceuticamente accettabili, isomeri, enantiomeri, diastereoisomeri e relative miscele.
I composti dell’invenzione mostrano basso legame proteico e sono dotati di buona solubilità ed elevata potenza anche a dosi bassissime.
La via sintetica preferenziale per preparare i composti dell’invenzione è illustrata nello schema seguente e prevede essenzialmente le seguenti fasi: a) protezione dei gruppi ossidrilici del precursore
b) derivatizzazione in 5 con idrazina N,N-diprotetta
c) opzionale conversione dell’anello piridonico in anello tiopiridonico d) rimozione delle protezioni con simultanea ciclizzazione
e) eventuale aromatizzazione dell’anello pirazolico
- 7 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri R1 R R1 R
R2 O R2 O
N N
a)<b)>N N O O
<HO>OO O
PG
R1 R
BocN<NHBoc>
R1 R<NHBoc>R2 O BocN
R2
N S<c)>d)
N N
N O O O O<PG>OO PG
R1 R H R1 R
N N
R2 R2
N N
e)
N N
N N O O
<HO>O<HO>O
Nello schema i gruppi R, R1 e R2 hanno il significato sopra descritto, mentre PG rappresenta un gruppo protettore della funzione ossidrilica.
Per proteggere gli idrossili è preferibile utilizzare gruppi acilici facilmente rimovibili, preferibilmente tricloroacetato e Troc, o silili, preferibilmente trietilsilile.
La derivatizzazione in 5 con idrazina protetta può essere ottenuta trattando il precursore con una base organica forte, quale LiHMDS, e facendo reagire il carbanione così ottenuto con un aza dicarbossilato, come il di-t-butossi aza dicarbossilato o il dibenzilossi aza dicarbossilato. La - 8 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri conversione dell’anello piridonico ad anello tiopiridonico può essere ottenuta per reazione con il 2,4-bis(4-metossifenil)-1,2,3,4-ditiafosfetan-2,4-disolfuro (comunemente noto come reagente di Lawesson) (Cava P.M. et al., Tetrahedron 1985, 41, 5061; Cherkasov RA et al Tetrahedron 1985 41, 2567; Ghattas AAG et al, Sulfur Lett. 1982, 1, 69; Yde B et al, Tetrahedron 1984, 40, 2047) o con un reagente equivalente. Il reagente di Lawesson è preferito.
L’eventuale conversione a tiopiridone ha lo scopo di agevolare la chiusura dell’anello una volta che l’idrazina è stata deprotetta. Si è osservato tuttavia che tale reazione di chiusura è spontanea e immediata anche senza l’attivazione del carbonile piridonico a tiocarbonile.
Quando i gruppi proteggenti degli OH sono silili e quelli all’azoto sono carbammati, la loro rimozione avviene in genere con acido trifluoro-acetico. In una procedura alternativa, i passaggi b) e c) possono essere invertiti.
I composti dell’invenzione sono stati testati in un saggio di citotossicità su un ampio spettro di cellule tumorali. Si riportano a titolo esemplificativo i dati di citotossicità sulla linea NCI-H460 (NSCL cancer) relativi a due composti di formula (I), prendendo a riferimento la camptotecina e i farmaci Topotecan e SN-38:
- 9 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri NCI-H460 Nome Formula IC50 (µg/mL)
Conta cellulare
O
N
N
Camptotecina O 0,115 ± 0,0174
FW =348.36<H O>O
<C20H16N2O4>
N
H O O
Topotecan N
N 0,63 ± 0,44
O
FW = 421 H O
C23H23N3O5 O
H O O
N
SN38 N 0,0865 ± 0,0049
O
FW =392.42 H O
<C22H20N2O5>O
H
N
N
N
IDN 6132N17 ± 4,25
O
FW = 363.38 H O
<C 20H 17N 3O 4>O
N
N
N
N 3,8 ± 1,08
IDN 6137 O
FW =358.36 H O
<C 20H 14N 4O 3>O
I composti più attivi sono stati valutati in un saggio di “cleavage” del DNA misurando la concentrazione attiva e la persistenza del danno (si veda la sezione ‘Esempi’). Pur mantenendo un’efficace attività citotossica, sorprendentemente i derivati di formula (I), rispetto agli standard di riferimento (in particolare topotecan e camptotecina), mostrano una maggior persistenza nel bloccare la replicazione del DNA.
