CN101495486A - 具有抗肿瘤活性的喜树碱衍生物 - Google Patents

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Abstract

具有抗肿瘤活性的5－取代的硫代－喜树碱衍生物，其制备方法，其作为抗肿瘤药物的用途和含有它们的药物组合物。

Description

具有抗肿瘤活性的喜树碱衍生物
本发明涉及具有抗肿瘤活性的新的喜树碱衍生物、它们的制备方法、其作为抗肿瘤药物的用途以及包含它们的药物组合物。
发明背景
喜树碱是从喜树(Camptotheca acuminata)(Nyssaceae)提取的生物碱，首先由Wall和Wani在1966年描述(J.Am.Chem.Soc.1966，88，3888-3890)。喜树碱尽管具有广谱抗肿瘤活性，特别是抗结肠肿瘤及其他实体肿瘤和白血病的活性，但由于其特别地表现为出血性膀胱炎、胃肠道毒性和骨髓抑制的高毒性而未用于治疗中。
已合成了许多喜树碱类似物以获得具有低毒性和高溶解度的化合物。目前，有两种药物用于临床实践，即CPT-11和托泊替康。其他衍生物，诸如贝洛替康、卢比替康、依沙替康、吉马替康、培加替康、勒托替康、karenitecin、阿非替康、高喜树碱、二氟替康及许多其他的衍生物，正在进行临床试验。化合物CPT-11是10-羟基-7-乙基喜树碱(常称作SN-38)的高度易溶的前药，被批准用于多种实体肿瘤和腹水(结直肠、皮肤、胃、肺、宫颈、卵巢、非霍奇金淋巴瘤)的治疗。
托泊替康是可溶于生理溶液的化合物，对肺、胃、肝、卵巢、乳腺、前列腺、食管、直肠、软组织肉瘤、头和颈、胶质母细胞瘤、慢性和急性髓性白血病这些肿瘤是有活性的。但是托泊替康显示重要的副作用诸如嗜中性白血球减少症和血小板减少症。
勒托替康是更易溶的衍生物，对颈、卵巢、乳腺、结直肠和肺部微细胞瘤这些肿瘤具有活性。但是，勒托替康亦具有血液毒性。
卢比替康是口服使用的有效对抗胰、卵巢和乳腺肿瘤的前药。
喜树碱及其类似物，作为完全拓扑异构酶I抑制剂，对常规药物、包括拓扑异构酶II抑制剂有耐药性的肿瘤有效；在整个细胞周期期间保持高的拓扑异构酶水平；未诱导多药耐药性(Pgo或MRP)或由酶介导的脱毒代谢。
目前，研究集中于具有比目前使用的药物更低毒性的拓扑异构酶I的新抑制剂。
开环喜树碱衍生物显示出高的蛋白结合(特别是与白蛋白)和低的肿瘤组织中的分布。结果，产物在身体中蓄积，对肿瘤的作用不佳。
相反地，内酯形式的高亲脂性促进喜树碱衍生物与细胞膜的吸附，特别是红细胞，影响了组织/血浆分布比。因此，目前研究集中于两种可选择的方法：a)设计仍具有好的溶解度的低蛋白结合产品；b)设计在极低剂量下具有治疗作用的高效产品。
在7、9、10和11位的修饰通常证实可被良好耐受，同时不影响DNA-拓扑异构酶I-喜树碱三元复合物的稳定性，其形成产生所述化合物的抗肿瘤活性。
具有20R构象的产物据证实与具有20S构象-与天然构象一致的产物相比无活性或活性很低。
通常，认为5位的修饰不利于三元复合物的生成，但是，已经报道吡啶酮环D和E的修饰对产物的活性不利。
发明内容
在第一方面，本发明涉及通式I的喜树碱衍生物、其可药用盐、异构体、对映体、非对映异构体和相应的混合物：
Figure A20078002835600071
其中：
R为F、Cl、Br、I、-N3、NH2、-NR′R″、-COOR′、-CONR′R″、-NHR′″-NR′R″，其中R′、R″和R′″可为H、烷基、芳基、芳基烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基；
R1为烷基、氨基烷基、羟基烷基、腈、烷氧基亚氨基(alkoxymino)、芳氧基亚氨基(aryloxymino)、甲硅烷基烷基；
R2为氢、羟基、烷氧基、氨基烷基；
R3为氢，任选保护的羟基、烷氧基、氨基烷基，
其中直链或支链的烷基、酰基、烷氧基、氨基烷基或烷氧基亚氨基基团可包含1至8个，优选1至4个碳原子，且芳基和芳氧基基团可包含5至10个碳原子。
本发明的化合物显示低蛋白结合并具有良好的溶解度和在非常低的剂量下的高的药效。
用于制备本发明的化合物的优选的合成途径示于方案I中，其中：
a)羟基前体基团的保护；
b)吡啶酮环向硫代吡啶酮环的转化；
c)除去保护基。
方案I
Figure A20078002835600081
在方案I中，R、R1、R2和R3具有上文所述的含义，且PG为羟基保护基团。
前体可以是可商购的或如文献所述地得到。为了制备在5位上衍生化的产物，可以采用方案II中所述的方法，其包括：
a)羟基前体基团的保护；
b)通过碳负离子生成并与亲电试剂反应在5位衍生化；
c)16a的羰基转化为硫代羰基；
d)羟基基团的脱保护；
其中步骤b)和c)可以颠倒。
方案II
Figure A20078002835600091
在方案II中，R、R1、R2和R3具有上文所述的含义，且PG为羟基保护基团。
5位的碳负离子可通过用强有机碱、优选LiHMDS处理前体获得。
碳负离子原位与亲电试剂反应，亲电试剂诸如来源于卤素或氮杂二甲酸酯、异氰酸酯、氯羰基衍生物、甲苯磺酰基叠氮化物。
与2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-二噻磷乙烷-2，4-二硫化物(通常称作拉韦松试剂)(Cava P.M.等人，Tetrahedron 1985，41，5061；CherkasovRA等人Tetrahedron 1985 41，2567；Ghattas AAG等人，Sulfur Lett.1982，1，69；Yde B等人，Tetrahedron 1984，40.2047)或与相当的试剂(优选拉韦松试剂)反应，可将吡啶酮环转化为硫代吡啶酮环。
甲硅烷基和氨基甲酸酯或其组合优选为羟基保护性基团。
对本发明的化合物进行广谱肿瘤细胞的细胞毒性测定。以实施例的方式，报道了涉及两个式(I)化合物对NCI-H460细胞系(NSCL癌)的细胞毒性数据，使用喜树碱及药物托泊替康和SN-38作为参比标准：
Figure A20078002835600101
(继续)
Figure A20078002835600102
Figure A20078002835600111
细胞毒性试验显示喜树碱加硫的衍生物比不加硫的类似物平均强效10倍。
在DNA裂解测定中测定活性浓度和损伤持续性评价最有活性的化合物(见“实施例”节)。式(I)的衍生物在阻断DNA复制中与参比标准(特别地为托泊替康和喜树碱)相比令人惊异地显示较高的持续性，同时保持有效的细胞毒活性。
此外，也在这样的情况下，证明加硫的衍生物比不加硫的类似物更有活性，因为它们在较低的浓度诱导DNA损伤并且在时间上有更长的持续性。
根据文献中报道的SN38转化成CPT11(伊立替康)的方法，化合物硫代-SN38(IDN6156)被转化为硫代-CPT11(硫代-伊立替康)。在对标准参照物高度敏感的肺肿瘤模型中，所得的化合物硫代-伊立替康在体内相当于在临床上使用的相近的非加硫类似物(CPT11)。
在下列表格中报告的数据显示，加硫的化合物硫代-CPT11比不加硫的类似物CPT11更强效，与此同时保持相同的有效性水平，并具有更好的耐受性和治疗指数。
另一方面，本发明涉及包含式(I)化合物连同药物可接受的载体与赋形剂的药物组合物。适合口服或肠胃外施用的式(I)化合物的药物形式可以是固体，优选为胶囊、片剂和颗粒，或液体，优选为可注射的或输液溶液。
适合配成制剂的本发明的化合物可用于实体瘤和白血病的治疗，特别是肺、卵巢、乳腺、胃、肝、前列腺、软组织肉瘤、头和颈、食管、胰、结肠、直肠、胶质母细胞瘤、慢性和急性髓细胞白血病的肿瘤。
实施例
实施例I-20-OTES-喜树碱
将喜树碱(0.100g，0.287mmol)在惰性气氛下混悬于无水二甲基甲酰胺(3mL)中，得到的混悬液加以咪唑(0.980g，1.44mmol)。将混合物搅拌10分钟，接着向其中滴入氯化三乙基甲硅烷(TES-Cl)(0.193mL，1.15mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.040g，0.287mmol)。46h后，真空蒸发反应混合物，(TLC控制试剂的完全消失，展开剂为CH2Cl2/MeOH＝30/1)。随后将固体再溶于CH2Cl2中并用H2O和饱和NH4Cl洗涤。水相用CH2Cl2(2×10mL)萃取。合并有机相并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，由此得到淡黄色固体状的所需产物(0.133g，0.287mmol)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.37(s，1H，Ar，H-7)，8.25(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.92(d，1H，J＝8.0Hz，Ar)，7.82(t，1H，J＝8.0Hz，Ar)，7.65(t，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.57(s，1H，H-14)，5.67(d，1H，J＝16.4Hz，H-17)，5.29(s，2H，H-5)，5.25(d，1H，J＝16.4Hz，H-17)，2.00-1.84(m，2H，H-19)，1.03-0.93(m，12H)，0.80-0.71(m，6H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ171.7，157.6，152.5，151.5，149.0，145.9，130.9，130.4，130.0，128.4，128.1，128.0，127.9，118.9，94.4，75.3，66.0，50.0，33.2，7.9，7.2，6.4。
实施例II-20-OTES-硫代-喜树碱
在惰性气氛搅拌下将喜树碱20-OTES(0.664g，1.44mmols)溶于无水二甲苯(20mL)。随后加入拉韦松试剂(LR)(0.523g，1.29mmols)并将反应加热至90℃。将反应混合物在90℃反应18小时，通过TLC(己烷/AcOEt＝1/1)监测试剂的消失。将溶剂在真空下蒸发，并将残留物通过闪式色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝4/1然后7/2)纯化，由此得到正黄色固体状的所需产物(0.578g，1.21mmol，84％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.46(s，1H，Ar，H-7)8.29(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，8.03(s，1H，H-14)，7.97(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.86(t，1H，J＝21.8Hz，Ar)，7.69(t，1H，J＝8.4Hz，Ar)，6.15(d，1H，J＝16.9Hz，H-17)，5.62(d，1H，J＝21.0Hz，H-5)，5.57(d，1H，J＝21.0Hz，H-5)，5.34(d，1H，J＝16.9Hz，H-17)，1.94(d，1H，J＝7.6Hz，H-19)，1.90(d，1H，J＝7.6Hz，H-19)，1.05-0.91(m，12H)，0.82-0.71(m，6H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ172.3，171.5，151.9，149.1，148.3，147.2，130.8，130.6，130.6，130.1，128.3，128.2，128.2，128.0.104.5，75.0.68.8，56.3，33.5，7.7，7.2，6.4。
