RU2009102243A

RU2009102243A - Производные камптотецина с противоопухолевой активностью

Info

Publication number: RU2009102243A
Application number: RU2009102243/04A
Authority: RU
Inventors: Габриеле ФОНТАНА (IT); Габриеле ФОНТАНА; Эцио БОМБАРДЕЛЛИ (IT); Эцио БОМБАРДЕЛЛИ; Карла МАНДЗОТТИ (IT); Карла МАНДЗОТТИ; Артуро БАТТАЛЬЯ (IT); Артуро БАТТАЛЬЯ; Кристиан САМОРИ (IT); Кристиан САМОРИ
Original assignee: Индена С.П.А. (It); Индена С.П.А.
Priority date: 2006-07-26
Filing date: 2007-07-13
Publication date: 2010-07-27
Also published as: CN101495486A; AU2007278500A2; BRPI0714553B1; PT2044079E; US8217053B2; NO20090251L; PL2044079T3; AU2007278500B2; KR101412157B1; CA2658900C; AU2007278500A1; JP2009544634A; SI2044079T1; ES2561356T3; DK2044079T3; HUE027890T2; MX2009000827A; JP5313894B2; HK1135691A1; BRPI0714553A2

Abstract

1. Соединения общей формулы I: ! ! где R представляет собой F, Cl, Br, I, -N3, NH2, -NR'R'', -COOR', -CONR'R'', -NHR'''-NR'R'', где R', R'' и R''' могут представлять собой H, алкил, арил, арилалкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил; ! R1 представляет собой алкил, аминоалкил, гидроксиалкил, нитрил, алкоксимино, арилоксимино, силилалкил; ! R2 представляет собой водород, гидроксил, алкокси, аминоалкил; ! R3 представляет собой водород, необязательно замещенный гидроксил, алкокси, аминоалкил, ! где алкильные группы, ацил, алкокси, аминоалкил или алкоксимино могут содержать от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода в прямой или разветвленной цепи, и группы арильная и арилокси могут содержать от 5 до 10 атомов углерода; ! их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, диастереомеры и соответствующие смеси. ! 2. Соединение по п.1, в котором алкильные группы, ацил, алкокси, аминоалкил или алкоксимино содержат от 1 до 4 атомов углерода. ! 3. Соединение, выбранное из группы, состоящей из: ! a) тиокамптотецина; ! b) тиогомокамптотецина; ! c) тиоSN38; ! d) тиотопотекана; ! e) тиоиринотекана; ! f) тиогиматекана. ! 4. Способ получения соединений формулы (I), включающий стадии, показанные на схеме I, где ! a) защита гидроксигрупп предшественника; !b) превращение пиридонового кольца в тиопиридоновое кольцо; ! c) удаление защитных групп; ! схема I ! ! где R, R1, R2 и R3 имеют значения, описанные выше, и PG представляет собой OH-защитную группу. ! 5. Способ получения соединений формулы (I), включающий стадии, показанные на схеме II, где ! a) защита гидроксигрупп предшественника; ! b) модификация в 5 положении посредством образования карбаниона и реакции с электрофильным реагентом; ! c) трансформац

Claims

1. Соединения общей формулы I:

где R представляет собой F, Cl, Br, I, -N3, NH2, -NR'R'', -COOR', -CONR'R'', -NHR'''-NR'R'', где R', R'' и R''' могут представлять собой H, алкил, арил, арилалкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил;

R1 представляет собой алкил, аминоалкил, гидроксиалкил, нитрил, алкоксимино, арилоксимино, силилалкил;

R2 представляет собой водород, гидроксил, алкокси, аминоалкил;

R3 представляет собой водород, необязательно замещенный гидроксил, алкокси, аминоалкил,

где алкильные группы, ацил, алкокси, аминоалкил или алкоксимино могут содержать от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода в прямой или разветвленной цепи, и группы арильная и арилокси могут содержать от 5 до 10 атомов углерода;

их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, диастереомеры и соответствующие смеси.

2. Соединение по п.1, в котором алкильные группы, ацил, алкокси, аминоалкил или алкоксимино содержат от 1 до 4 атомов углерода.

3. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

a) тиокамптотецина;

b) тиогомокамптотецина;

c) тиоSN38;

d) тиотопотекана;

e) тиоиринотекана;

f) тиогиматекана.

4. Способ получения соединений формулы (I), включающий стадии, показанные на схеме I, где

a) защита гидроксигрупп предшественника;

b) превращение пиридонового кольца в тиопиридоновое кольцо;

c) удаление защитных групп;

схема I

где R, R1, R2 и R3 имеют значения, описанные выше, и PG представляет собой OH-защитную группу.

5. Способ получения соединений формулы (I), включающий стадии, показанные на схеме II, где

a) защита гидроксигрупп предшественника;

b) модификация в 5 положении посредством образования карбаниона и реакции с электрофильным реагентом;

c) трансформация карбонила 16a в тиокарбонил;

d) снятие защиты с гидроксигрупп;

в котором стадии b и c могут проводится в обратном порядке:

схема II

6. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и эксципиентами.

7. Фармацевтическая композиция по п.6 в форме, подходящей для орального или парентерального введения.

8. Применение соединения по пп.1-3 или композиции по пп.6 и 7 для получения лекарственного препарата для лечения опухолей.

9. Применение по п.8, где указанный препарат применяют для лечения солидных опухолей и лейкемий.

10. Применение по п.9, где солидные опухоли и лейкемии выбирают из опухолей легкого, яичников, молочной железы, желудка, печени, предстательной железы, сарком мягких тканей, пищевода, поджелудочной железы, головы и шеи, глиобластомы, хронических и острых миелоцитарных лейкемий.