RU2009102229A

RU2009102229A - Производные камптотецина с противоопухолевой активностью

Info

Publication number: RU2009102229A
Application number: RU2009102229/04A
Authority: RU
Inventors: Габриеле ФОНТАНА (IT); Габриеле ФОНТАНА; Эцио БОМБАРДЕЛЛИ (IT); Эцио БОМБАРДЕЛЛИ; Карла МАНДЗОТТИ (IT); Карла МАНДЗОТТИ; Артуро БАТТАЛЬЯ (IT); Артуро БАТТАЛЬЯ; Кристиан САМОРИ (IT); Кристиан САМОРИ
Original assignee: Индена С.П.А. (It); Индена С.П.А.
Priority date: 2006-07-26
Filing date: 2007-07-12
Publication date: 2010-07-27
Also published as: PL2044078T3; ES2350711T3; RU2441009C2; WO2008011992A8; SI2044078T1; NO341743B1; BRPI0714669B8; ITMI20061475A1; EP2044078A1; CN101495484B; ATE482216T1; DE602007009396D1; BRPI0714669A2; AU2007278587B2; HK1135693A1; IL196654A0; EP2044078B1; BRPI0714669B1; AU2007278587A1; DK2044078T3

Abstract

1. Соединения общей формулы (I) ! ! где R представляет алкил, аминоалкил, гидроксиалкил, нитрил, алкоксимино, арилоксимино, силилалкил; ! R1 представляет водород, гидрокси, алкокси, аминоалкил; ! R2 представляет водород, гидрокси, алкокси, аминоалкил, необязательно защищенная гидроксигруппа; ! где алкил, алкокси, аминоалкил или алкоксиминогруппы могут содержать от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, в прямой или разветвленной цепи, тогда как арилоксиминогруппа может содержать от 5 до 10 атомов углерода; ! их фармацевтически приемлемые соли, изомеры, энантиомеры, диастереомеры и соответствующие смеси. ! 2. Соединение по п.1, которое выбирают из группы ! а) 4,5-дигидротриазол[5,4-с]16а-дезоксокамптотецин, ! b) триазол[5,4-с]16а-дезоксокамптотецин. ! 3. Способ получения соединений формулы (I), включающий следующие основные стадии (а)-(е), показанные на следующей схеме: ! ! где а) защита предшествующих гидроксигрупп; ! b) модификация по 5-му положению N,N-дизащищенным гидразином; ! c) необязательное преобразование пиридонового кольца в тиопиридоновое кольцо; ! d) удаление защитных групп с сопутствующей циклизацией; ! e) необязательная ароматизация пиразолового кольца, ! и где R, R1 и R2 имеют значения, указанные выше, а PG представляет гидроксизащитную группу. ! 4. Способ получения соединений формулы (I) по п.3, в котором порядок стадий (b) и (c) изменен на противоположный. ! 5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и эксцепиентами. ! 6. Фармацевтическая композиция по п.5, в форме, удобной для перорального или парентерального приема. ! 7. Применение соединения по пп.1 и 2 и

Claims

1. Соединения общей формулы (I)

где R представляет алкил, аминоалкил, гидроксиалкил, нитрил, алкоксимино, арилоксимино, силилалкил;

R1 представляет водород, гидрокси, алкокси, аминоалкил;

R2 представляет водород, гидрокси, алкокси, аминоалкил, необязательно защищенная гидроксигруппа;

где алкил, алкокси, аминоалкил или алкоксиминогруппы могут содержать от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, в прямой или разветвленной цепи, тогда как арилоксиминогруппа может содержать от 5 до 10 атомов углерода;

их фармацевтически приемлемые соли, изомеры, энантиомеры, диастереомеры и соответствующие смеси.

2. Соединение по п.1, которое выбирают из группы

а) 4,5-дигидротриазол[5,4-с]16а-дезоксокамптотецин,

b) триазол[5,4-с]16а-дезоксокамптотецин.

3. Способ получения соединений формулы (I), включающий следующие основные стадии (а)-(е), показанные на следующей схеме:

где а) защита предшествующих гидроксигрупп;

b) модификация по 5-му положению N,N-дизащищенным гидразином;

c) необязательное преобразование пиридонового кольца в тиопиридоновое кольцо;

d) удаление защитных групп с сопутствующей циклизацией;

e) необязательная ароматизация пиразолового кольца,

и где R, R1 и R2 имеют значения, указанные выше, а PG представляет гидроксизащитную группу.

4. Способ получения соединений формулы (I) по п.3, в котором порядок стадий (b) и (c) изменен на противоположный.

5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и эксцепиентами.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, в форме, удобной для перорального или парентерального приема.

7. Применение соединения по пп.1 и 2 или композиции по пп.5 и 6 для получения лекарственного средства для лечения опухолей.

8. Применение по п.7, где указанное лекарственное средство применяют для лечения солидных опухолей и лейкозов, в частности опухолей легкого, яичников, молочной железы, желудка, печени, простаты, сарком мягких тканей, пищевода, поджелудочной железы, головы и шеи, глиобластомы, хронических и острых миелоцитарных лейкозов.