实施例III-硫代-喜树碱(IDN 6070)的制备
在惰性气氛搅拌下将20-OTES硫代-喜树碱(0.150g，0.314mmols)溶于无水THF(10mL)，接着向其中滴入Et3N·3HF(0.140mL，0.816mmols)。将反应混合物在室温反应48小时，通过TLC(己烷/AcOEt＝1/1)监测试剂的消失。将溶剂在真空下蒸发，并将残留物通过闪式色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝2/1然后1/1)纯化，由此得到正黄色固体状的所需产物(0.112g，0.307mmol，98％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.46(s，1H，Ar，H-7)，8.27(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，8.13(s，1H，H-14)，7.97(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.86(t，1H，J＝21.8Hz，Ar)，7.70(t，1H，J＝8.4Hz，Ar)，6.25(d，1H，J＝16.9Hz，H-17)，5.62(d，1H，J＝21.0Hz，H-5)，5.58(d，1H，J＝21.0Hz，H-5)，5.37(d，1H，J＝16.9Hz，H-17)，3.80(s，1H，OH)，1.90(q，2H，H-19)，1.03(t，3H，J＝7.2Hz，Me)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ173.5，172.6，151.8，149.1，148.7，145.5，130.9，130.8，130.5，129.9，128.3(2C)，128.2，128.0，104.3，72.3，69.2，56.3，32.0.7.8。
实施例IV-20-OTES SN-38
将SN-38(0.100g，0.255mmol)在惰性气氛下混悬于无水二甲基甲酰胺(5mL)中，得到的混悬液加以咪唑(0.087g，1.28mmol)。将混合物搅拌10分钟，接着向其中滴入氯化三乙基甲硅烷(TES-Cl)(0.171mL，1.02mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.031g，0.255mmol)。52h后，真空蒸发反应混合物，用TLC监控(CH2Cl2/MeOH＝10/1)试剂的完全消失。随后将固体再溶于CH2Cl2中并用H2O和饱和NH4Cl洗涤。水相用CH2Cl2(2×10mL)萃取。合并有机相并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，由此得到淡黄色固体状的所需产物(0.121g，0.240mmol，94％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.26(br s，1H，OH)，8.14(d，1H，J＝9.2Hz，Ar，H-12)，7.58(s，1H，H-14)，7.49(dd，1H，J1＝9.2Hz J2＝2.2Hz，H-11)，7.46(d，1H，J＝2.2Hz，H-9)，5.70(d，1H，J＝16.5Hz，H-17)，5.28(d，1H，J＝16.5Hz，H-17)，5.23(s，2H，H-5)，3.05(q，2H，J＝7.5Hz)，1.97-1.81(m，2H，H-19)，1.32(t，3H，J＝7.5Hz，Me)，0.98-0.88(m，12H)，0.77-0.68(m，6H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ172.1，157.9，156.6，152.1，149.0，146.7，144.6，143.6，131.9，128.7，126.9，122.8，117.9，105.5，98.5，75.4，65.9，49.5，32.9，23.2，13.5，7.8，7.2，6.4。
实施例V-10-OTBDMS-20-OTES SN-38
将20-OTES SN-38(0.121g，0.240mmol)在惰性气氛下溶解于CH2Cl2/THF＝1∶1(8mL)的无水混合物中。接着向其中加入咪唑(0.081g，1.20mmol)，10分钟后加入叔丁基二甲基氯化甲硅烷(TBDMS-Cl)(0.144mg，0.957mmol)，然后加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.029g，0.240mmol)。18h后，真空蒸发反应混合物，TLC监控(己烷/AcOEt＝1/1)试剂的消失。然后将固体再溶于CH2Cl2中并用H2O和饱和NH4Cl洗涤。水相用CH2Cl2(2×10mL)萃取，合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物用闪式色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)纯化，由此得到淡黄色固体状的所需产物(0.127g，0.205mmol，85％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.14(d，1H，J＝8.8Hz，Ar，H-12)，7.49(s，1H，H-14)，7.40(d，1H，J＝2.2Hz，H-9)，7.38(dd，1H，J1＝8.8Hz J2＝2.5Hz，H-11)，5.67(d，1H，J＝16.5Hz，H-17)，5.25(d，1H，J＝16.5Hz，H-17)，5.23(s，2H，H-5)，3.11(q，2H，J＝7.6Hz)，1.99-1.82(m，2H，H-19)，1.38(t，3H，J＝7.6Hz，Me)，1.04(s，9H)，1.00-0.92(m，12H)，0.78-0.69(m，6H)，0.30(s，6H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ171.9，157.7，155.1，151.5，150.1，146.8，145.6，143.5，132.2，128.2，126.9，125.9，118.0，110.5，97.7，75.4，66.0，49.3，33.2，25.6，23.1，18.3，13.7，7.9，7.2，6.4，-4.3。
实施例VI-10-OTBDMS 20-OTES硫代SN-38
在惰性气氛搅拌下将SN-38 10-OTBDMS 20-OTES(0.127g，0.205mmols)溶于无水二甲苯(6mL)。随后加入拉韦松试剂(LR)(0.075g，0.184mmols)，并将反应加热至90℃。将反应混合物在90℃反应23小时，通过TLC(己烷/AcOEt＝2/1)监测试剂的消失。将溶剂在真空下蒸发，并将残留物通过闪式色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝5/1)纯化，由此得到正黄色固体状的所需产物(0.042g，0.066mmol，32％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.17(d，1H，J＝8.9Hz，Ar，H-12)，7.96(s，1H，H-14)，7.43(d，1H，J＝2.6Hz，H-9)，7.41(dd，1H，J1＝8.8Hz J2＝2.6Hz，H-11)，6.16(d，1H，J＝17.1Hz，H-17)，5.56(d，1H，J＝20.0Hz，H-5)，5.50(d，1H，J＝20.0Hz，H-5)，5.33(d，1H，J＝16.5Hz，H-17)，3.18(q，2H，J＝7.6Hz)，1.91(q，2H，J＝7.4Hz，H-19)，1.41(t，3H，J＝7.6Hz，Me)，1.05(s，9H)，1.03-0.92(m，12H)，0.81-0.72(m，6H)，0.31(s，6H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ172.1，171.5，155.4，149.4，149.3，147.4，145.7，143.6，132.4，129.9，128.5，126.5，126.2，110.5，104.1，75.0，68.8，55.8，33.5，25.7，23.2，18.4，13.9，7.8，7.2，6.5，-4.3。
实施例VII-20-OTES硫代SN-38
在惰性气氛搅拌下将10-OTBDMS 20-OTES硫代SN-38(0.042g，0.066mmols)溶于无水THF(4mL)，接着向其中滴入Et3N·3HF(0.013mL，0.080mmols)。将反应混合物在室温反应3小时，通过TLC(己烷/AcOEt＝2/1)监测试剂的消失。将溶剂在真空下蒸发，并将残留物通过闪式色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝2/1然后1/1)纯化，由此得到正黄色固体状的所需产物(0.034g，0.065mmol，99％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.19(d，1H，J＝9.2Hz，Ar，H-12)，7.96(s，1H，H-14)，7.44(dd，1H，J1＝8.8Hz J2＝2.6Hz，H-11)，7.43(d，1H，J＝2.6Hz，H-9)，6.16(d，1H，J＝17.1Hz，H-17)，6.02(br s，1H，OH)，5.55(d，1H，J＝19.7Hz，H-5)，5.49(d，1H，J＝19.7Hz，H-5)，5.33(d，1H，J＝16.9Hz，H-17)，3.16(q，2H，J＝7.8Hz)，1.91(q，2H，J＝7.6Hz，H-19)，1.39(t，3H，J＝7.9Hz，Me)，1.03-0.92(m，12H)，0.81-0.72(m，6H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ172.0，171.7，155.6，149.1，149.0，147.3，145.2，143.7，132.5，130.0.128.7，126.7，122.4，105.5，104.2，75.1，68.9，55.8，33.5，23.1，13.7，7.7，7.2，6.4。
实施例VIII-硫代SN-38(IDN 6156)