In un altro aspetto, l’invenzione riguarda composizioni farmaceutiche contenenti un composto di formula (I) insieme a veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili. Le forme farmaceutiche idonee alla somministrazione orale o parenterale dei composti (I) possono essere solide, - 10 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri preferibilmente capsule, compresse e granuli, o liquide, preferibilmente soluzioni iniettabili e per infusione.
I composti dell’invenzione, opportunamente formulati, possono essere utilizzati per il trattamento di tumori solidi e leucemie, in particolare tumori del polmone, ovaio, mammella, stomaco, fegato, prostata, sarcoma dei tessuti molli, testa e collo, esofago, pancreas, colon, retto, glioblastoma, leucemie mielocitiche croniche e acute.
ESEMPI ESEMPIO I - 20-OTES-camptotecina
Camptotecina (0,100 g, 0,287 mmol), viene sospesa in dimetil formammide anidra (3 mL), in atmosfera inerte e alla risultante sospensione si aggiunge imidazolo (0,980 g, 1,44 mmol). La miscela è agitata per 10’ minuti, successivamente viene gocciolato il trietilsilil cloruro, (TES-Cl), (0,193 mL, 1,15 mmol), seguito dall’aggiunta di 4-dimetilammino piridina, (DMAP), (0,040 g 0,287 mmol). Dopo 46 h la miscela di reazione viene evaporata sotto vuoto, (si segue mediante TLC la scomparsa completa del reagente, eluente CH2Cl2/MeOH = 30/1). Il solido viene successivamente ridisciolto con CH2Cl2e lavato con H2O e NH4Cl saturo. La fase acquosa viene estratta con CH2Cl2(2 X 10 mL). Le fasi organiche vengono riunite e anidrificate con Na2SO4, si filtra e si concentra sotto vuoto. Si ottengono (0,133 g, 0,287 mmol) di prodotto desiderato. Solido giallo pallido.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.37 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.25 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.92 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar), 7.82 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar), 7.65 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.57 (s, 1 H, H-14), 5.67 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.29 (s, 2 H, H-5), 5.25 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 2.00-1.84 (m, 2 H, H-19), - 11 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri 1.03-0.93 (m, 12 H), 0.80-0.71 (m, 6 H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.7, 157.6, 152.5, 151.5, 149.0, 145.9, 130.9, 130.4, 130.0, 128.4, 128.1, 128.0, 127.9, 118.9, 94.4, 75.3, 66.0, 50.0, 33.2, 7.9, 7.2, 6.4.
ESEMPIO II - Preparazione della 5-di-t-butossicarbonilidrazino-20-OTES-camptotecina
Camptotecina 20-OTES (0,100 g, 0,216 mmol) viene sciolta in THF anidro (6 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si porta la temperatura a -78°C e si gocciola LiHMDS soluzione 1,0 M in THF (0,281 mL, 0,281 mmol). Dopo 20’ si introduce il di-tert-butilazo dicarbossilato (DTBAC) (0,075 g, 0,324 mmol) in THF anidro (2 mL). Dopo 4 h a -78°C si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 3/1). Si nota la formazione dei due diastereoisomeri. Si spegne la reazione aggiungendo NH4Cl saturo. La fase acquosa viene estratta con CH2Cl2(3 x 15 mL) e le fasi organiche vengono riunite e anidrificate con Na2SO4. Si filtra e si concentra sotto vuoto. Il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 3/1). Si ottengono (0,145 g, 0,210 mmol, 97%) della miscela dei due isomeri. I due isomeri vengono separati mediante ulteriore cromatografia. In ordine di eluizione:
1° diastereoisomero:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.80 (br s, 1 H, Ar), 8.23 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 8.01 (br d, 1 H, Ar), 7.90-7.71 (m, 2 H, Ar), 7.70-7.45 (m, 2 H, Ar H-14), 6.52 (br s, 1 H, H-5), 5.61 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.23 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 2.03-1.81 (m, 2 H, H-19), 1.79-1.08 (br s, 18 H), 1.06-0.92 (m, 12 H), 0.80-0.70 (m, 6 H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.7, 157.8, 155.5, 155.5, 152.0, 152.0, 151.2, 149.4, 145.0, 132.1, 130.6, 130.0, 128.7, 128.4, 127.9, 119.9, 98.2, 82.7, 81.5, 79.7, - 12 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri 75.2, 65.7, 33.2, 28.3, 27.6, 7.7, 7.2, 6.4.
