CN112225745A - 一种具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物、制备方法及用途 - Google Patents
一种具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物、制备方法及用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物、制备方法及用途。该方法包括：将取代的邻乙酰苯氧基丙烯酸酯类化合物与四氢异喹啉或1,2,3,4‑四氢‑9H‑吡啶[3,4‑B]并吲哚类化合物在碘单质下接触反应，合成一种新的异片螺素类化合物。本发明的异片螺素类化合物具有很好的抗肿瘤作用，可以用于抗肿瘤药物的筛选和制备。本发明所涉及的方法反应条件温和、合成方法简单、起始原料廉价易得，一锅多步串联生成目标产物，不需要分离中间体，节约生产成本，不需要使用金属催化剂和有毒物质，不会对环境产生影响。
Description
技术领域
本发明属于天然产物有机合成技术领域；尤其涉及一种具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物、制备方法及用途。
背景技术
天然产物是药物及先导化合物的重要来源。片螺素类(Lamellarins)天然产物是从海螺、海绵等海洋软体动物中分离得到的一类具有显著肿瘤细胞抑制作用与免疫调节作用的海洋生物碱。
自从1985年Faulkner等人从海洋软体动物中分离得到Lamellarins A～D生物碱以来，不断有新的片螺素类生物碱得到分离和结构确证。目前包括衍生化产物在内的片螺素类生物碱已达70余种，具有预防癌症和抗人类免疫缺陷症病毒(HIV-1)等多种活性。例如，Christian,B.等人发现Lambellarin D也可作为DNA拓扑异构酶I的新型有效抑制剂，对多药耐药肿瘤细胞系表现出有效的细胞毒性活性，对前列腺癌细胞具有高度的细胞毒性；Reddy M V等人在体外筛选了多种海洋天然产物，发现了一系列对HIV-1整合酶具有选择抑制活性的片螺素类化合物(Lamellarin alpha 20-sulfate)，并确定了硫酸盐对整合酶蛋白的作用位点。
由于片螺素天然产物潜在的药物价值和特殊活性，引起了国内外很多科研工作者的关注。一些片螺素异构衍生物也被相继研究合成出来。其中主要包括异片螺素A和异片螺素B两种异构衍生物。而本发明涉及的异片螺素C类衍生物是一类新的异片螺素类衍生物。
2007年，Thasana课题组利用铜催化微波辅助的方法实现了异片螺素A骨架的构建，这也是关于合成异片螺素类化合物的第一例报道。
2019年，Yang课题组利用4-氯-3-甲酰基香豆素和四氢异喹啉在不同碱的催化下发生[3+2]环加成反应，生成了异片螺素A和一种新的片螺素异构衍生物(异片螺素B)。
综上所述，片螺素类生物碱是一类具有潜在药用价值的天然产物，其合成和药理活性方面的研究一直是科研工作者关注的焦点，而关于片螺素异构衍生物的研究相对较少，目前仅有两种异片螺素类化合物被报道，更是鲜有对异片螺素类化合物药理活性方面的研究。因此合成一种新的异片螺素化合物并对其进行药理活性的研究具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供了一种具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物、制备方法及用途。
本发明是通过以下技术方案实现的：
第一方面，本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物，所述化合物的结构式如式(4)或式(5)所示：
其中，
式(4)中R1为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或取代氨基；式(5)中R1为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或取代氨基；
式(4)中R2为氢、卤素、取代烷基或苯基，式(5)中R2为氢、卤素、取代烷基或苯基；
式(4)中R3为氢、卤素或取代烷基；
式(5)中R4为氢、卤素或取代烷基。
第二方面，本发明涉及前述的具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
在酸性条件下，将式(1)所示的化合物和式(2)或(3)所示的化合物，在催化剂碘单质的作用下，进行自组织一锅合成，分别得到式(4)或式(5)所示的化合物；
其中，R1为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或取代氨基；
R2为氢、卤素、取代烷基或苯基；
R3为氢、卤素或取代烷基；
R4为氢、卤素或取代烷基。
本发明中，式(4)和式(5)所示化合物由式(1)所示化合物分别和式(2)或式(3)所示化合物在碘单质作用下合成，其中密闭环境下进行合成的产率会高于开放环境。更进一步来说，合成异片螺素衍生物的产率受条件影响，最适反应条件包含有：密闭环境、有机溶剂、酸性条件及加热。
所述式(1)所示化合物、式(2)或(3)所示的化合物的摩尔用量比为(1.0-2.0)：1.0。优选地，所述式(1)所示化合物、式(2)或(3)所示的化合物的摩尔用量比为(1.2-1.6)：1.0。
所述催化剂碘单质的用量为式(1)所示化合物的0.5-3倍。优选地，所述催化剂碘单质的用量为式(1)所示化合物的1-2倍。
优选地，所述酸性条件具体为酸性化合物，酸性化合物为苯甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲烷磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种。当所述酸性化合物为三氟乙酸、三氟甲烷磺酸和苯甲酸中的一种和或多种时，可以更高收率地制得所述式(4)或式(5)化合物。相对于10mmol的式(1)所示化合物和式(4)或式(5)所示的化合物总量，所述有机溶剂的用量为15-40mL，优选为20-30mL。