在惰性气氛搅拌下将20-OTES硫代SN-38(0.034g，0.065mmols)溶于无水THF(4mL)，接着向其中滴入Et3N·3HF(0.025mL，0.150mmols)。将反应混合物在室温反应40小时，通过TLC(己烷/AcOEt＝1/1)监测试剂的消失。将溶剂在真空下蒸发，并将残留物通过闪式色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝1/3)纯化，由此得到正黄色固体状的所需产物(0.026g，0.064mmol，98％)。
1H NMR(THF-d8，400MHz)δ9.23(br s，1H，OH)，8.06(d，1H，J＝9.2Hz，Ar，H-12)，7.88(s，1H，H-14)，7.41(d，1H，J＝2.8Hz，H-9)，7.38(dd，1H，J1＝9.2Hz J2＝2.8Hz，H-11)，6.08(d，1H，J＝17.2Hz，H-17)，5.67(br s，1H，OH)，5.50(s，2H，H-5)，5.33(d，1H，J＝16.8Hz，H-17)，3.22(q，2H，J＝7.8Hz)，1.90(q，2H，J＝7.6Hz，H-19)，1.42(t，3H，J＝7.6Hz，Me)，0.97(t，3H，J＝7.6Hz，Me)。13C NMR(THF-d8，100MHz)δ173.0，172.1，157.5，149.6，149.2，146.1，145.0.142.6，132.3，130.1，128.9，127.6，122.3，104.9，102.3，72.3，68.5，55.8，31.7，22.7，13.1，7.3。
实施例IX-20-OTES托泊替康
将托泊替康(0.100g，0.238mmol)在惰性气氛下混悬于无水二甲基甲酰胺(5mL)中，得到的混悬液加以咪唑(0.081g，1.19mmol)。将混合物搅拌10分钟，接着向其中滴入氯化三乙基甲硅烷(TES-Cl)(0.160mL，0.952mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.029g，0.238mmol)。52h后，真空蒸发反应混合物，用TLC(CH2Cl2/MeOH＝10/1)监测试剂的完全消失。随后将固体再溶于CHCl3、H2O和饱和NH4Cl中，水相用CHCl3(2×15mL)萃取。合并有机相并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，由此得到淡黄色固体状的所需产物(0.120g，0.224mmol，94％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.65(br s，1H)，8.26(s，1H，Ar，H-7)，8.14(d，1H，J＝8.8Hz，Ar，H-12)，7.80(d，1H，J＝8.8Hz，Ar，H-11)，7.58(s，1H，H-14)，5.67(d，1H，J＝16.5Hz，H-17)，5.25(d，1H，J＝16.5Hz，H-17)，5.20(s，2H，H-5)，4.71(s，2H)，2.81(s，6H，2Me)，1.97-1.81(m，2H，H-19)，0.98-0.88(m，12H)，0.77-0.68(m，6H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ172.1，157.9，156.6，152.1，150.8，146.8，144.3，134.3，131.2，129.9，127.9，123.0，118.9，110.1，98.5，75.4，65.9，51.1，50.0.43.1，32.9，7.8，7.2，6.4。
实施例X-10-OTBDMS 20-OTES托泊替康
将20-OTES托泊替康(0.120g，0.224mmol)在惰性气氛下溶解于CH2Cl2/THF＝1∶1无水混合物(8mL)中。接着加入咪唑(0.076g，1，12mmol)，10分钟后，加入叔丁基二甲基氯化甲硅烷(TBDMS-Cl)(0.135mg，0.896mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.027g，0.224mmol)。21h后，真空蒸发反应混合物，用TLC(己烷/AcOEt＝1/1)监控试剂的消失。然后将固体再溶于CHCl3、H2O和饱和NH4Cl中，水相用CHCl3(2×15mL)萃取。合并有机相并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物用闪式色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)纯化，由此得到淡黄色固体状的所需产物(0.116g，0.179mmol，80％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.26(s，1H，Ar，H-7)，8.14(d，1H，J＝8.8Hz，Ar，H-12)，7.81(d，1H，J＝8.8Hz，Ar，H-11)，7.59(s，1H，H-14)，5.64(d，1H，J＝16.5Hz，H-17)，5.22(d，1H，J＝16.5Hz，H-17)，5.19(s，2H，H-5)，4.71(s，2H)，2.81(s，6H，2Me)，1.97-1.81(m，2H，H-19)，1.04(s，9H)，0.98-0.88(m，12H)，0.77-0.68(m，6H)，0.30(s，6H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ171.7，157.7，155.1，151.5，150.0，146.8，144.3，134.3，131.2，129.9，127.9，123.0，118.9，110.1，98.5，75.4，65.9，51.1，50.0，43.9，32.9，25.6，18.3，7.8，7.2，6.4，-4.3。
实施例XI-10-OTBDMS 20-OTES硫代-托泊替康
在惰性气氛搅拌下将10-OTBDMS 20-OTES托泊替康(0.116g，0.179mmmols)溶于无水二甲苯(6mL)。随后加入拉韦松试剂(LR)(0.065g，0.161mmols)，并将反应加热至90℃。将反应混合物在90℃反应23小时，通过TLC(己烷/AcOEt＝2/1)监测试剂的消失。将溶剂在真空下蒸发，并将残留物通过闪式色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝5/1)纯化，由此得到正黄色固体状的所需产物(0.047g，0.072mmol，40％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.35(s，1H，Ar，H-7)，8.17(d，1H，J＝8.8Hz，Ar，H-12)，7.96(s，1H，H-14)，7.85(d，1H，J＝8.8Hz，Ar，H-11)，6.16(d，1H，J＝16.5Hz，H-17)，5.52(d，1H，J＝21.0Hz，H-5)，5.48(d，1H，J＝21.0Hz，H-5)，5.33(d，1H，J＝16.5Hz，H-17)，4.73(s，2H)，2.81(s，6H，2Me)，1.92(q，2H，J＝7.6Hz，H-19)，1.04(s，9H)，0.98-0.88(m，12H)，0.77-0.68(m，6H)，0.30(s，6H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ172.5，171.5，155.1，149.9，149.4，147.2，144.3，134.3，132.1，129.9，127.9，126.5，123.0，110.1，104.2，75.4，67.9，55.1，50.0，43.9，32.9，25.6，18.3，7.8，7.2，6.4，-4.3。
实施例XII-20-OTES硫代-托泊替康
在惰性气氛搅拌下将10-OTBDMS 20-OTES硫代-托泊替康(0.047g，0.072mmols)溶于无水THF(4mL)，随后向其中滴入Et3N·3HF(0.014mL，0.086mmols)。将反应混合物在室温反应4小时，通过TLC(己烷/AcOEt＝2/1)监测试剂的消失。将溶剂在真空下蒸发，并将残留物通过闪式色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝2/1然后1/1)纯化，由此得到正黄色固体状的所需产物(0.039g，0.071mmol，99％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.36(s，1H，Ar，H-7)，8.17(d，1H，J＝8.8Hz，Ar，H-12)，7.96(s，1H，H-14)，7.85(d，1H，J＝8.8Hz，Ar，H-11)，6.16(d，1H，J＝16.5Hz，H-17)，6.02(br s，1H，OH)，5.52(d，1H，J＝21.0Hz，H-5)，5.48(d，1H，J＝21.0Hz，H-5)，5.33(d，1H，J＝16.5Hz，H-17)，4.73(s，2H)，2.81(s，6H，2Me)，1.92(q，2H，J＝7.2Hz，H-19)，0.98-0.88(m，12H)，0.77-0.68(m，6H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ172.5，171.5，155.1，149.9，149.4，147.2，144.3，134.3，132.1，129.9，127.9，126.5，123.0，110.1，104.2，75.4，67.9，55.1，50.0.43.9，32.9，7.8，7.2，6.4。
实施例XIII-硫代-托泊替康(IDN 6180)
在惰性气氛搅拌下将硫代-托泊替康10-OH 20-OTES(0.039g，0.071mmols)溶于无水THF(4mL)，随后向其中滴入Et3N·3HF(0.026mL，0.163mmols)。将反应混合物在室温反应40小时，通过TLC(己烷/AcOEt＝1/2)监测试剂的消失。将溶剂在真空下蒸发，并将残留物通过闪式色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝1/3)纯化，由此得到正黄色固体状的所需产物(0.030g，0.069mmol，98％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.36(s，1H，Ar，H-7)，8.17(d，1H，J＝8.8Hz，Ar，H-12)，7.96(s，1H，H-14)，7.85(d，1H，J＝8.8Hz，Ar，H-11)，6.16(d，1H，J＝16.5Hz，H-17)，6.02(br s，1H，OH)，5.52(d，1H，J＝21.0Hz，H-5)，5.48(d，1H，J＝21.0Hz，H-5)，5.33(d，1H，J＝16.5Hz，H-17)，4.73(s，2H)，3.84(br s，1H，OH)，2.81(s，6H，2Me)，1.92(q，2H，J＝7.6，Hz H-19)，1.03(t，3H，J＝7.6Hz，Me)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ172.5，171.5，155.1，149.9，149.4，147.2，144.3，134.3，132.1129.9，127.9，126.5，123.0，110.1，104.2，72.4，67.9，55.1，50.0，43.9，32.9，7.8。
