KR100829875B1 - 항암제로서의 병용 의약 조성물 - Google Patents

항암제로서의 병용 의약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우수한 항종양 작용을 가지는 의약 조성물을 제공한다. 즉, 식
Figure 112003010891938-pct00017
〔상기 식에서, A환은 치환기를 가지고 있을 수 있는 방향환을 의미하고, B환은 치환기를 가지고 있을 수 있는 6원 불포화 탄화수소환 등을 의미하고, C환은 질소 원자를 1개 또는 2개 포함하는 5원 헤테로환을 의미하여, 또한 상기 C환은 치환기를 가지고 있을 수도 있고, W는 단일결합 또는 -CH=CH-을 의미하고, X는 -NH- 등을 의미하며, Y는 탄소 원자 또는 질소 원자를 의미하고, Z는 -NH- 등을 의미함〕으로 나타내어지는 술폰아미드 유도체, 술폰산에스테르 유도체 또는 그들의 염, 특히 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드 또는 그의 염, 및 (1) 염산이리노테칸 삼수화물, (2) 마이토마이신 C, (3) 5-플루오로우라실, (4) 시스플라틴, (5) 염산겜시타빈, (6) 독소루비신, (7) 탁솔, 및 (8) 상기 (1) 내지 (7)의 염에서 선택되는 적어도 하나의 물질을 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약 조성물을 제공한다.
항암제, 술폰아미드, 술폰에스테르, 상승작용, 종양

Description

항암제로서의 병용 의약 조성물 {MEDICINAL COMPOSITIONS FOR CONCOMINANT USE AS ANTICANCER ATENT}
본 발명은 항암제로서 유용한 화합물, 특히 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염과 다른 항암제를 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 신규한 의약 조성물에 관한 것이다.
암의 화학요법제로서 종래에 이용되고 있는 것에는 알킬화제인 사이클로포스파미드, 대사 길항제인 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 항생 물질인 독소루비신, 마이토마이신, 블레오마이신, 식물 유래의 빈크리스틴, 에토포사이드, 금속 착물인 시스플라틴 등 많은 약제가 있지만, 이들 모두 그 항종양 효과는 불충분하고, 새로운 항종양제의 개발이 절실히 요구되고 있었다.
한편, 본 발명자들은 완전히 신규한 방향족 술폰산아미드 또는 방향족 술폰산에스테르계 화합물을 처음으로 합성하는 것에 성공하고, 예상외로 상기 화합물이 우수한 항종양 활성을 나타내는 것을 발견하여 새로운 작용 메커니즘을 나타내는 유용한 항종양제를 제공하였다(일본 특개평7-165708호 공보). 특히, 하기 식(II)으로 나타내어지는 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드[ 이하, 「E7070」이라고 칭하기도 함]는 여러 가지 유형의 종양에 활성을 나타내어 대단히 유용하다.
Figure 112003010891938-pct00001
어떤 종류의 화합물은 어떤 종류의 암에는 유효하지만, 그 이외의 암에는 유효율이 낮은 경우가 있다. 또한, 단독 성분의 투여만으로는 충분한 효과가 얻어지지 않는 경우도 있다. 즉, 본 발명의 목적은 이들 문제를 해결할 수 있는 우수한 항종양 활성을 가지는 의약 조성물을 제공함에 있다.
본 발명자들은 상기 취지를 감안하여, 우수한 항종양성 조성물을 구하기 위하여 예의 연구를 행한 결과, 하기 식(I)으로 나타내어지는 술폰아미드 유도체, 술폰산에스테르 유도체 또는 그들의 염(술폰 화합물(I)), 그 중에서도 특히 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드 또는 그의 염에, 몇몇 종류의 항암제를 병용함으로써 예상외로도 상승적으로 보다 우수한 항종양 활성이 얻어지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다:
Figure 112003010891938-pct00002
〔상기 식에서, A환은 각각 치환기를 가지고 있을 수 있는 단환식 방향환 또 는 2환식 방향환을 의미하고, B환은 각각 치환기를 가지고 있을 수 있는 6원 불포화 탄화수소환 또는 질소 원자 1개를 포함하는 6원 불포화 헤테로환을 의미하고, C환은 질소 원자를 1개 또 2개 포함하는 5원 헤테로환을 의미하여, 상기 C환은 치환기를 가지고 있을 수도 있고, W는 단일결합 또는 -CH=CH-을 의미하고, X는 -N(R1)- 또는 산소 원자를 의미하고[식 중에서, R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미함], Y는 탄소 원자 또는 질소 원자를 의미하고, Z는 -N(R2)- 또는 질소 원자를 의미하며[R2는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미함], 단, 상기 정의에 있어서 하기 (a) 및 (b) 경우의 화합물은 제외된다.