2° diastereoisomero:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.79 (br s,1 H, Ar), 8.23 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 8.01 (br d, 1 H, Ar), 7.85-7.76 (m, 2 H, Ar), 7.65 (br t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.52 (s, 1 H, H-14), 6.54 (br s, 1 H, H-5), 5.61 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.22 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 2.03-1.82 (m, 2 H, H-19), 1.76-1.08 (br s, 18 H), 1.04-0.92 (m, 12 H), 0.80-0.70 (m, 6 H).
<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.5, 157.9, 155.5, 155.5, 152.3, 152.0, 151.2, 149.4, 145.1, 132.1, 130.6, 130.0, 128.7, 128.4, 127.9, 119.9, 98.2, 82.9, 81.5, 79.6, 75.2, 65.8, 33.3, 28.3, 27.4, 7.8, 7.2, 6.4.
ESEMPIO III - Preparazione del 1° diastereomero di 5-di-tbutossicarbonilidrazino-20-OH-camptotecina
Il primo diastereomero del 5-di-t-butossicarbonilidrazino-20-OTES-camptotecina (0,050 g, 0,072 mmol) viene sciolto in THF anidro (4 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si gocciola Et3N•3HF (0,088 mL, 0,542 mmol). La miscela di reazione è fatta reagire per 35 h a temperatura ambiente, si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 3/2). Il solvente viene evaporato sotto vuoto e il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 3/2). Si ottengono (0,041 g, 0,071 mmol, 98%) del composto desiderato come solido giallo pallido.
Il prodotto viene ulteriormente purificato mediante cristallizzazione CH2Cl2/Pentano = 1/50.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.77 (br s, 1 H, Ar), 8.16 (br d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar), 7.97 (br s, 1 H, Ar), 7.86-7.50 (m, 4 H, Ar), 6.51 (br s, 1 H, H-5), 5.66 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.24 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 3.86 (br s, - 13 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri 1 H, OH), 2.00-1.80 (m, 2 H, H-19), 1.79-1.13 (br s, 18 H), 1.03 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, Me).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.7, 157.9, 155.5, 155.5, 152.1, 151.3, 150.7, 149.6, 145.7, 132.3, 130.7, 129.9, 128.7, 127.9, 127.6, 120.0, 97.9, 82.8, 81.6, 79.7, 72.7, 66.1, 31.8, 28.3, 27.7, 7.7.
ESEMPIO IV - Preparazione del 2° diastereomero di 5-di-tbutossicarbonilidrazino-20-OH-camptotecina
Il secondo diastereomero del 5-di-t-butossicarbonilidrazino-20-OTES-camptotecina (0,050 g, 0,072 mmol) viene sciolto in THF anidro (4,5 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si gocciola Et3N•3HF (0,088 mL, 0,542 mmol). La miscela di reazione è fatta reagire per 35 h a temperatura ambiente, si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 3/2). Il solvente viene evaporato sotto vuoto e il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 3/2). Si ottengono (0,040 g, 0,069 mmol, 96%) del composto desiderato come solido giallo pallido.