实施例XIV-20-OTES 10-羟基喜树碱的制备
将10-羟基喜树碱(0.100g，0.275mmol)在惰性气氛下混悬于无水二甲基甲酰胺(5mL)中，得到的混悬液中加入咪唑(0.225g，3.31mmol)。将混合物搅拌10分钟，接着向其中滴入三乙基氯化甲硅烷(TES-Cl)(0.460mL，2.75mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.068g，0.550mmol)。24h后，真空蒸发反应混合物，用TLC(CH2Cl2/MeOH＝20/1)监控试剂的完全消失。随后将固体再溶于CH2Cl2中，并用H2O和饱和NH4Cl洗涤。水相用CH2Cl2(2×10mL)萃取。合并有机相并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，由此得到淡黄色固体状的所需产物(0.124g，0.259mmol，94％)。
1H NMR(CDCl3+5％CD3OD，400MHz)δ8.10(s，1H，Ar，H-7)，8.05(d，1H，J＝9.2Hz，Ar)，7.50(s，1H，H-14)，7.39(dd，1H，J1＝9.2HzJ2＝2.4Hz，H-11)，7.11(d，1H，J＝2.2Hz，H-9)，5.60(d，1H，J＝16.4Hz，H-17)，5.21(d，1H，J＝16.4Hz，H-17)，5.15(s，2H，H-5)，1.97-1.81(m，2H，H-19)，0.98-0.88(m，12H)，0.76-0.68(m，6H)。13C NMR(CDCl3+5％CD3OD，100MHz)δ172.2，157.8，156.7，151.8，149.2，146.1，144.1，130.9，129.8，129.0，128.6，123.2，117.8，108.8，98.1，75.4，65.8，50.0，32.9，7.7，7.1，6.3。
实施例XV-10-OTBDMS-20-OTES喜树碱
将10-羟基-20-OTES-喜树碱(0.105g，0.219mmol)在惰性气氛下溶解于CH2Cl2/THF＝1∶1无水混合物(4mL)中。接着加入咪唑(0.097g，1.42mmol)，10分钟后，加入叔丁基二甲基氯化甲硅烷(TBDMS-Cl)(0.164mg，1.10mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.040g，0.329mmol)。18h后，真空蒸发反应混合物，用TLC监控(环己烷/AcOEt＝1/3)试剂的完全消失。随后将固体再溶于CH2Cl2中，并用H2O和饱和NH4Cl洗涤。水相用CH2Cl2(2×10mL)萃取。合并有机相并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物用闪式色谱(SiO2，环己烷/AcOEt＝1/3)纯化，由此得到淡黄色固体状的所需产物(0.117g，0.197mmol，90％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.22(s，1H，Ar，H-7)，8.13(d，1H，J＝9.2Hz，Ar，H-12)，7.51(s，1H，H-14)，7.39(dd，1H，J1＝9.2Hz J2＝2.8Hz，H-11)，7.22(d，1H，J＝2.8Hz，H-9)，5.66(d，1H，J＝16.5Hz，H-17)，5.25(s，2H，H-5)，5.24(d，1H，J＝16.5Hz，H-17)，1.99-1.82(m，2H，H-19)，1.03(s，9H)，1.00-0.92(m，12H)，0.78-0.69(m，6H)，0.29(s，6H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ172.0，157.7，155.1，151.5，150.6，146.1，145.1，131.4，129.4，129.3，128.7，126.7，118.3，114.5，97.7，75.3，66.0，49.9，33.1，25.6，18.3，7.9，7.2，6.4，-4.3。
实施例XVI-10-OTBDMS-20-OTES硫代-喜树碱
在惰性气氛搅拌下将10-OTBDMS 20-OTES喜树碱(0.350g，0.589mmols)溶于无水二甲苯(10mL)。随后加入拉韦松试剂(LR)(0.590g，1，47mmols)，并将反应加热至90℃。将反应混合物在95℃反应18小时，通过TLC(环己烷/AcOEt＝1/1)监测试剂的消失。将溶剂在真空下蒸发，并将残留物通过闪式色谱(SiO2，环己烷/AcOEt＝4/1)纯化，由此得到正黄色固体状的所需产物(0.323g，0.530mmol，90％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.28(s，1H，Ar，H-7)，8.16(d，1H，J＝8.8Hz，Ar，H-12)，7.97(s，1H，H-14)，7.40(dd，1H，J1＝9.2Hz J2＝2.8Hz，H-11)，7.26(d，1H，J＝2.8Hz，H-9)，6.15(d，1H，J＝16.8Hz，H-17)，5.58(d，1H，J＝20.0Hz，H-5)，5.53(d，1H，J＝20.0Hz，H-5)，5.33(d，1H，J＝16.8Hz，H-17)，1.91(q，2H，J＝7.4Hz，H-19)，1.04(s，9H)，1.02-0.92(m，12H)，0.82-0.72(m，6H)，0.30(s，6H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ172.1，171.5，155.5，149.8，148.6，147.3，145.3，131.5，130.1，129.8，129.1，128.3，127.0，114.5，104.0，75.0，68.8，56.3，33.5，25.6，18.3，7.8，7.2，6.4，-4.3。
实施例XVII-10-羟基-硫代-喜树碱(IDN 6181)的制备
在惰性气氛搅拌下将硫代-喜树碱10-OTBDMS 20-OTES(0.320g，0.524mmols)溶于无水THF(8mL)，随后向其中滴入Et3N·3HF(0.670mL，4.19mmols)。将反应混合物在室温反应20小时，通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝25/1)监测试剂的消失。将溶剂在真空下蒸发，并将残留物通过闪式色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝25/1然后20/1)纯化，由此得到正黄色固体状的所需产物(0.189g，0.498mmol，95％)。
1H NMR(THF-d8，400MHz)δ9.20(br s，1H，OH)，8.37(s，1H，Ar，H-7)，8.05(d，1H，J＝9.2Hz，Ar，H-12)，7.89(s，1H，H-14)，7.39(dd，1H，J1＝9.2Hz J2＝2.8Hz，H-11)，7.22(d，1H，J＝2.8Hz，H-9)，6.07(d，1H，J＝17.2Hz，H-17)，5.70(br s，1H，OH)，5.47(s，2H，H-5)，5.33(d，1H，J＝16.8Hz，H-17)，1.89(q，2H，J＝7.6Hz，H-19)，0.97(t，3H，J＝7.6Hz，Me)。13C NMR(THF-d8，100MHz)δ173.0.172.1，157.4，149.7，149.0，146.1，144.5，131.3，130.5，130.2，129.7，128.6，123.0，108.9，102.3，72.3，68.5，56.5，31.7，7.3。
实施例XVIII-硫代-托泊替康盐酸盐(IDN 6180)
在惰性气氛搅拌下将10-羟基-硫代-喜树碱(0.150g，0.421mmols)溶于无水CH2Cl2(3.5mL)和正丙醇(1.8mL)的混合物中。然后向其中滴入二(二甲基氨基)甲烷(0.092g，0.905mmols)。将反应混合物在室温反应4小时，通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝25/1)监测试剂的消失。5h后，加入0.125g浓HCl在1ml的正丙醇中的混合物，并将所述的混合物再反应16h。过滤产物并用CH2Cl2和Et2O多次洗涤，由此获得红橙色固体状的所需产物(0.168g，0.370mmol，88％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.51(br s，1H，OH)，9.78(br s，1H，OH)，9.06(s，1H，Ar，H-7)，8.21(d，1H，J＝8.8Hz，Ar)，7.76(s，1H，H-14)，7.72(d，1H，J＝8.8Hz，Ar)，5.91(d，1H，J＝16.4Hz，H-17)，5.50(d，1H，J＝16.4Hz，H-17)，5.49(s，2H，H-5)，4.73(s，1H，CH2NMe2)，4.72(s，1H，CH2NMe2)，2.83(s，3H，Me)，2.82(s，3H，Me)，1.87(q，2H，J＝7.6Hz，H-19)，0.85(t，3H，J＝7.6Hz，Me)。13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ172.7，172.1，158.8，149.6，148.8，147.0，144.2，133.7，130.6，130.6，129.9，127.5，123.2，109.1，103.6，72.8，68.6，57.4，51.1，43.1，31.2，8.3。
实施例XIX-5-F-20-OTES-喜树碱
将喜树碱20-OTES(0.100g，0.216mmol)在惰性气氛下搅拌溶解于无水THF(6mL)中，然后冷却至-78℃，并向其中滴入1.0M LiHMDS在THF(0.260mL，0.260mmol)中的溶液。20分钟后，加入无水THF(2mL)中的NFSI(0.089g，0.281mmol)。-78℃2h后，使温度升高至25℃，并通过TLC(己烷/AcOEt＝1/2)监控试剂的消失。观察到两种非对映异构体的生成。室温下3h后，加入饱和NH4Cl终止反应。水相用CH2Cl2(3×15mL)萃取，并合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物用闪式色谱纯化(SiO2，环己烷/AcOEt＝3/1，然后2/1，最终1/1)，由此得到淡黄色固体状的两种异构体的混合物(0.101g，0.210mmol，97％)(异构体比例为1∶1)。通过进一步的色谱处理分离两种异构体。洗脱顺序如下：
