JP2010500970A - 抗腫瘍活性を有するカンプトテシン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
カンプトテシンは、カンレンボク[Camptotheca acuminata(ヌマミズキ科(Nyssaceae))]から抽出されるアルカロイドであり、これは、1966年にWallおよびWaniによって最初に記載された(J. Am. Chem. Soc.1996年、88、3888〜3890頁)。カンプトテシンは、広範なスペクトルの抗腫瘍活性(特に結腸腫瘍および他の固形腫瘍ならびに白血病に対する)があるが、その毒性が高いため治療に使用されておらず、この毒性は、出血性膀胱炎、胃腸毒性および骨髄抑制の形で特に顕在化する。
第1の態様において、本発明は、一般式I:
Rは、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトリル、アルコキシミノ、アリールオキシミノ、シリルアルキルであり;
R1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノアルキルであり;
R2は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノアルキル、場合によって保護されたヒドロキシルであり;
ここで、該アルキル、アルコキシ、アミノアルキルまたはアルコキシミノ基は、直鎖または分岐鎖の、1から8個、好ましくは1から4個の炭素原子を含むことができ、該アリールオキシミノ基は、5から10個の炭素原子を含むことができる)
のカンプトテシン誘導体、医薬的に許容されるその塩、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および対応する混合物に関する。
a)前駆体ヒドロキシ基の保護
b)N,N−二保護ヒドラジンを用いた5位での誘導化
c)ピリドン環のチオピリドン環への任意選択の変換
d)付随した環化を伴う保護基の除去
e)ピラゾール環の任意選択の芳香族化。
実施例I 20−OTES−カンプトテシン
カンプトテシン(0.100g、0.287ミリモル)を不活性雰囲気下で無水ジメチルホルムアミド(3mL)に懸濁させ、得られた懸濁液にイミダゾール(0.980g、1.44ミリモル)を加える。この混合物を10分間攪拌し、その後、その中にトリエチルシリルクロリド(TES−Cl)(0.193mL、1.15ミリモル)を滴下し、続けて、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.040g、0.287ミリモル)を添加する。46時間後、この反応混合物を真空下で蒸発させる(反応剤の完全消失したTLC対照、溶出液CH2Cl2/MeOH=30/1)。その後、この固形物をCH2Cl2に再溶解させ、H2Oおよび飽和NH4Clで洗浄する。水相をCH2Cl2(2×10mL)で抽出する。有機相を合わせて、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮し、それにより淡黄色固体として所望の生成物(0.133g、0.287ミリモル)を得る。
カンプトテシン20−OTES(0.100g、0.216ミリモル)を不活性雰囲気下で攪拌しながら無水THF(6mL)に溶解し、次いで、−78℃の温度に冷却し、その中にTHF中1.0MのLiHMDS溶液(0.281mL、0.281ミリモル)を滴下する。20分後、無水THF(2mL)中ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(DTBAC)(0.075g、0.324ミリモル)を添加する。−78℃で4時間後、反応剤の消失をTLC(ヘキサン/AcOEt=3/1)によってモニターする。2つのジアステレオマーの形成を観察する。反応を飽和NH4Clの添加によってクエンチする。水相をCH2Cl2(3×15mL)で抽出し、有機相を合わせて、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt=3/1)によって精製し、それにより2つの異性体の混合物(0.145g、0.210ミリモル、97%)を得る。2つの異性体を、さらなるクロマトグラフィーによって分離する。溶出の順序で:
第1ジアステレオマー:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.80(br s,1H,Ar)、8.23(d,1H,J=8.4Hz,Ar)、8.01(br d,1H,Ar)、7.90〜7.71(m,2H,Ar)、7.70〜7.45(m,2H,Ar+H−14)、6.52(br s,1H,H−5)、5.61(d,1H,J=16.8Hz,H−17)、5.23(d,1H,J=16.8Hz,H−17)、2.03〜1.81(m,2H,H−19)、1.79〜1.08(br s,18H)、1.06〜0.92(m,12H)、0.80〜0.70(m,6H)。13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 171.7、157.8、155.5、155.5、152.0、152.0、151.2、149.4、145.0、132.1、130.6、130.0、128.7、128.4、127.9、119.9、98.2、82.7、81.5、79.7、75.2、65.7、33.2、28.3、27.6、7.7、7.2、6.4。
5−ジ−t−ブトキシカルボニルヒドラジノ−20−OTES−カンプトテシン(0.050g、0.072ミリモル)第1ジアステレオマーを不活性雰囲気下で攪拌しながら無水THF(4mL)に溶解し、その後、その中にEt3N・3HF(0.088mL、0.542ミリモル)を滴下する。この反応混合物を室温で35時間反応させ、反応剤の消失をTLCによってモニターする(ヘキサン/AcOEt=3/2)。溶媒を真空下で蒸去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt=3/2)によって精製し、それにより淡黄色固体として所望の化合物(0.041g、0.071ミリモル、98%)を得る。