Il prodotto viene ulteriormente purificato mediante cristallizzazione CH2Cl2/Pentano = 1/50.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.79 (br s, 1 H, Ar), 8.22 (br d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.99 (br s, 1 H, Ar), 7.88-7.50 (m, 4 H, Ar), 6.53 (br s, 1 H, H-5), 5.65 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.26 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 3.80 (br s, 1 H, OH), 2.00-1.80 (m, 2 H, H-19), 1.79-1.13 (br s, 18 H), 1.03 (t, 3 H, J = 7.2 Hz, Me).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.6, 157.9, 155.4, 155.4, 152.1, 151.3, 150.8, 149.5, 145.6, 132.3, 130.8, 129.8, 128.7, 127.9, 127.8, 119.8, 98.0, 83.0, 81.5, 79.7, 72.7, 66.3, 31.8, 28.3, 27.7, 7.8.
ESEMPIO V - Preparazione del 5-dibenzilossicarbonilidrazino-20- 14 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri OTES-camptotecina
Camptotecina 20-OTES (0,100 g, 0,216 mmol) viene sciolta in THF anidro (6 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si porta la temperatura a -78°C e si gocciola LiHMDS soluzione 1,0 M in THF (0,281 mL, 0,281 mmol). Dopo 20’ si introduce il dibenzil azodicarbossilato (0,097 g, 0,324 mmol) in THF anidro (2 mL). Dopo 3 h a -78°C si lascia salire la temperatura a 25°C e si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 3/1). Si nota la formazione di due diastereoisomeri. Dopo 90 min a temperatura ambiente si spegne la reazione aggiungendo NH4Cl saturo. La fase acquosa viene estratta con CH2Cl2(3 x 15 mL) e le fasi organiche vengono riunite e anidrificate con Na2SO4. Si filtra e si concentra sotto vuoto. Il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 4/1 poi 7/2). Si ottengono (0,161 g, 0,212 mmol, 98%) solido giallo pallido. I due isomeri vengono separati mediante ulteriore cromatografia. In ordine di eluizione:
1° diastereomero:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.70 (br s, 1 H, Ar), 8.39 (br s 1 H, Ar), 8.22 (br d, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.95 (br d, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.83 (br t, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.65 (br t, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.64-7.00 (m, 11 H, Ar H-14), 6.49 (br s, 1 H, H-5), 5.57 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.47-4.44 (m, 5 H), 1.98-1.82 (m, 2 H, H-19), 1.02-0.89 (m, 12 H), 0.80-0.70 (m, 6 H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.6, 158.0, 156.3, 156.3, 153.0, 152.2, 151.0, 149.6, 144.8, 135.3, 132.1, 130.6, 130.0, 128.6-127.8 (11 C), 119.9, 98.4, 79.5, 75.2, 68.4, 67.9, 65.6, 33.0, 7.9, 7.2, 6.4.
2° diastereomero:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.85 (br s, 1 H, Ar), 8.58 (br s 1 H, Ar), 8.20 (br s, 1 H, Ar), 7.93 (br s, Ar), 7.81 (br t, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.63 (br t, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.56-6.90 (m, 11 H, Ar H-14), 6.52 - 15 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri (br s, 1 H, H-5), 5.55 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.44-4.71 (m, 5 H), 1.98-1.80 (m, 2 H, H-19), 1.05-0.90 (m, 12 H), 0.81-0.70 (m, 6 H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.5, 157.9, 156.4, 156.4, 152.9, 152.4, 150.9, 149.4, 144.8, 135.3, 132.1, 130.6, 129.9, 128.6-127.8 (11 C), 119.9, 98.5, 79.3, 75.2, 68.4, 67.8, 65.6, 32.9, 7.8, 7.2, 6.4.