(a) A환은 4-메틸벤젠이고, W는 단일결합이고, X는 -NH-이고, B환은 메톡시벤젠이고, C환은 비치환 이미다졸인 경우; (b) A환은 4-(아세트아미드벤젠 또는 4-아미노벤젠이고, W는 단일결합이고, X는 -NH-이고, B환은 비치환 벤젠이고, C환은 비치환 피라졸인 경우〕.
즉, 본 발명은 (1) 상기 화합물(I) 또는 그의 염, 그리고 (a) 염산이리노테칸 삼수화물, (b) 마이토마이신 C, (c) 5-플루오로우라실, (d) 시스플라틴, (e) 염산겜시타빈, (f) 독소루비신, (g) 탁솔, 및 (h) 상기 (a) 내지 (g)의 염에서 선택되는 적어도 하나의 물질(물질(III))을 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약 조성물; (2) 상기 식(I)에 있어서, A환은 각각 치환기를 가지고 있을 수 있는 벤젠 또는 피리딘이고, B환은 치환기를 가지고 있을 수 있는 벤젠이고, C환은 치환 기를 가지고 있을 수 있는 피롤이고, W는 단일결합이고, X 및 Z가-NH-인 상기 (1) 기재의 의약 조성물; (3) 항암제인 상기 (1) 기재의 의약 조성물; (4) N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드(E7070) 또는 그의 염, 그리고 (a) 염산이리노테칸 삼수화물, (b) 마이토마이신 C, (c) 5-플루오로우라실, (d) 시스플라틴, (e) 염산겜시타빈, (f) 독소루비신, (g) 탁솔, 및 (h) 상기 (a) 내지 (g)의 염에서 선택되는 하나 이상의 물질을 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 상기 (3) 기재의 의약 조성물; (5) E7070 또는 그의 염, 및 염산이리노테칸 삼수화물 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 상기 (3) 기재의 의약 조성물; (6) E7070 또는 그의 염, 및 마이토마이신 C 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 상기 (3) 기재의 의약 조성물; (7) E7070 또는 그의 염, 및 5-플루오로우라실 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 상기 (3) 기재의 의약 조성물: (8) E7070 또는 그의 염, 및 시스플라틴 또는 그의 염을 포함하는 상기 (3) 기재의 의약 조성물; (9) E7070 또는 그의 염, 및 염산겜시타빈 또는 그의 염을 포함하는 상기 (3) 기재의 의약 조성물; (10) E7070 또는 그의 염, 및 독소루비신 또는 그의 염을 포함하는 상기 (3) 기재의 의약 조성물; (11) E7070 또는 그의 염, 및 탁솔 또는 그의 염을 포함하는 상기 (3) 기재의 의약 조성물; (12) E7070 또는 그의 염, 염산이리노테칸 삼수화물 또는 그의 염, 및 시스플라틴 또는 그의 염을 포함하는 상기 (3) 기재의 의약 조성물; (13) E7070 또는 그의 염, 염산이리노테칸 삼수화물 또는 그의 염, 5-플루오로우라실 또는 그의 염, 및 시스플라틴 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 상 기 (3) 기재의 의약 조성물; (14) (a) 염산이리노테칸 삼수화물, (b) 마이토마이신 C, (c) 5-플루오로우라실, (d) 시스플라틴, (e) 염산겜시타빈, (f) 독소루비신, (g) 탁솔, 및 (h) 상기 (a) 내지 (g)의 염에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 조합하여 이루어지는 의약 조성물을 제조하기 위한 E7070 또는 그 염의 용도; (15) E7070 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물을 제조를 위한 (a) 염산이리노테칸 