第一种非对映异构体：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.52(s，1H，Ar，H-7)，8.25(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.96(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.87(t，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.69(t，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.47(d，1H，1JHF＝61.2Hz，H-5)，7.45(s，1H，H-14)，5.62(d，1H，J＝16.8Hz，H-17)，5.22(d，1H，J＝16.8Hz，H-17)，2.02-1.84(m，2H，H-19)，1.03-0.93(m，12H)，0.80-0.71(m，6H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ171.4，157.5，152.3，151.1，150.2(d，J＝1.5Hz)，150.3(d，J＝1.5Hz)，143.6(d，J＝5.3Hz)，133.7，131.7，130.2，128.9，128.4，127.9(d，J＝15.0Hz)，126.3(d，J＝15.0Hz)，121.8，98.9，93.8(d，1JCF＝213.2Hz，C-5)，75.1，65.7，33.1，7.8，7.2，6.4。
第二种非对映异构体：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.51(s，1H，Ar，H-7)，8.25(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.96(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.87(t，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.68(t，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.51(d，1H，1JHF＝60.8Hz，H-5)，7.42(s，1H，H-14)，5.62(d，1H，J＝17.2Hz，H-17)，5.20(d，1H，J＝17.2Hz，H-17)，2.02-1.82(m，2H，H-19)，1.04-0.93(m，12H)，0.80-0.71(m，6H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ171.2，157.8，152.5，151.2，150.3，143.7，133.7(d，J＝2.4Hz)，131.7，130.2，128.9，128.3，127.9(d，J＝2.3Hz)，126.3(d，J＝16.7Hz)，121.8(d，J＝1.5Hz)，99.0，93.8(d，1JCF＝214.8Hz，C-5)，75.0，65.8，33.3，7.9，7.1，6.4。
实施例XX-5-F-20-OH-喜树碱第一种非对映异构体的制备
将5-F-20-OTES-喜树碱的第一种非对映异构体(0.025g，0.052mmol)在惰性气氛下搅拌溶解于无水THF(5mL)中。接着向其中滴入Et3N·3HF(0.060mL，0.368mmol)。将反应混合物室温下反应28h，用TLC监控试剂的消失(己烷/AcOEt＝1/2)。真空下挥干溶剂，残留物进行色谱处理(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)，由此得到淡黄色固体状的所需产物(0.019g，0.051mmol，98％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.52(s，1H，Ar，H-7)，8.25(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.96(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.87(t，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.69(t，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.59(s，1H，H-14)，7.46(d，1H，1JHF＝61.2Hz，H-5)，5.69(d，1H，J＝16.8Hz，H-17)，5.26(d，1H，J＝16.8Hz，H-17)，3.87(br s，1H，OH)，2.01-1.81(m，2H，H-19)，1.05(t，3H，J＝7.6Hz，Me)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ173.5，157.6，151.1，151.0，150.2，144.1，133.9，131.9，130.0，129.0，128.5，127.8，126.4，121.7，98.8，93.8(d，1JCF＝214.0Hz，C-5)，72.5，66.0，31.5，7.8。
实施例XXI-5-F-20-OH-喜树碱第二种非对映异构体的制备
将5-F-20-OTES-喜树碱的第二种非对映异构体(0.025g，0.052mmol)在惰性气氛下搅拌溶解于无水THF(5mL)中，接着向其中滴入Et3N·3HF(0.060mL，0.368mmol)。将反应混合物室温下反应28h，用TLC监控试剂的消失(己烷/AcOEt＝1/2)。真空下挥干溶剂，残留物进行色谱处理(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)，由此得到淡黄色固体状的所需产物(0.018g，0.050mmol，97％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.52(s，1H，Ar，H-7)，8.24(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.96(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.88(t，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.69(t，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.56(s，1H，H-14)，7.51(d，1H，1JHF＝60.4Hz，H-5)，5.69(d，1H，J＝16.4Hz，H-17)，5.25(d，1H，J＝16.4Hz，H-17)，3.87(br s，1H，OH)，1.98-1.78(m，2H，H-19)，1.04(t，3H，J＝7.6Hz，Me)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ173.3，157.7，151.2，151.2，150.2，144.2，133.8，131.9，130.0，129.0，128.5，127.8，126.4，121.6，98.9，93.7(d，1JCF＝214.0Hz，C-5)，72.5，66.1，31.6，7.8。
实施例XXII-5-N3-20-OTES-喜树碱的制备
将喜树碱20-OTES(0.100g，0.216mmol)在惰性气氛下搅拌溶解于无水THF(6mL)中，然后冷却至-78℃，并向其中滴入1.0M LiHMDS在THF(0.260mL，0.260mmol)中的溶液。20分钟后，加入无水THF(2mL)中的甲苯磺酰基叠氮化物(TsN3)(0.055g，0.281mmol)。在-78℃下2h后，使温度升高至25℃，并通过TLC监控试剂的消失(己烷/AcOEt＝2/1)。观察到两种非对映异构体的生成。室温下2小时30分钟后，加入饱和NH4Cl终止反应。水相用CH2Cl2(3×15mL)萃取，并合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。由两种非对映异构体组成的残留物用闪式色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝3/1，然后2/1，最终1/1)纯化，由此得到淡黄色固体状的两种异构体的混合物(0.106g，0.210mmol，97％)(异构体比例为1∶1)。通过进一步的色谱处理分离两种异构体。洗脱顺序如下：
第一种非对映异构体：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.45(s，1H，Ar，H-7)，8.25(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.95(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.86(t，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.68(t，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.49(s，1H，H-14)，6.97(s，1H，H-5)，5.65(d，1H，J＝16.8Hz，H-17)，5.26(d，1H，J＝16.8Hz，H-17)，2.01-1.84(m，2H，H-19)，1.03-0.94(m，12H)，0.80-0.71(m，6H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ171.6，158.3，152.2，150.8，150.0，144.0，132.9，131.4，130.1，128.6，128.3，128.2，128.1，120.8，98.7，75.4，75.2，65.7，33.1，7.9，7.2，6.4。
第二种非对映异构体：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.45(s，1H，Ar，H-7)，8.24(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.95(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.86(t，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.68(t，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.46(s，1H，H-14)，6.99(s，1H，H-5)，5.66(d，1H，J＝16.8Hz，H-17)，5.22(d，1H，J＝16.8Hz，H-17)，2.02-1.84(m，2H，H-19)，1.03-0.94(m，12H)，0.80-0.71(m，6H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ171.4，158.4，152.3，150.9，150.0，144.0，132.9，131.4，130.1，128.6，128.3，128.2，128.1，120.8，98.7，75.3，75.1，65.8，33.3，7.9，7.2，6.4。