ESEMPIO VI - Preparazione del 1° diastereomero di 5-dibenzilossicarbonilidrazino-20-OH-camptotecina
Il 1° diastereomero di 5-dibenzilossicarbonilidrazino-20-OTES-camptotecina (0,140 g, 0,184 mmol) viene sciolto in THF anidro (6 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si gocciola Et3N•3HF (0,225 mL, 1,380 mmol). La miscela di reazione è fatta reagire per 52 h a temperatura ambiente, si controlla la scomparsa reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 1/3). Il solvente viene evaporato sotto vuoto e il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 1/1 poi 2/3). Si ottengono (0,113 g, 0,175 mmol, 95%) del composto desiderato come solido giallo pallido. Il prodotto viene ulteriormente purificato mediante cristallizzazione CH2Cl2/Pentano = 1/50.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.67 (br s, 1 H, Ar), 8.39 (br s 1 H, Ar), 8.12 (br d, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.95 (br s, 1 H, Ar), 7.74 (br t, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.65-6.66 (m, 12 H, Ar H-14), 6.48 (br s, 1 H, H-5), 5.55 (d, 1 H, J = 16.0 Hz, H-17), 5.42-4.44 (m, 5 H), 3.86 (br s, 1 H, OH), 1.92-1.72 (m, 2 H, H-19), 0.95 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, Me).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.5, 158.0, 156.2, 156.0, 153.0, 150.9, 150.9, 149.5, 145.3, 135.4, 132.2, 130.7, 129.8, 128.7-127.8 (11 C), 119.9, 98.2, 79.6, 72.7, 68.5, 68.0, 65.9, 31.6, 7.8.
- 16 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri Esempio VII - Preparazione del 2° diastereomero di 5-dibenzilossicarbonilidrazino-20-OH-camptotecina
Il 2° diastereomero di 5-dibenzilossicarbonilidrazino-20-OTES-camptotecina (0,140 g, 0,184 mmol) viene sciolto in THF anidro (6 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si gocciola Et3N•3HF (0,150 mL, 0,921 mmol). La miscela di reazione è fatta reagire per 55 h a temperatura ambiente, si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 3/2). Il solvente viene evaporato sotto vuoto e il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 1/1). Si ottengono (0,113 g, 0,175 mmol, 95%) del composto desiderato come solido giallo pallido. Il prodotto viene ulteriormente purificato mediante cristallizzazione CH2Cl2/Pentano = 1/50.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.71 (br s, 1 H, Ar), 8.34 (br s 1 H, Ar), 8.18 (br s, 1 H, Ar), 7.94 (br s, 1 H, Ar), 7.79 (br t, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.70-6.70 (m, 12 H, Ar H-14), 6.52 (br s, 1 H, H-5), 5.53 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.44-4.48 (m, 5 H), 3.87 (br s, 1 H, OH), 1.90-1.70 (m, 2 H, H-19), 0.99 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, Me).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.4, 158.0, 156.3, 156.1, 153.0, 151.0, 150.9, 149.6, 145.3, 135.5, 132.3, 130.8, 129.8, 128.7-127.8 (11 C), 119.8, 98.4, 79.5, 72.7, 68.5, 67.8, 66.0, 31.6, 7.7.
ESEMPIO VIII - Preparazione del 4,5-diidro-Triazolo[5,4-c]16adeoxocamptotecina-sale TFA
Il 5-di-t-butossicarbonilidrazino-20-OTES-camptotecina (0,225 g, 0,324 mmol, miscela diastereomerica 1:1) viene sciolto in 1,2-dicloro-etano (DCE) anidro (8 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si gocciola acido trifluoro acetico (TFA) (0,895 mL, 11,67 mmol). La miscela - 17 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri di reazione è fatta reagire per 20 h a temperatura ambiente, si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 1/3). Successivamente, si porta a riflusso la miscela di reazione per 4 h. Il solvente viene evaporato sotto vuoto e il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 30/1). Si ottengono (0,084 g, 0,178 mmol, 55%) del composto desiderato sotto forma di sale trifluoro acetato. La miscela 1:1 dei due diastereoisomeri viene ulteriormente purificata mediante cromatografia flash (SiO2, Toluene/AcOEt = 1/1).