5−ジ−t−ブトキシカルボニルヒドラジノ−20−OTES−カンプトテシン(0.050g、0.072ミリモル)第2ジアステレオマーを不活性雰囲気下で攪拌しながら無水THF(4.5mL)に溶解し、その後、その中にEt3N・3HF(0.088mL、0.542ミリモル)を滴下する。この反応混合物を室温で35時間反応させ、反応剤の消失をTLCによってモニターする(ヘキサン/AcOEt=3/2)。溶媒を真空下で蒸去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt=3/2)によって精製し、それにより淡黄色固体として所望の化合物(0.040g、0.069ミリモル、96%)を得る。
カンプトテシン20−OTES(0.100g、0.216ミリモル)を不活性雰囲気下で攪拌しながら無水THF(6mL)に溶解し、次いで、−78℃の温度に冷却し、その中にTHF中1.0MのLiHMDS溶液(0.281mL、0.281ミリモル)を滴下する。20分後、無水THF(2mL)中ジベンジルアゾジカルボキシレート(0.097g、0.324ミリモル)を添加する。−78℃で3時間後、温度を放置して25℃まで上昇させ、反応剤の消失をTLC(ヘキサン/AcOEt=3/1)によってモニターする。2つのジアステレオマーの形成を観察する。室温で90分後、反応を飽和NH4Clの添加によってクエンチする。水相をCH2Cl2(3×15mL)で抽出し、有機相を合わせて、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt=4/1次いで7/2)によって精製し、それにより淡黄色固体(0.161g、0.212ミリモル、98%)を得る。2つの異性体をさらなるクロマトグラフィーによって分離する。溶出の順に:
第1ジアステレオマー:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.70(br s,1H,Ar)、8.39(br s 1H,Ar)、8.22(br d,1H,J=7.6Hz,Ar)、7.95(br d,1H,J=7.6Hz,Ar)、7.83(br t,1H,J=7.6Hz,Ar)、7.65(br t,1H,J=7.6Hz,Ar)、7.64〜7.00(m,11H,Ar+H−14)、6.49(br s,1H,H−5)、5.57(d,1H,J=16.4Hz,H−17)、5.47〜4.44(m,5H)、1.98〜1.82(m,2H,H−19)、1.02〜0.89(m,12H)、0.80〜0.70(m,6H)。13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 171.6、158.0、156.3、156.3、153.0、152.2、151.0、149.6、144.8、135.3、132.1、130.6、130.0、128.6〜127.8(11C)、119.9、98.4、79.5、75.2、68.4、67.9、65.6、33.0、7.9、7.2、6.4。
5−ジベンジルオキシカルボニルヒドラジノ−20−OTES−カンプトテシン第1ジアステレオマー(0.140g、0.184ミリモル)を不活性雰囲気下で攪拌しながら無水THF(6mL)に溶解し、その後、その中にEt3N・3HF(0.225mL、1.380ミリモル)を滴下する。この反応混合物を室温で52時間反応させ、反応剤の消失をTLCによってモニターする(ヘキサン/AcOEt=1/3)。溶媒を真空下で蒸去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt=1/1次いで2/3)によって精製し、それにより淡黄色固体として所望の化合物(0.113g、0.175ミリモル、95%)を得る。この生成物をCH2Cl2/ペンタン=1/50から結晶化によってさらに精製する。
5−ジベンジルオキシカルボニルヒドラジノ−20−OTES−カンプトテシン第2ジアステレオマー(0.140g、0.184ミリモル)を不活性雰囲気下で攪拌しながら無水THF(6mL)に溶解し、その後、その中にEt3N・3HF(0.150mL、0.921ミリモル)を滴下する。この反応混合物を室温で55時間反応させ、反応剤の消失をTLCによってモニターする(ヘキサン/AcOEt=3/2)。溶媒を真空下で蒸去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt=1/1)によって精製し、それにより淡黄色固体として所望の化合物(0.113g、0.175ミリモル、95%)を得る。この生成物をCH2Cl2/ペンタン=1/50から結晶化によってさらに精製する。
5−ジ−t−ブトキシカルボニルヒドラジノ−20−OTES−カンプトテシン(0.225g、0.324ミリモル、1:1ジアステレオマー混合物)を不活性雰囲気下で攪拌しながら無水1,2−ジクロロエタン(DCE)(8mL)に溶解し、その後、その中にトリフルオロ酢酸(TFA)(0.895mL、11.67ミリモル)を滴下する。この反応混合物を室温で20時間反応させ、反応剤の消失をTLCによってモニターし(ヘキサン/AcOEt=1/3)、次いで、4時間還流する。溶媒を真空下で蒸去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=30/1)によって精製し、それによりトリフルオロアセテート塩として所望の化合物(0.084g、0.178ミリモル、55%)を得る。2つのジアステレオマーの1:1混合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、トルエン/AcOEt=1/1)によってさらに精製する。