实施例XXIII-5-N3-20-OH-喜树碱第一种非对映异构体的制备
将5-N3-20-OTES-喜树碱的非对映异构体1(0.070g，0.139mmol)在惰性气氛下搅拌溶解于无水THF(6mL)中，接着向其中滴入Et3N·3HF(0.170mL，1.016mmol)。将反应混合物室温下反应26h，用TLC(己烷/AcOEt＝1/1)监控试剂的消失。真空下挥干溶剂，残留物用闪式色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)纯化，由此得到淡黄色固体状的所需产物(0.053g，0.136mmol，98％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.44(s，1H，Ar，H-7)，8.24(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.93(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.85(t，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.67(t，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.63(s，1H，H-14)，6.97(s，1H，H-5)，5.70(d，1H，J＝16.8Hz，H-17)，5.29(d，1H，J＝16.8Hz，H-17)，3.99(br s，1H，OH)，2.00-1.84(m，2H，H-19)，1.04(t，3H，J＝7.6Hz，Me)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ173.6，158.3，150.8，150.7，149.8，144.4，133.1，131.5，129.9，128.6，128.3，128.3，128.1，120.6，98.6，75.4，72.7，66.0，31.5，7.8。
实施例XXIV-5-N3-喜树碱第二种非对映异构体的制备
5-N3-20-OTES-喜树碱的非对映异构体2(0.055g，0.109mmol)在惰性气氛下搅拌溶解于无水THF(6mL)中，接着向其中滴入Et3N·3HF(0.135mL，0.820mmol)。反应混合物室温下反应26h，用TLC监控起始试剂的消失(己烷/AcOEt＝1/1)。真空下挥干溶剂，残留物通过闪式色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)纯化，由此得到淡黄色固体状的所需产物(0.042g，0.107mmol，98％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.45(s，1H，Ar，H-7)，8.23(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.95(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.85(t，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.68(t，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.60(s，1H，H-14)，7.00(s，1H，H-5)，5.74(d，1H，J＝16.8Hz，H-17)，5.28(d，1H，J＝16.8Hz，H-17)，3.86(br s，1H，OH)，1.98-1.82(m，2H，H-19)，1.04(t，3H，J＝7.6Hz，Me)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ173.4，158.4，150.9，150.7，149.8，144.5，133.0，131.5，129.9，128.6，128.4，128.3，128.1，120.6，98.6，75.3，72.6，66.1，31.6，7.8。
实施例XXV-5-NH2-喜树碱的制备
将5-N3-20-OH-喜树碱的非对映异构体2(0.050g，0.129mmol)在惰性气氛下搅拌溶解于无水THF(1.5mL)和无水MeOH(6mL)的混合物中，接着加入Pd/C(14mg～10％)，进行两个周期的真空/H2(H2气球压力)。将反应混合物室温下反应3h，用TLC(己烷/AcOEt＝1/3)监控试剂的消失，然后通过硅藻土过滤并用CH2Cl2(2×15mL)洗涤。真空下挥干溶剂。反应粗品的1H NMR谱显示所需产物以C5位上两种差向异构体的1∶1混合物存在。闪式色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝35/1然后25/1)可回收两种非对映异构体的混合物(0.046g，0.126mmol，98％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.48(s，1H，Ar，H-7)，8.22-8.17(m，1H，Ar)，7.95-7.90(m，1H，Ar)，7.85-7.78(m，1H，Ar)，7.68-7.60(m，1H，Ar)，7.58(s，0.5H，H-14)，7.54(s，0.5H，H-14)6.50(s，0.5H，H-5)，6.47(s，0.5H，H-5)，5.74-5.64(m，1H，H-17)，5.28-5.22(m，1H，H-17)，4.00-2.40(br s，3H，OH+NH2)，1.98-1.82(m，2H，H-19)，1.07-1.01(m，3H，Me)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ173.8(2C)，158.5(2C)，151.2(2C)，150.4(2C)，149.7(2C)，144.5(2C)，132.7(2C)，131.0(2C)，129.8(2C)，128.5(2C)，128.3(2C)，128.0(2C)，127.8(2C)，120.2(2C)，113.8(2C)，97.7(2C)，72.7(2C)，66.3，66.0，31.5(2C)，7.8，7.8。
实施例XXVI-5-二-叔-丁氧基羰基肼基-20-OTES-喜树碱
将喜树碱20-OTES(0.100g，0.216mmol)在惰性气氛下搅拌溶解于无水THF(6mL)中，然后冷却至-78℃，并向其中滴入1.0M LiHMDS在THF(0.281mL，0.281mmol)中的溶液。20分钟后，加入在无水THF(2mL)中的偶氮二甲酸二叔丁酯(DTBAC)(0.075g，0.324mmol)。-78℃下4h后，用TLC(己烷/AcOEt＝3/1)监控试剂的消失。观察到生成了两种非对映异构体。加入饱和NH4Cl终止反应。水相用CH2Cl2(3×15mL)萃取，并合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物用闪式色谱纯化(SiO2，己烷/AcOEt＝3/1)，由此得到两种异构体的混合物(0.145g，0.210mmol，97％)。通过进一步的色谱处理分离两种异构体。洗脱顺序如下：
第一种非对映异构体：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.80(br s，1H，Ar)，8.23(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，8.01(br d，1H，Ar)，7.90-7.71(m，2H，Ar)，7.70-7.45(m，2H，Ar+H-14)，6.52(br s，1H，H-5)，5.61(d，1H，J＝16.8Hz，H-17)，5.23(d，1H，J＝16.8Hz，H-17)，2.03-1.81(m，2H，H-19)，1.79-1.08(br s，18H)，1.06-0.92(m，12H)，0.80-0.70(m，6H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ171.7，157.8，155.5，155.5，152.0，152.0，151.2，149.4，145.0，132.1，130.6，130.0，128.7，128.4，127.9，119.9，98.2，82.7，81.5，79.7，75.2，65.7，33.2，28.3，27.6，7.7，7.2，6.4。
第二种非对映异构体：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.79(br s，1H，Ar)，8.23(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，8.01(br d，1H，Ar)，7.85-7.76(m，2H，Ar)，7.65(br t，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.52(s，1H，H-14)，6.54(br s，1H，H-5)，5.61(d，1H，J＝16.8Hz，H-17)，5.22(d，1H，J＝16.8Hz，H-17)，2.03-1.82(m，2H，H-19)，1.76-1.08(br s，18H)，1.04-0.92(m，12H)，0.80-0.70(m，6H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ171.5，157.9，155.5，155.5，152.3，152.0.151.2，149.4，145.1，132.1，130.6，130.0，128.7，128.4，127.9，119.9，98.2，82.9，81.5，79.6，75.2，65.8，33.3，28.3，27.4，7.8，7.2，6.4。
实施例XXVII-5-二-叔-丁氧基羰基肼基-20-OH-喜树碱第一种非对映异构体的制备
将5-二-叔-丁氧基羰基肼基-20-OTES-喜树碱(0.050g，0.072mmol)第一种非对映异构体在惰性气氛下搅拌溶解于无水THF(4mL)中，接着向其中滴入Et3N·3HF(0.088mL，0.542mmol)。反应混合物室温下反应35h，用TLC监控试剂的消失(己烷/AcOEt＝3/2)。真空下挥干溶剂，残留物用闪式色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝3/2)纯化，由此得到淡黄色固体状的所需化合物(0.041g，0.071mmol，98％)。