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.61 (br s, 0.5 H, N<5>-NH=C<16a>), 10.39 (br s, 0.5 H, N<5>-NH=C<16a>), 8.67 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.22-8.15 (m, 1 H, Ar), 7.96-7.92 (m, 1 H, Ar), 7.88-7.78 (m, 1 H, Ar), 7.69-7.60 (m, 2 H, Ar), 6.38-6.36 (m, 1 H, Ar, H-5), 5.72-5.62 (m, 1 H, Ar, H-17), 5.32-5.20 (m, 2 H, Ar, H-17 N<5>H), 4.08-3.86 (br s, 1 H, OH), 1.96-1.74 (m, 2 H, H-19), 1.05-0.98 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, Me).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8 (0.5 C), 173.4 (0.5 C), 159.1, 159.0, 156.7 (q CF3COOH), 156.5 (q CF3COOH) 151.5, 151.3, 150.7, 150.5, 150.1, 149.9, 144.8, 144.7, 134.0, 133.8, 131.6, 131.5, 129.9, 129.8, 128.7, 128.7, 128.4, 128.4, 128.2, 128.2, 127.1, 126.9, 120.5, 120.3, 99.1(2 C), 78.9, 78.6, 72.7, 72.7, 66.0 (2 C), 31.7 (2 C), 7.7, 7.7.
ESEMPIO IX - Preparazione del Triazolo[5,4-c]16adeoxocamptotecina
Il 4,5-diidro-Triazolo[5,4-c]16a-deoxocamptotecina-sale TFA (0,020 g, 0,042 mmol) viene sciolto in CH2Cl2anidro (4 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si addiziona 2,3-dicloro-5,6-diciano-pbenzochinone (DDQ) (0,025 mg, 0,110 mmol). La miscela di reazione è fatta reagire per 31 h a temperatura ambiente, si controlla la scomparsa del - 18 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri reagente mediante TLC (CH2Cl2/MeOH = 30/1). Si spegne la reazione aggiungendo H2O. La fase acquosa viene estratta con CH2Cl2(3 x 15 mL) e le fasi organiche vengono riunite e anidrificate con Na2SO4. Si filtra e si concentra sotto vuoto. Il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 45/1). Si ottengono (0,014 g, 0,039 mmol, 94%) solido giallo.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.89 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.20 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 8.00 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.88 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.79 (s, 1 H, Ar H-14), 7.69 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 5.70 (d, 1 H, J = 17.2 Hz, H-17), 5.28 (d, 1 H, J = 17.2 Hz, H-17), 3.83 (br s, 1 H, OH), 2.00-1.74 (m, 2 H, H-19), 1.08 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, Me).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.6, 157.4, 152.5, 150.8, 148.9, 143.7, 134.9, 132.5, 132.4, 130.0, 129.5, 128.7, 127.5, 122.6, 121.4, 101.2, 72.4, 66.0, 31.6, 7.7.
ESEMPIO X - Saggio di inbizione della crescita cellulare Cellule di tumore umano polmonare a larghe cellule H460 furono coltivate in terreno di coltura RPMI-1640 contenente il 10% siero fetale di vitello. La sensibilità cellulare fu determinata per mezzo del saggio di inibizione della crescita cellulare dopo 1 ora o 72 di esposizione ai farmaci. Le cellule nella fase logaritmica di crescita furono raccolte e seminate in duplicato in piastre a sei pozzetti. Ventiquattro ore dopo la semina le cellule furono esposte ai farmaci e contate con un contatore Coulter 72 ore dopo l’esposizione ai farmaci per la determinazione della IC50, che è definita come la concentrazione inibente il 50% della crescita cellulare rispetto a quella dei controlli non trattati.
ESEMPIO XI - Saggio di rottura al DNA dipendente dalla - 19 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri
Topoisomerasi-I
Per la determinazione della rotture al DNA fu utilizzato un gel
purificato 751-bp BamHI-EcoRI DNA SV40 (Beretta GL, Binaschi M, Zagni
E, Capuani L, Capranico G. Tethering a type IB topoisomerase to a DNA site
by enzyme fusion to a heterologous site-selective DNA-binding protein
domain. Cancer Res 1999; 59:3689-97). I frammenti di DNA furono
unicamente marcati in 3’. La reazione di rottura del DNA
(20.000 cpm/campione) fu fatta in 20 mL di 10mM Tris-HCL (pH 7.6), 150
mM KCL, 5mM MgCl2, 15 µg/mL BSA, 0,1 mM di tiotreitolo, e l’enzima
ricombinante umano (full length top1) per 30 min a 37°C. Le reazioni furono
bloccate usando 0,5% SDS e 0,3 mg/mL di proteinase K per 45 min. a 42°C.