삼수화물, (b) 마이토마이신 C, (c) 5-플루오로우라실, (d) 시스플라틴, (e) 염산겜시타빈, (f) 독소루비신, (g) 탁솔, 및 (h) 상기 (a) 내지 (g)의 염에서 선택되는 적어도 하나의 물질의 용도; (16) 암의 예방제 또는 치료제를 제조하기 위한 E7070 또는 그의 염, 그리고 (a) 염산이리노테칸 삼수화물, (b) 마이토마이신 C, (c) 5-플루오로우라실, (d) 시스플라틴, (e) 염산겜시타빈, (f) 독소루비신, (g) 탁솔, 및 (h) 상기 (a) 내지 (g)의 염에서 선택되는 적어도 하나의 물질의 용도; (17) 상기 (3) 기재의 의약 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료 방법; (18) E7070 또는 그의 염을 환자에게 투여하고, 그 후 일정 시간 경과 후에 (a) 염산이리노테칸 삼수화물, (b) 마이토마이신 C, (c) 5-플루오로우라실, (d) 시스플라틴, (e) 염산겜시타빈, (f) 독소루비신, (g) 탁솔, 및 (h) 상기 (a) 내지 (g)의 염에서 선택되는 적어도 하나의 물질을 상기환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료 방법; (19) (a) 염산이리노테칸 삼수화물, (b) 마이토마이신 C, (c) 5-플루오로우라실, (d) 시스플라틴, (e) 염산겜시타빈, (f) 독소루비신, (g) 탁솔, 및 (h) 상기 (a) 내지 (g)의 염에서 선택되는 적어도 하나의 물질을 환자에게 투여하고, 그 후 일정 시간 경과 후 에 E7070 또는 그의 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 특징르로 하는 암의 예방 및 치료 방법; (20) 상기 술폰 화합물(I) 및 상기 물질(III)의 유효량을 동시에 또는 개별적으로 환자에게 투여하기 위한 의약품 키트; (21) 상기 술폰 화합물(I) 및 상기 물질(III)을 조합하여 이루어지는 의약품 제품; (22) 상기 술폰 화합물(I) 및 상기 물질(III)을 조합하여 이루어지는 조합물; (23) 상기 술폰 화합물(I) 및 상기 물질(III)의 유효량을 동시에 또는 개별적으로 환자에게 투여하는 것에 의한 암의 예방 또는 치료 방법; (24) 상기 술폰 화합물(I) 및 상기 물질(III)의 유효량을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 의약 조성물, 의약 조성물을 제조하기 위한 화합물의 용도, 예방 또는 치료 방법, 의약품 키트, 의약품 제품 및 조합물은 이하에 설명하는 방법으로 각각 실시할 수 있다.
이하에, 본원 명세서에 기재하는 기호, 용어 등의 의의를 설명하고, 본 발명을 상세히 설명한다.
본원 명세서 중에서, 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성체를 나타내는 경우가 있지만, 본 발명에 따르는 의약 조성물에 함유되는 화합물은 편의상 식의 기재에 한정되는 것이 아니라, 구조상 발생하는 모든 기하 이성체, 부제탄소에 기초하는 광학 이성체, 회전 이성체, 입체 이성체, 호변 이성체 등의 이성체 또는 상기 이성체 혼합물이 포함되는 것은 말할 것도 없다. 또한, 상기 화합물에는 결정형 혼합물이 존재하는 것도 있지만, 역시 한정되지 않고, 이들 중 어느 하나의 결정형이 단일이거나, 또는 결정형 혼합물일 수도 있다. 또한, 상기 화합물은 무수 물일 수도 있고, 수화물일 수도 있으며, 이들 모두 본원 명세서의 특허청구의 범위에 포함된다. 본 발명에 따르는 의약 조성물은 강한 항종양 활성을 나타내지만, 생체내에서 산화, 환원, 가수분해, 접합 등의 대사를 받아 항종양 활성을 나타내는 상기 화합물의 유도체도 포함한다. 또한, 본 발명은 생체내에서 산화, 환원, 가수분해 등의 대사를 받아 본 발명의 조성물 중의 화합물을 생성하는 화합물도 포함한다.