所述式(1)所示的化合物与所述酸性化合物的用量比为1：(0.8-2)，优选为1：(1-1.5)。
优选地，所述自组织一锅合成具体为：在温度为80-150℃条件下机溶剂中进行8-15h，有机溶剂为甲苯、乙苯、苯、二甲苯、乙二醇、二甲亚砜、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；该合成方法还可以在搅拌条件下进行，例如在300-1500rpm的搅拌速率下进行。
本发明所述制备方法具体反应式为：
第三方面，本发明还涉及前述具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物在抗肿瘤药物筛选、制备抗肿瘤药物及药载体中的应用；本发明方法制备得到的异片螺素类化合物，具有抗肿瘤活性，能够有效抑制肿瘤细胞的增值，可以用于制备抗肿瘤药物和可用药载体，治疗胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌、或结肠癌等。
本发明具有以下优点：
本发明所涉及的方法反应条件温和、合成方法简单、起始原料廉价易得，一锅多步串联生成目标产物，不需要分离中间体，节约生产成本，不需要使用金属催化剂和有毒物质，不会对环境产生影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。应当指出的是，以下的实施实例只是对本发明的进一步说明，但本发明的保护范围并不限于以下实施例。
实施例1
反应式为：
具体步骤为：向15mL耐压管中加入0.36mmol乙基-3-(2-乙酰5-甲氧基苯氧基)丙烯酸酯、0.36mmol 1,2,3,4-四氢异喹啉、0.24mmol单质碘、0.3mmol三氟乙酸、2mL二甲基亚砜，在130℃下磁力搅拌反应10个小时，反应完成后，将反应溶液萃取，有机层洗涤、干燥、减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗品用石油醚/乙酸乙酯＝10:1(V/V)为淋洗液进行柱层析分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为74％。
所得产品的鉴定数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.30–8.20(m,2H),7.41–7.32(m,2H),7.32–7.28(m,1H),7.03–6.94(m,2H),4.92–4.73(m,2H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.18–3.07(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)168.3,163.7,163.5,157.5,151.3,137.1,135.0,129.9,129.1,127.9,127.2,127.0,126.1,117.6,115.9,113.2,100.8,99.6,60.7,55.9,42.0,29.2,14.4。
实施例2
反应式为：
具体步骤为：向15mL耐压管中加入0.36mmol乙基-3-(2-乙酰苯氧基)丙烯酸酯、0.36mmol 1,2,3,4-四氢-9H-吡啶[3,4-B]并吲哚、0.24mmol单质碘、0.3mmol三氟乙酸、2mL二甲基亚砜，在130℃下磁力搅拌反应10个小时，反应完成后，将反应溶液萃取，有机层洗涤、干燥、减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗品用石油醚/乙酸乙酯＝8:1(V/V)为淋洗液进行柱层析分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为70％。
所得产品的鉴定数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)11.54(s,1H),9.60(d,J＝7.2Hz,1H),8.41(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.01(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.72–7.61(m,2H),7.60–7.51(m,1H),7.50–7.39(m,2H),4.55(q,J＝7.2Hz,2H),1.58(t,J＝7.0Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)165.1,161.4,158.9,145.9,138.8,127.6,127.2,121.9,120.7,120.6,120.5,119.7,119.5,112.2,111.2,111.0,108.4,61.1,29.8,14.6。
实施例3
反应式为：
具体步骤为：向15mL耐压管中加入0.36mmol甲基-3-(2-乙酰苯氧基)丙烯酸酯、0.36mmol 1,2,3,4-四氢异喹啉、0.24mmol单质碘、0.3mmol三氟乙酸、2mL二甲基亚砜，在130℃下磁力搅拌反应10个小时，反应完成后，将反应溶液萃取，有机层洗涤、干燥、减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗品用石油醚/乙酸乙酯＝15:1(V/V)为淋洗液进行柱层析分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为85％。