产物通过CH2Cl2/戊烷＝1/50结晶进一步纯化。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.77(br s，1H，Ar)，8.16(br d，1H，J＝8.0Hz，Ar)，7.97(br s，1H，Ar)，7.86-7.50(m，4H，Ar)，6.51(br s，1H，H-5)，5.66(d，1H，J＝16.4Hz，H-17)，5.24(d，1H，J＝16.4Hz，H-17)，3.86(br s，1H，OH)，2.00-1.80(m，2H，H-19)，1.79-1.13(br s，18H)，1.03(t，3H，J＝7.6Hz，Me)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ173.7，157.9，155.5，155.5，152.1，151.3，150.7，149.6，145.7，132.3，130.7，129.9，128.7，127.9，127.6，120.0，97.9，82.8，81.6，79.7，72.7，66.1，31.8，28.3，27.7，7.7。
实施例XXVIII-5-二-叔-丁氧基羰基肼基-20-OH-喜树碱第二种非对映异构体的制备
5-二-叔-丁氧基羰基肼基-20-OTES-喜树碱(0.050g，0.072mmol)第二种非对映异构体在惰性气氛下搅拌溶解于无水THF(4.5mL)中，接着向其中滴入Et3N·3HF(0.088mL，0.542mmol)。反应混合物室温下反应35h，用TLC监控试剂的消失(己烷/AcOEt＝3/2)。真空下挥干溶剂，残留物用闪式色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝3/2)纯化，由此得到淡黄色固体状的所需化合物(0.040g，0.069mmol，96％)。
产物通过CH2Cl2/戊烷＝1/50结晶进一步纯化。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.79(br s，1H，Ar)，8.22(br d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.99(br s，1H，Ar)，7.88-7.50(m，4H，Ar)，6.53(br s，1H，H-5)，5.65(d，1H，J＝16.4Hz，H-17)，5.26(d，1H，J＝16.4Hz，H-17)，3.80(br s，1H，OH)，2.00-1.80(m，2H，H-19)，1.79-1.13(br s，18H)，1.03(t，3H，J＝7.2Hz，Me)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ173.6，157.9，155.4，155.4，152.1，151.3，150.8，149.5，145.6，132.3，130.8，129.8，128.7，127.9，127.8，119.8，98.0，83.0，81.5，79.7，72.7，66.3，31.8，28.3，27.7，7.8。
实施例XXIX-5-二苄基氧基羰基肼基-20-OTES-喜树碱的制备
将喜树碱20-OTES(0.100g，0.216mmol)在惰性气氛下搅拌溶解于无水THF(6mL)中，然后冷却至-78℃，并向其中滴入1.0M LiHMDS在THF(0.281mL，0.281mmol)中的溶液。20分钟后，向其中加入在无水THF(2mL)中的偶氮二甲酸二苄酯(0.097g，0.324mmol)。-78℃下3h后，使温度升高至25℃并用TLC(己烷/AcOEt＝3/1)监控试剂的消失。观察到生成了两种非对映异构体。室温90分钟后，加入饱和NH4Cl终止反应。水相用CH2Cl2(3×15mL)萃取，并合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物用闪式色谱(SiO2，环己烷/AcOEt＝4/1然后7/2)纯化，由此得到淡黄色固体(0.161g，0.212mmol，98％)。通过进一步的色谱处理分离两种异构体。洗脱顺序如下：
第一种非对映异构体：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.70(br s，1H，Ar)，8.39(br s 1H，Ar)，8.22(br d，1H，J＝7.6Hz，Ar)，7.95(br d，1H，J＝7.6Hz，Ar)，7.83(br t，1H，J＝7.6Hz，Ar)，7.65(br t，1H，J＝7.6Hz，Ar)，7.64-7.00(m，11H，Ar+H-14)，6.49(br s，1H，H-5)，5.57(d，1H，J＝16.4Hz，H-17)，5.47-4.44(m，5H)，1.98-1.82(m，2H，H-19)，1.02-0.89(m，12H)，0.80-0.70(m，6H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ171.6，158.0，156.3，156.3，153.0，152.2，151.0，149.6，144.8，135.3，132.1，130.6，130.0，128.6-127.8(11C)，119.9，98.4，79.5，75.2，68.4，67.9，65.6，33.0，7.9，7.2，6.4。
第二种非对映异构体：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.85(br s，1H，Ar)，8.58(br s 1H，Ar)，8.20(br s，1H，Ar)，7.93(br s，Ar)，7.81(br t，1H，J＝7.6Hz，Ar)，7.63(br t，1H，J＝7.6Hz，Ar)，7.56-6.90(m，11H，Ar+H-14)，6.52(br s，1H，H-5)，5.55(d，1H，J＝16.8Hz，H-17)，5.44-4.71(m，5H)，1.98-1.80(m，2H，H-19)，1.05-0.90(m，12H)，0.81-0.70(m，6H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ171.5，157.9，156.4，156.4，152.9，152.4，150.9，149.4，144.8，135.3，132.1，130.6，129.9，128.6-127.8(11C)，119.9，98.5，79.3，75.2，68.4，67.8，65.6，32.9，7.8，7.2，6.4。
实施例XXX-5-二苄基氧基羰基肼基-20-OH-喜树碱第一种非对映异构体的制备
将5-二苄基氧基羰基肼基-20-OTES-喜树碱第一种非对映异构体(0.140g，0.184mmol)在惰性气氛下搅拌溶解于无水THF(6mL)中，接着向其中滴入Et3N·3HF(0.225mL，1.380mmol)。反应混合物室温下反应52h，用TLC监控试剂的消失(己烷/AcOEt＝1/3)。真空下挥干溶剂，残留物用闪式色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1，然后2/3)纯化，由此得到淡黄色固体(0.113g，0.175mmol，95％)。产物通过CH2Cl2/戊烷＝1/50结晶进一步纯化。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.67(br s，1H，Ar)，8.39(br s 1H，Ar)，8.12(br d，1H，J＝7.6Hz，Ar)，7.95(br s，1H，Ar)，7.74(br t，1H，J＝7.6Hz，Ar)，7.65-6.66(m，12H，Ar+H-14)，6.48(br s，1H，H-5)，5.55(d，1H，J＝16.0Hz，H-17)，5.42-4.44(m，5H)，3.86(br s，1H，OH)，1.92-1.72(m，2H，H-19)，0.95(t，3H，J＝7.6Hz，Me)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ173.5，158.0，156.2，156.0，153.0，150.9，150.9，149.5，145.3，135.4，132.2，130.7，129.8，128.7-127.8(11C)，119.9，98.2，79.6，72.7，68.5，68.0，65.9，31.6，7.8。
实施例XXXI-5-二苄基氧基羰基肼基-20-OH-喜树碱第二种非对映异构体的制备
将5-二苄基氧基羰基肼基-20-OTES-喜树碱的第二种非对映异构体(0.140g，0.184mmol)在惰性气氛下搅拌溶解于无水THF(6mL)中，接着向其中滴入Et3N·3HF(0.150mL，0.921mmol)。反应混合物室温下反应55h，用TLC(己烷/AcOEt＝3/2)监控试剂的消失。真空下挥干溶剂，残留物用闪式色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)纯化，由此得到淡黄色固体状的所需化合物(0.113g，0.175mmol，95％)。产物通过CH2Cl2/戊烷＝1/50结晶进一步纯化。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.71(br s，1H，Ar)，8.34(br s 1H，Ar)，8.18(br s，1H，Ar)，7.94(br s，1H，Ar)，7.79(br t，1H，J＝7.6Hz，Ar)，7.70-6.70(m，12H，Ar+H-14)，6.52(br s，1H，H-5)，5.53(d，1H，J＝16.4Hz，H-17)，5.44-4.48(m，5H)，3.87(br s，1H，OH)，1.90-1.70(m，2H，H-19)，0.99(t，3H，J＝7.6Hz，Me)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ173.4，158.0，156.3，156.1，153.0，151.0，150.9，149.6，145.3，135.5，132.3，130.8，129.8，128.7，127.8(11C)，119.8，98.4，79.5，72.7，68.5，67.8，66.0.31.6，7.7。
实施例XXXII-20-OTES-吉马替康的制备