본원 명세서에서 사용하는 「단환식 방향환 또는 2환식 방향환」이란 탄소수 6 내지 14의 단환식 또는 2환식 방향족 탄화수소환, 또는 N, O 및 S에서 선택되는 1개 이상의 복소 원자를 포함하는 방향족 복소환을 의미한다. 상기 기에 있어서 적합한 예를 들면, 벤젠, 인덴기, 1-헵탈렌, 2-헵탈렌, 아즐렌, 헵탈렌, 사이클로펜타사이클로옥텐, 벤조사이클로옥텐, 피롤, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아졸, 테트라졸, 벤조트리아졸, 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 퓨린, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 나트틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 이미다조트리아딘, 피라지노피리다진, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리딘, 티오펜, 벤조티오펜, 퓨란, 피란, 사이클로펜타피란, 벤조퓨란, 이소벤조퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 벤조티아졸, 벤즈티아디아졸, 이속사졸, 퓨라잔, 옥사졸, 이속사졸, 벤족사졸, 옥사디아졸, 피라졸록사졸, 이미다조티아졸, 티에노퓨란, 푸로피롤, 피리독사진 등이 있다.
본원 명세서에서의 「6원 불포화 탄화수소환」이란 일부가 수소화되어 있을 수 있는 벤젠환을 의미하고, 「질소 원자 1개를 포함하는 6원 불포화 헤테로환」이란 일부가 수소화되어 있을 수 있는 피리딘환을 의미한다.
본원 명세서에서의 「질소 원자를 1개 또는 2개 포함하는 5원 헤테로환」이란 각각 일부가 수소화되어 있을 수 있는 피롤, 피라졸 또는 이미다졸을 의미한다.
본원 명세서에 있어서 사용하는 A환의 정의 중의 「치환기를 가지고 있을 수도 있다」에서의 「치환기」란 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환기를 의미하고, 치환기가 복수인 경우에 해당 치환기의 정의는 각각 독립적이다. 상기 「치환기」에 바람직한 예로는 (1) 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기 또는 탄소수 3 내지 8의 저급 사이클로알킬기로 치환되어 있을 수 있는 아미노기, (2) 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기, (3) 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시기, (4) 수산기, (5) 니트로기, (6) 메르캅토기, (7) 시아노기, (8) 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬티오기, (9) 할로게노기, (10) -a-b[여기서, a는 단일결합, -(CH2)k-, -O-(CH2)k -, -S-(CH2)k- 또는 -N(R3)-(CH2)k-{k는 1 내지 5의 정수를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기를 나타냄}를 의미하고, b는 -CH2-d{d는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기로 치환되어 있을 수 있는 아미노기, 할로게노기, 수산기, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬티오기, 시아노기 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시기를 나타냄}를 의미함], (11) -a-e-f[a는 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, e는 -SO- 또는 -SO2-를 나타내고, f는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알 콕시기로 치환되어 있을 수 있는 아미노기, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기, 트리플루오로메틸기, -(CH2)m-b 또는 -N(R4)-(CH2)m -b{b는 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기를 나타내고, m은 1 내지 5의 정수를 나타냄}를 나타냄], (12) -a-g-h[a는 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, g는 -CO- 또는 -CS-을 나타내고, h는 치환되어 있을 수 있는 아미노기, 수산기, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시기, -(CH2)n -b 또는 -N(R5)-(CH2)n-b{b는 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, R 5는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기를 나타내고, n은 1 내지 5의 정수를 나타냄}를 나타냄], (13) -a-N(R6)-g-i[a 및 g는 각각 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, R6은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기를 나타내고, i는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시기 또는 f{f는 상기 정의와 동일한 의미를 나타냄}를 나타냄], (14) -a-N(R7)-e-f[a, e 및 f는 각각 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, R7은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기를 나타냄], (15) -(CH2)p-j-(CH2)q-b[j는 O 또는 S를 나타내고, b는 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수를 나타냄] 등의 기를 들 수 있다.
또한, 상기 치환기에 있어 아미노기가 2개의 알킬기로 치환되어 있는 경우, 상기 알킬기가 상호 결합에 의해 함께 5원 또는 6원 질소 함유 환을 형성할 수도 있다.
A환이 수산기 또는 메르캅토기를 치환기로서 가지는 질소 함유 복소환인 경우, 공명 구조에 의해서 상기 치환기는 각각 옥소기 및 티옥소기로 이루어질 수도 있다.