La persistenza del danno al DNA a diversi tempi fu esaminata aggiungendo
0,6M NaCl dopo 30 min. di incubazione con 10 µM di farmaco. Dopo la
precipitazione il DNA fu risospeso in un tampone di denaturazione (80%
formamide, 10 mM NaOH, 0,01 M EDTA e 1 mg/mL colorante) prima di
seminarlo in un gel denaturante (7% poliacrilamide in tampone TBE). Tutti i
livelli di rottura del DNA furono misurati con un PhospsoImager modello 425
(Molecular Dynamics) (Dallavalle S, Ferrari A, Biasotti B, et al. Novel
7-oxyiminomethyl derivatives of camptothecin with potent in vitro and in
vivo antitumor activity. J Med Chem 2001; 44:3264-74).
Persitenza del danno al DNA (%)
Composti Tempo (min)
0 1 5 10
Topotecan 100 65 20 10 Camptotecina 100 58 23 20
SN38 100 60 33 28
IDN 6132 100 45 32 20

Claims (8)

  1. - 20 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. Bianchetti Giuseppe ed altri RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale (I): R1 R N R2 N N N O OHO (I) dove: R rappresenta un alchile, aminoalchile, idrossialchile, nitrile, alcossimmino, arilossimmino, sililalchile; R1 rappresenta idrogeno, idrossi, alcossile, aminoalchile; R2 rappresenta idrogeno, idrossi, alcossile, aminoalchile, idrossile eventualmente protetto; dove i gruppi alchile, alcossile, aminoalchile o alcossimmino possono contenere da 1 a 8, preferibilmente da 1 a 4 atomi di carbonio, in catena lineare o ramificata mentre il gruppo arilossimmino può contenere da 5 a 10 atomi di carbonio; i loro sali farmaceuticamente accettabili, isomeri, enantiomeri, diastereoisomeri e relative miscele.
  2. 2. Un composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1, che è scelto nel gruppo comprendente: a) 4,5-diidro-triazolo[5,4-c]16a-deoxocamptotecina b) triazolo[5,4-c]16a-deoxocamptotecina - 21 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. Bianchetti Giuseppe ed altri
  3. 3. Processo per la preparazione dei composti di formula (I), che comprende essenzialmente i passaggi (a)-(e) illustrati nel seguente Schema: R1 R R1 R R2 O R2 O N N a)<b)>N N O O <HO>OO O PG R1 R BocN<NHBoc>R2R1 R<NHBoc> O BocN R2 N S<c)>d) N N N O O O O<PG>OO PG R1 R H R1 R N N R2 R2 N N e) N N N N O O <HO>O<HO>O dove: a) protezione dei gruppi ossidrilici del precursore b) derivatizzazione in 5 con idrazina N,N-diprotetta c) opzionale conversione dell’anello piridonico in anello tiopiridonico d) rimozione delle protezioni con simultanea ciclizzazione e) eventuale aromatizzazione dell’anello pirazolico - 22 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. Bianchetti Giuseppe ed altri e dove R, R1 e R2 hanno il significato sopra descritto, mentre PG rappresenta un gruppo protettore della funzione ossidrilica.
  4. 4. Processo per la preparazione dei composti di formula (I) secondo la rivendicazione 3, in cui l’ordine dei passaggi (b) e (c) è invertito.
  5. 5. Composizione farmaceutica contenente un composto di formula (I) insieme a veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.
  6. 6. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 5, che è in una forma idonea alla somministrazione orale o parenterale.
  7. 7. Uso di un composto secondo le rivendicazioni 1-2 o di una composizione secondo le rivendicazioni 5-6 per la preparazione di un medicamento per il trattamento del tumore.
  8. 8. Uso secondo la rivendicazione 7, dove detto medicamento è utilizzato per il trattamento di tumori solidi e leucemie, in particolare tumori del polmone, ovaio, mammella, stomaco, fegato, prostata, sarcoma dei tessuti molli, testa e collo, esofago, pancreas, colon, retto, glioblastoma, leucemie mielocitiche croniche e acute. Milano, 26 luglio 2006
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