所得产品的鉴定数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.41–8.20(m,2H),7.68–7.62(m,1H),7.61–7.56(m,1H),7.41–7.37(m,1H),7.37–7.34(m,2H),7.31–7.26(m,1H),4.85–4.77(m,2H),3.98(s,3H),3.10(t,J＝6.8Hz,2H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)168.46,163.88,155.71,151.30,138.04,135.10,132.94,130.12,129.17,127.92,127.18,125.96,124.04,123.79,118.30,116.05,99.38,51.79,42.07,29.20。
实施例4
反应式为：
具体步骤为：向15mL耐压管中加入0.36mmol乙基-3-(2-乙酰苯氧基)丙烯酸酯、0.36mmol 6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉、0.24mmol单质碘、0.3mmol三氟乙酸、2mL二甲基亚砜，在130℃下磁力搅拌反应10个小时，反应完成后，将反应溶液萃取，有机层洗涤、干燥、减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗品用石油醚/乙酸乙酯＝15:1(V/V)为淋洗液进行柱层析分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为66％。
所得产品的鉴定数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.79–8.68(m,1H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.97–7.87(m,1H),7.78–7.73(m,1H),7.71–7.65(m,2H),7.49(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),4.87(t,J＝6.4Hz,2H),4.55(q,J＝7.2Hz,2H),3.09(t,J＝6.4Hz,2H),1.60(t,J＝7.2Hz,3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)168.7,163.1,153.1,150.7,136.1,135.8,133.9,132.7,132.2,129.4,129.1,128.0,127.9,127.0,124.5,124.2,123.0,121.1,120.8,119.5,117.0,100.3,61.1,42.0,28.9,14.7。
实施例5
反应式为：
具体步骤为：向15mL耐压管中加入0.36mmol乙基-3-(2-乙酰4-氟苯氧基)丙烯酸酯、0.36mmol 1,2,3,4-四氢-9H-吡啶[3,4-B]并吲哚、0.24mmol单质碘、0.3mmol三氟乙酸、2mL二甲基亚砜，在130℃下磁力搅拌反应10个小时，反应完成后，将反应溶液萃取，有机层洗涤、干燥、减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗品用石油醚/乙酸乙酯＝10:1(V/V)为淋洗液进行柱层析分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为72％。
所得产品的鉴定数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)11.52(s,1H),9.55(d,J＝6.8Hz,1H),8.04-8.00(m,2H),7.69(d,J＝6.4Hz,1H),7.58-7.56(m,1H),7.52–7.49(m,1H),7.49–7.45(m,1H),7.37-7.32m,1H),7.29-7.25(m,1H),4.56(q,J＝7.2Hz,2H),1.60(t,J＝6.8Hz,2H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)165.2,155.4,138.7,132.7,127.6,127.0,125.9,124.3,123.8,121.9,120.7,120.5,120.5,119.2,118.0,112.3,112.1,108.2,61.0,14.5。
实施例6
反应式为：
具体步骤为：向15mL耐压管中加入0.36mmol乙基-3-(2-乙酰苯氧基)丙烯酸酯、0.36mmol 1,2,3,4-四氢异喹啉、0.24mmol单质碘、0.3mmol三氟乙酸、2mL二甲基亚砜，在130℃下磁力搅拌反应10个小时，反应完成后，将反应溶液萃取，有机层洗涤、干燥、减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗品用石油醚/乙酸乙酯＝15:1(V/V)为淋洗液进行柱层析分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为86％。