4,5−ジヒドロ−トリアゾール[5,4−c]16a−デオキソカンプトテシンTFA塩(0.020g、0.042ミリモル)を不活性雰囲気下で攪拌しながら無水CH2Cl2(4mL)に溶解し、その後、それに2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(DDQ)(0.025mg、0.110ミリモル)を添加する。この反応混合物を室温で31時間反応させ、反応剤の消失をTLCによってモニターする(CH2Cl2/MeOH=30/1)。反応をH2Oの添加によってクエンチする。水相をCH2Cl2(3×15mL)で抽出し、有機相を合わせて、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=45/1)によって精製し、それにより黄色固体(0.014g、0.039ミリモル、94%)を得る。
10%ウシ胎仔血清を含むRPMI1640培地でヒト大細胞肺腫瘍由来のH460細胞を培養した。細胞感受性は、1時間または72時間の薬剤暴露後の細胞増殖阻害アッセイによって決定した。対数増殖中の細胞を採取し、6ウェルプレートに2連で播種した。播種から24時間後、細胞を薬剤に暴露し、薬剤暴露から72時間後、コールターカウンターで計数してIC50を決定した。IC50は、未処理対照増殖と比較して細胞増殖を50%阻害する濃度として定義される。
751−bp BamHI−EcoRI DNA SV40精製ゲル(Beretta GL、Binaschi M、Zagni AND、Capuani L、Capranico G.、Tethering a type IB topoisomerase to a DNA site by enzyme fusion to a heterologous site-selective DNA-binding protein domain、Cancer Res 1999;59:3689〜97頁)を用いてDNA破壊を決定した。DNA断片は、3’でのみ標識した。DNA破壊反応(20,000cpm/試料)を、10mMのTris−HCL(pH7.6)、150mMのKCl、5mMのMgCl2、15μg/mLのBSA、0.1mMのチオスレイトール、およびヒト組換え酵素(完全長top1)の20mL中で、37℃で30分間実施した。0.5%SDSおよび0.3mg/mLのプロテインナーゼKを42℃で45分間用いて、反応をブロックした。10μMの薬剤と一緒に30分のインキュベーション後に0.6MのNaClを添加して異なる時間でDNA損傷持続を試験した。沈殿後、DNAを変性緩衝液(80%ホルムアミド、10mMのNaOH、0.01MのEDTAおよび1mg/mLの色素)中に再懸濁し、その後、変性ゲル(TBE緩衝液中7%ポリアクリルアミド)に注いだ。DNA破壊レベルの全てを、Phospholmagerモデル425(Molecular Dynamics)(Dallavalle S,Ferrari A,Biasotti Bら、Novel 7-oxyiminomethyl camptothecin derivatives with potent in vitro and in vivo antitumor activity、J Med Chem 2001;44:3264〜74頁)によって測定した。
Claims (8)
- 一般式(I):
(式中、
Rは、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトリル、アルコキシミノ、アリールオキシミノ、シリルアルキルであり;
R1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノアルキルであり;
R2は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノアルキル、場合によって保護されたヒドロキシルであり;
ここで、前記アルキル、アルコキシ、アミノアルキルまたはアルコキシミノ基は、直鎖または分岐鎖の、1から8個、好ましくは1から4個の炭素原子を含むことができ、前記アリールオキシミノ基は、5から10個の炭素原子を含むことができる)
の化合物、医薬的に許容されるその塩、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび対応する混合物。 - a)4,5−ジヒドロ−トリアゾール[5,4−c]16a−デオキソカンプトテシン、
b)トリアゾール[5,4−c]16a−デオキソカンプトテシン
からなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - ステップ(b)とステップ(c)の順序を入れ換えた、請求項3に記載の式(I)の化合物の調製方法。
- 式(I)の化合物を医薬的に許容される担体および賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
- 経口または非経口投与に適した形態である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 腫瘍の治療のための薬剤の調製のための請求項1または2に記載の化合物の使用または請求項5または6に記載の組成物の使用。
- 前記薬剤が、固形腫瘍および白血病、特に、肺、卵巣、乳房、胃、肝臓、前立腺、軟組織肉腫、食道、膵臓、頭頸部、グリア芽細胞腫の腫瘍、慢性および急性骨髄性白血病の治療に使用される、請求項7に記載の使用。
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JP2000511556A (ja) * | 1996-06-05 | 2000-09-05 | ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション | 20(s)―カンプトテシンの新規な水溶性c―環類似体 |
JP2000511897A (ja) * | 1996-06-05 | 2000-09-12 | ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション | 20(s)カンプトテシンの新規な水溶性類似体 |
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