将吉马替康(0.040g，0.089mmol)在惰性气氛下溶于无水二甲基甲酰胺(4mL)中，加入咪唑(0.030g，0.445mmol)。将混合物搅拌10分钟，接着向其中滴入氯化三乙基甲硅烷(TES-Cl)(0.060mL，0.358mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.011g 0.089mmol)。75h后，真空蒸发反应混合物，通过TLC(己烷/AcOEt＝1/1))监测试剂的完全消失。随后将固体再溶于CH2Cl2和H2O和饱和NH4Cl中。水相用CH2Cl2(3×10mL)萃取。残留物用闪式色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)纯化，由此得到黄色固体状的所需产物(0.048g，0.085mmols，95％).(混合物E/Z＝70130)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.02(s，1H，CH＝NE)8.29(d，1H，J＝8.42Hz，Ar，H-12E+H-12Z)，8.23(d，1H，J＝7.6Hz，H-9E)，8.00(s，1H，CH＝N Z)，7.99(d，1H，J＝7.6Hz，H-9Z)，7.83(t，1H，J＝7.4Hz，H-11E+H-11Z)，7.68(t，1H，J＝7.4Hz，H-1OE+H-10Z)，7.57(s，1H，H-14E+H-14Z，5.67(d，1H，J＝16.4Hz，H-17E+H-17Z)，5.43(s，2H，H-5E)，5.26(d，1H，J＝16.4Hz，H-17E)，5.25(d，1H，J＝16.4Hz，H-17Z)，5.20(s，2H，H-5Z)，2.00-1.84(m，2H，H-19E+H-19Z)，1.50(s，9H，otBuE)，1.35(s，9H，OtBUZ)，1.02-0.94(m，12H，E+Z)，0.80-0.70(m，6H，E+Z)。13NMR(CDCl3，100MHz)δ171.9(E+Z，C-21)，157.5(E+Z，C-16a)，152.5(E)，152.3(Z)，151.3(E+Z)，149.7(E)，149.0(Z)，145.7(E+Z)，142.2(CH＝N E)，139.4(CH＝N Z)，132.9(E)，132.1(Z)，130.9(E，CH，Ar)，130.6(Z，CH，Ar)，130.3(Z，CH；Ar)，130.1(E，CH，Ar)，128.1(E+Z，CH，Ar)，125.6(Z)，125.4(E)，124.7(Z，CH，Ar)，122.8(E，CH，Ar)，119.1(Z)，118.9(E)，98.3(Z，C-14)，98.1(E，C-l4)，81.4(E，OC(CH3)3)，81.2(Z，OC(CH3)3)，75.3(E+Z，C-20)，66.0(E+Z，C-17)，52.7(E，C-5)，51.2(Z，C-5)，33.3(E，C-19)，33.2(Z，C-19)，27.6(OC(CH3)3E)，27.5(OC(CH3)3Z)，7.9(E+Z C-18)，7.2(E+Z)，6.4(E+Z)。
实施例XXXIII-20-OTES-硫代-吉马替康的制备
在惰性气氛搅拌下将吉马替康20-OTES(0.080g，0.143mmol)溶于无水二甲苯(10mL)。随后加入拉韦松试剂(LR)(0.087g，0.214mmol)，并将反应加热至90℃。将反应混合物在90℃反应18小时，通过TLC(己烷/AcOEt＝3/1)监测试剂的消失。将溶剂在真空下蒸发，并将残留物通过闪式色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝4/1)纯化，由此得到正黄色固体状的所需产物(0.060g，0.102mmols，71％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.06(s，lH，CH＝N E)8.33(d，1H，J＝8.4Hz，Ar，H-12E)，8.27(d，1H，J＝7.6Hz，H-9E)，8.02(s，lH，H-14 E)，7.87(t，1H，J＝7.4Hz，H-11E)，7.73(t，1H，J＝7.4Hz，H-10E)，7.57(s，1H，H-14E+H-14Z)，6.18(d，1H，J＝17.2Hz，H-17E)，5.73(s，2H，H-5E)，5.35(d.1H，J＝17.2Hz，H-17E)，1.93(q，2H，J＝7.2Hz，H-19E)，1.55(s，9H，OtBUE)，1.06-0.92(m，12H，E)，0.82-0.72(m，6H，E)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ172.4，171.5，151.8，149.8，148.0，146.9，141.9，132.3，131.0，130.7，130.3，128.4，125.6，125.1，122.9，104.3，81.8，75.0，68.9，59.2，33.6，27.6，7.8，7.2，6.5。
实施例XXXIV-硫代-吉马替康的制备
在惰性气氛搅拌下将硫代-吉马替康20-OTES(0.060g，0.104mmol)溶于无水THF(8mL)，随后向其中滴入Et3N·3HF(0.127mL，0.780mmol)。反应混合物室温下反应18h，用TLC(CH2CL2/MeOH＝25/1)监控试剂的消失。真空下挥干溶剂，残留物用闪式色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝211)纯化，由此得到正黄色固体状的所需产物(0.048g，0.102mmols，95％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.02(s，1H，CH＝N E)8.28(d，1H，J＝8.42Hz，Ar，H-12E+H-12Z)，8.23(d，1H，J＝7.6Hz，H-9E)，8.09(brs，1H，H-14E+H-14Z)，8.08(s，1H，CH＝NZ)，8.04(d，1H，J＝7.6Hz，H-9Z)，7.85(t，1H，J＝7.4Hz，H-11E+H-11Z)，7.70(t，1H，J＝7.4Hz，H-1OE+H-1OZ)，6.26(d，1H，J＝16.8Hz，H-17E)，6.24(d，1H，J＝16.8Hz，H-17Z)，5.67(s，2H，H-5E)，5.51(s，2H，H-5Z)，5.37(d，1H，J＝16.4Hz，H-17E+H-17Z)，3.87(br s，1H，OH)，1.89(q，2H，H-19E+H-19Z)，1.55(s，9H，OtBuZ)，1.42(s，9H，OtBu Z)，1.03(t，3H，J＝7.2Hz，H-18 Z)，1.02(t，3H，J＝7.2Hz，H-18 E)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ173.5，172.5，151.7，149.7，148.4，145.2，141.9(CH＝N E)，139.0(CH＝N Z)，132.3，130.8，130.6，130.5，128.5，125.5，125.0，122.9，104.0，81.8，72.3，69.3，59.2，32.1，27.6，7.7。
实施例XXXV-细胞生长抑制作用的测定
源于人体大细胞肺肿瘤的H460细胞在含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中培养。细胞敏感性通过在1或72hr药物暴露后的细胞生长抑制测定进行确定。收集处于对数生长的细胞并植入6-孔板中，试验双份。植板二十四小时后，将细胞暴露于药物，并在暴露于药物72小时后用库尔特计数器进行计数，用于确定IC50。IC50定义为与未处理的对照生长比较，细胞生长被抑制50％的浓度。
实施例XXXVI-拓扑异构酶-I-依赖的DNA破裂测定
DNA破裂使用751-bp BamHI-EcoRI DNA SV40纯化凝胶进行确定(Beretta GL，Binaschi M，Zagni AND，Capuani L，Capranico G.Tethering a type IB topoisomerase to a DNA site by enzyme fusion to aheterologous site-selective DNA-binding protein domain.Cancer Res1999；59：3689-97)。DNA碎片仅在3’标记。DNA破裂反应(20,000cpm/样本)在20ml的10mM Tris-HCL(pH 7.6)、150mM KCl、5mM MgCl2、15μg/mL BSA、0.1mM硫代苏糖醇和人重组酶(全长top1)中37℃下进行30min。反应使用0.5％SDS和0.3mg/mL蛋白酶K在42℃阻断45min。DNA损伤持续性在不同的时间加入0.6M NaCl与10μM的所述药物孵育30分钟后检验。沉淀后，DNA重混悬于变性缓冲液(80％甲酰胺，10mM NaOH，0.01M EDTA和1mg/mL染料)中，之后植入于变性凝胶(7％聚丙烯酰胺在TBE缓冲液中)。全部DNA的破碎水平用PhosphoImager 425型(分子动力学)进行测定(Dallavalle S，Ferrari A，Biasotti B，等人.Novel 7-oxyiminomethyl comptothecin derivatives withpotent in vitro and in vivo antitumor activity.J Med Chem 2001；44：3264-74)。
DNA损伤的持续(％)

Claims (8)

1.通式I的化合物、其可药用盐、异构体、对映体、非对映异构体和相应的混合物：
Figure A2007800283560002C1
其中：
R为F、Cl、Br、I、-N3、NH2、-NR′R″、-COOR′、-CONR′R″、-NHR′″-NR′R″，其中R′、R″和R′″可为H、烷基、芳基、芳基烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基；
R1为烷基、氨基烷基、羟基烷基、腈、烷氧基亚氨基、芳氧基亚氨基、甲硅烷基烷基；
R2为氢、羟基、烷氧基、氨基烷基；
R3为氢，任选保护的羟基、烷氧基、氨基烷基；
其中直链或支链的烷基、酰基、烷氧基、氨基烷基或烷氧基亚氨基基团可包含1至8个，优选1至4个碳原子，且芳基和芳氧基基团可包含5至10个碳原子。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其选自：
a)硫代-喜树碱；
b)硫代-高喜树碱；
c)硫代SN38；
d)硫代-托泊替康；
e)硫代伊立替康；
f)硫代吉马替康。
3.制备式(I)化合物的方法，基本上包含方案I中所示的步骤，其中：
a)羟基前体基团的保护；
b)吡啶酮环向硫代吡啶酮环的转化；
c)除去保护基；
方案I
Figure A2007800283560003C1
其中R、R1、R2和R3具有上文所述的含义，且PG为羟基保护基团。
4.制备式(I)化合物的方法，基本上包含方案II中所示的步骤，其中：
a)前体羟基基团的保护；
b)通过碳负离子生成并与亲电试剂反应在5位衍生化；
c)16a的羰基转化为硫代羰基；
d)羟基基团的脱保护；
其中步骤b)和c)可以颠倒：
Figure A2007800283560004C1
方案II
其中R、R1、R2和R3具有上文所述的含义，且PG为羟基保护基团。
5.药物组合物，其含有式(I)的化合物和可药用的载体和赋形剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其为适于口服和胃肠外施用的形式。
7.如权利要求1-2所述的化合物或如权利要求5-6所述的组合物用于制备治疗肿瘤的药物的用途。
8.权利要求7所述的用途，其中所述的药物用于治疗实体瘤和白血病，特别是肺、卵巢、乳腺、胃、肝、前列腺、软组织肉瘤、食管、胰、头和颈、胶质母细胞瘤、慢性和急性髓细胞白血病的肿瘤。
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