所得产品的鉴定数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1HNMR(400MHz,)δ8.41–8.26(m,2H),7.74–7.63(m,1H),7.62–7.54(m,1H),7.46–7.33(m,3H),7.33–7.27(m,1H),4.90–4.79(m,2H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),3.13(t,J＝7.2Hz,2H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)168.4,163.4,155.6,151.3,137.8,135.0,132.8,130.0,129.1,127.8,127.0,125.9,125.9,123.9,123.7,118.2,116.0,99.7,60.7,42.0,29.1,14.3。
实施例7
反应式为：
具体步骤为：向15mL耐压管中加入0.36mmol乙基-3-(2-乙酰4-氯苯氧基)丙烯酸酯、0.36mmol 1,2,3,4-四氢异喹啉、0.24mmol单质碘、0.3mmol三氟乙酸、2mL二甲基亚砜，在130℃下磁力搅拌反应10个小时，反应完成后，将反应溶液萃取，有机层洗涤、干燥、减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗品用石油醚/乙酸乙酯＝15:1(V/V)为淋洗液进行柱层析分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为78％。
所得产品的鉴定数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.31-8.29(m,2H),7.60(dd,J＝8.9,2.6Hz),7.54(dd,J＝9.0,0.5Hz),7.40–7.35(m,2H),7.31(dd,J＝2.8,0.4Hz),4.81(t,J＝6.8Hz,2H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),3.13(t,J＝6.6Hz,2H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)195.0,163.2,151.5,135.1,130.3,129.3,128.0,127.2,125.4,124.9,119.9,115.9,60.9,42.1,29.8,29.2,14.4。
实施例8
反应式为：
具体步骤为：向15mL耐压管中加入0.36mmol乙基-3-(2-乙酰苯氧基)丙烯酸酯、0.36mmol 6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉、0.24mmol单质碘、0.3mmol三氟乙酸、2mL二甲基亚砜，在130℃下磁力搅拌反应10个小时，反应完成后，将反应溶液萃取，有机层洗涤、干燥、减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗品用石油醚/乙酸乙酯＝8:1(V/V)为淋洗液进行柱层析分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为70％。
所得产品的鉴定数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.35(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.19(s,1H),7.69–7.64(m,1H),7.57(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.41-7.37(m,,1H),6.78(s,1H),4.86–4.80(m,2H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),3.97(s,3H),3.94(s,3H),3.09–3.03(m,2H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H)..13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)13C NMR(101MHz,CHLOROFORM-D)δ168.20,163.78,155.67,151.67,150.49,147.70,138.55,132.75,128.68,125.95,123.97,123.89,118.64,118.21,115.77,112.80,110.67,99.04,60.73,56.28,56.08,42.20,28.79。
实施例9
反应式为：
具体步骤为：向15mL耐压管中加入0.36mmol乙基-3-(2-乙酰4-氟苯氧基)丙烯酸酯、0.36mmol 1,2,3,4-四氢异喹啉、0.24mmol单质碘、0.3mmol三氟乙酸、2mL二甲基亚砜，在130℃下磁力搅拌反应10个小时，反应完成后，将反应溶液萃取，有机层洗涤、干燥、减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗品用石油醚/乙酸乙酯＝15:1(V/V)为淋洗液进行柱层析分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为72％。
所得产品的鉴定数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.34–8.28(m,1H),7.99(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),7.59(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.44–7.29(m,4H),4.88–4.78(m,2H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),3.20–3.08(m,2H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)167.4,163.3,160.2,157.8,151.8,151.7,138.3,135.1,130.2,129.3,127.9,127.1,125.9,125.0,124.9,121.0,120.8,120.1,120.0,115.7,111.0,110.8,99.7,60.8,42.1,29.1,14.4。
实施例10
反应式为：
具体步骤为：向15mL耐压管中加入0.36mmol乙基-3-(2-乙酰4-甲基苯氧基)丙烯酸酯、0.36mmol 1,2,3,4-四氢异喹啉、0.24mmol单质碘、0.3mmol三氟乙酸、2mL二甲基亚砜，在130℃下磁力搅拌反应10个小时，反应完成后，将反应溶液萃取，有机层洗涤、干燥、减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗品用石油醚/乙酸乙酯＝15:1(V/V)为淋洗液进行柱层析分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为74％。
所得产品的鉴定数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.33–8.28(m,1H),8.13(m,1H),7.52–7.45(m,2H),7.40–7.34(m,2H),7.30(m,1H),4.89–4.79(m,2H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),3.18–3.08(m,2H),2.49(d,J＝0.8Hz,3H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)135.1,134.2,133.8,130.0,129.2,127.9,127.1,126.1,125.3,118.0,60.7,42.0,29.2,20.9,14.4。
实施例11
其反应式为：
具体步骤为：向15mL耐压管中加入0.36mmol乙基-3-(2-乙酰-4-甲氧基苯氧基)丙烯酸酯、0.36mmol 1,2,3,4-四氢异喹啉、0.24mmol单质碘、0.3mmol三氟乙酸、2mL二甲基亚砜，在130℃下磁力搅拌反应10个小时，反应完成后，将反应溶液萃取，有机层洗涤、干燥、减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗品用石油醚/乙酸乙酯＝10:1(V/V)为淋洗液进行柱层析分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为78％。
所得产品的鉴定数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.30-8.33(m,1H),7.73(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(d,J＝9.2Hz,1H),7.41–7.34(m,3H),7.31(dd,J＝3.6,0.8Hz,1H),4.84(t,J＝6.6Hz,2H),4.47(q,J＝6.8Hz,2H),3.93(s,3H),3.13(t,J＝6.6Hz,2H),1.48.(t,J＝7.0Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)168.2,163.4,156.1,151.5,150.5,137.9,135.0,130.0,129.2,127.8,127.0,126.0,124.2,122.6,119.5,115.8,105.4,99.5,60.6,55.9,42.0,29.2,14.3。
实施例12
反应式为：
具体步骤为：向15mL耐压管中加入0.36mmol乙基-3-(2-乙酰4-甲基苯氧基)丙烯酸酯、0.36mmol 1,2,3,4-四氢-9H-吡啶[3,4-B]并吲哚、0.24mmol单质碘、0.3mmol三氟乙酸、2mL二甲基亚砜，在130℃下磁力搅拌反应10个小时，反应完成后，将反应溶液萃取，有机层洗涤、干燥、减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗品用石油醚/乙酸乙酯＝8:1(V/V)为淋洗液进行柱层析分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为68％。
所得产品的鉴定数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)11.43(s,1H),9.53(d,J＝6.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.96(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.45–7.39(m,1H),7.38–7.31(m,2H),7.24-7.20(m,1H),4.51(q,J＝7.2Hz,2H),2.44(s,3H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)167.5,165.2,153.5,152.2,138.7,134.1,133.9,128.7,127.5,126.9,125.3,123.3,121.9,120.7,120.5,120.4,119.1,117.7,112.3,112.1,108.1,91.4,61.0,21.1,14.6。
实施例13
反应式为：
具体步骤为：向15mL耐压管中加入0.36mmol甲基-3-(2-乙酰5-甲氧基苯氧基)丙烯酸酯、0.36mmol 1,2,3,4-四氢异喹啉、0.24mmol单质碘、0.3mmol三氟乙酸、2mL二甲基亚砜，在130℃下磁力搅拌反应10个小时，反应完成后，将反应溶液萃取，有机层洗涤、干燥、减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗品用石油醚/乙酸乙酯＝10:1(V/V)为淋洗液进行柱层析分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为80％。
所得产品的鉴定数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.28–8.21(m,2H),7.36(dd,J＝6.0,3.6Hz,2H),7.31–7.27(m,1H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.84–4.79(m,2H),3.99(s,3H),3.93(s,3H),3.13–3.08(m,2H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)168.3,163.9,163.7,157.6,151.2,137.3,135.1,129.9,129.0,127.9,127.2,127.1,126.1,117.6,115.9,113.4,100.8,99.3,55.9,51.8,42.1,29.2。
实施例14
反应式为：
具体步骤为：向15mL耐压管中加入0.36mmol异丙基-3-(2-乙酰苯氧基)丙烯酸酯、0.36mmol 1,2,3,4-四氢异喹啉、0.24mmol单质碘、0.3mmol三氟乙酸、2mL二甲基亚砜，在130℃下磁力搅拌反应10个小时，反应完成后，将反应溶液萃取，有机层洗涤、干燥、减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗品用石油醚/乙酸乙酯＝10:1(V/V)为淋洗液进行柱层析分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为70％。
所得产品的鉴定数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.57–8.21(m,2H),7.67(m,1H),7.57(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.42–7.38(m,1H),7.38–7.35(m,2H),7.31–7.28(m,1H),5.35(p,J＝6.4Hz,1H),4.89–4.55(m,2H),3.12(t,J＝6.8Hz,2H),1.47(d,J＝6.0Hz,6H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)168.4,162.9,155.6,151.4,137.7,134.9,132.8,129.9,129.2,127.8,127.0,125.9,123.9,123.7,118.1,115.9,100.1,68.3,42.0,29.7,29.1,22.0。
实施例15：
反应式为：
具体步骤为：向15mL耐压管中加入0.36mmol(2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基-3-(2-乙酰苯氧基)丙烯酸酯、0.36mmol 1,2,3,4-四氢异喹啉、0.24mmol单质碘、0.3mmol三氟乙酸、2mL二甲基亚砜，在130℃下磁力搅拌反应10个小时，反应完成后，将反应溶液萃取，有机层洗涤、干燥、减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，粗品用石油醚/乙酸乙酯＝8:1(V/V)为淋洗液进行柱层析分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为56％。
所得产品的鉴定数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.43–8.33(m,2H),7.68(m,1H),7.52(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.45–7.33(m,3H),7.33–7.27(m,1H),5.10–4.90(m,2H),4.74(m,1H),3.20–3.06(m,2H),2.44–2.26(m,2H),1.85–1.74(m,2H),1.73–1.56(m,2H),1.22–1.14(m,2H),1.02(d,J＝7.2Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.93–0.87(m,1H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)168.4,163.2,155.7,151.2,138.0,135.0,132.8,130.0,129.2,127.8,127.1,126.0,123.9,123.8,118.0,115.9,100.1,74.8,47.4,42.0,41.2,34.4,31.9,31.5,29.7,29.3,29.2,25.9,23.2,22.7,22.1,21.1,16.1。
药理实验证明，本发明的异片螺素衍生物具有抑制肿瘤细胞增值的作用，可用于抗肿瘤药物的筛选和制备。
下面是本发明部分化合物的药理实验结果：
1、仪器和设备：
超净工作台
高压蒸汽灭菌锅
微量移液枪
96孔板
血球计数板
倒置显微镜
37℃含5％CO2培养箱
酶标仪
分析天平
微型振荡器
2、细胞株与试剂
口腔表皮样癌细胞KBV、人胃癌细胞MKN-45
完全培养基
胰酶消化液(0.25％胰蛋白酶+0.02％EDTA)
PBS缓冲液
二甲基亚砜(DMSO)
四甲基偶氮唑蓝(MTT)
MTT液：取MTT(250mg)加入50mL去离子水，避光超声溶解终浓度为5mg/mL,分装后4℃避光保存。
3、实验方法
将对数生长期的不同肿瘤细胞，用0.25％胰酶消化后，配制成一定浓度的单细胞悬液。根据细胞生长速度的差异，按3000个/孔接种于96孔板，每孔加入细胞悬液100μL。24h后，实验组每孔加入浓度为10μM的化合物(DMSO终浓度＜0.1％)100μL，对照组加入相同体积的完全培养基。每组设3个平行孔，于37℃继续培养72h后，弃上清。每孔加入20μL浓度为5mg/mL的MTT，继续培养2-4h，弃上清后，每孔加入150μL DMSO溶解甲囋结晶，微型振荡器振荡混匀后，酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以培养基对照处理的肿瘤细胞为对照组，用以下公式计算各化合物作用下不同肿瘤细胞的抑制率。
细胞抑制率(％)＝(1-给药组平均OD值/对照组平均OD值)×100％
4、实验结果(表1所示)
结果：本发明方法所涉及的实施例1-15对人口腔表皮样癌细胞KBV和人胃癌细胞MKN-45的抑制率如表1所示。由表1可以看出，实施例1-15对KBV和MKN-45肿瘤细胞的增值均表现出一定的抑制作用。实施例3、5、8、11、13对两种肿瘤细胞具有较强的抑制作用，其中实施例3、8、11、13表现出一定的选择性，对人口腔表皮样癌细胞KBV的抑制作用高于对人胃癌细胞MKN-45的抑制作用；而实施例5对KBV和MKN肿瘤细胞均表现出较强的抑制作用。上述五个实施例对两种肿瘤细胞的增值表现出较强的抑制作用，可以做为药物先导化合物用于后续抗肿瘤药物的制备；除上述五种化合物外其余化合物对所述的两种癌细胞抑制活性并不强，但也表现出一定的抑制活性，可以为以后的新药研发提供给化合物数量上的作用。
表1实施例1-15对KBV和MKN-45肿瘤细胞的抑制率
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质。
Claims (10)
1.一种具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式(4)或式(5)所示：
其中，
式(4)中R1为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或取代氨基；式(5)中R1为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或取代氨基；
式(4)中R2为氢、卤素、取代烷基或苯基，式(5)中R2为氢、卤素、取代烷基或苯基；
式(4)中R3为氢、卤素或取代烷基；
式(5)中R4为氢、卤素或取代烷基。
2.一种如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
在酸性条件下，将式(1)所示的化合物和式(2)或(3)所示的化合物，在催化剂碘单质的作用下，进行自组织一锅合成，分别得到式(4)或式(5)所示的化合物；
其中，R1为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或取代氨基；
R2为氢、卤素、取代烷基或苯基；
R3为氢、卤素或取代烷基；
R4为氢、卤素或取代烷基。
3.如权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物的制备方法，其特征在于，所述式(1)所示化合物、式(2)或(3)所示的化合物的摩尔用量比为(1.0-2.0)：1.0。
4.如权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物的制备方法，其特征在于，所述式(1)所示化合物、式(2)或(3)所示的化合物的摩尔用量比为(1.2-1.6)：1.0。
5.如权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂碘单质的用量为式(1)所示化合物的0.5-3倍。
6.如权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂碘单质的用量为式(1)所示化合物的1-2倍。
7.如权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物的制备方法，其特征在于，所述酸性条件具体为酸性化合物，酸性化合物为苯甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲烷磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种。
8.如权利要求7所述的具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物的制备方法，其特征在于，所述式(1)所示的化合物与所述酸性化合物的用量比为1：(1-1.5)。
9.如权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物的制备方法，其特征在于，所述自组织一锅合成具体为：在温度为80-150℃条件下的有机溶剂中进行8-15h，有机溶剂为甲苯、乙苯、苯、二甲苯、乙二醇、二甲亚砜、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
10.一种如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物用于抗肿瘤药物筛选以及制备抗肿瘤药物及药载体。
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