본원 명세서에 있어서 사용하는 B환 및 C환의 정의 중 「치환기를 가지고 있을 수도 있다」에서의 「치환기」이란 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기를 의미하며, 치환기가 복수인 경우의 해당 치환기의 정의는 각각 독립적이다. 또한, B환과 C환에서의 치환기도 서로 독립적이다. 상기 「치환기」의 바람직한 예로는 할로게노기, 시아노기, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시기, 수산기, 옥소기, -CO-r[r은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기로 치환되어 있을 수 있는 아미노기, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시기 또는 수산기를 나타냄], 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기로 치환되어 있을 수 있는 아미노기, 트리플루오로메틸기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 이용하는 「저급 알킬기」이란 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, 바람직한 예로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, n-헥실기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-프로필프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부 틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기 등의 직쇄 또는 분지상 알킬기를 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기 등이 있다.
본원 명세서에 있어서 사용하는 「저급 사이클로알킬기」이란 3 내지 8개의 탄소 원자로 구성된 사이클로알킬기를 나타내고, 바람직한 기으로는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 시클로헵틸기, 사이클로옥틸기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 사용하는 「C1-6알콕시기」이란 탄소수 1개 내지 6개의 알콕시기를 나타내고, 바람직한 기으로는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기, sec-프로폭시기, n-부톡시기, iso-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, iso-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, n-헥소옥시기, iso-헥소옥시기, 1,1-디메틸프로필옥시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 2,2-디메틸프로필옥시기, 2-에틸프로폭시기, 1-메틸-2-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부틸옥시기, 1,3-디메틸부틸옥시기, 2-에틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있고, 가장 바람직한 것은 메톡시기, 에톡시기이다.
본원 명세서에 있어서 사용하는 「할로게노기」이란 할로겐 원자에 대응하는 기를 나타내고, 플루오로기, 클로로기, 브로모기, 요오도기를 들 수 있으며, 바람직한 기는 플루오로기, 클로로기, 브로모기이다.
본 발명에 따르는 의약 조성물에 포함되는 화합물(I)에 있어서 바람직한 화합물은 특별히 한정되지 않지만, 가장 바람직한 화합물은 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염이다.
본원 명세서에서의 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드 및 E7070이란 하기 식(II)으로 표시되는 화합물을 나타낸다.
Figure 112003010891938-pct00003
본원 명세서에서의 염산이리노테칸 삼수화물(CPT-11(Irinotecan Hydrochloride Trihydrate; [1,4'-비피페리딘]-1'-카르복시산(S)-4,11-디에틸-3,4,12,14-테트라하이드로-4-하이드록시-3,14-디옥소-1H-피라노-[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 에스테르 하이드로클로라이드 트리하이드레이트))이란 식
Figure 112003010891938-pct00004
으로 표시되는 화합물을 나타낸다.
본원 명세서에서의 마이토마이신 C(MMC(Mitomycin C; [1aS-(laα,8β,8aα, 8bα)]-6-아미노-8-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸]1,la,2,8,8a,8b-헥사하이드로-8a-메톡시-5-메틸라진리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온)이란 식
Figure 112003010891938-pct00005
으로 표시되는 화합물을 나타낸다.
본원 명세서에서의 5-플루오로우라실(5-FU(5-플루오로-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온))이란 식
Figure 112003010891938-pct00006
으로 표시되는 화합물을 나타낸다.
본원 명세서에서의 시스플라틴(CDDP(시스-디아민디클로로플라티늄)이란 식
Figure 112003010891938-pct00007
으로 표시되는 화합물을 나타낸다.
본원 명세서에서의 염산겜시타빈(Gemcitabine hydrochloride; 2'-데옥시- 2',2'-디플루오로-시티딘 하이드로클로라이드)란 식
Figure 112003010891938-pct00008
으로 표시되는 화합물을 나타낸다.
본원 명세서에서의 독소루비신(아드리아마이신, 아드리아미신; 10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-펙소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트리하이드록시-8-(하이드록시아세틸)-1-메톡시-(8S-시스)-5,12-나프타세네디온)이란 식
Figure 112003010891938-pct00009
으로 표시되는 화합물을 나타낸다.
본원 명세서에서의 탁솔(Taxo1(파클리탁섹;(2R,5R,7S,10R,13S)-10,20-비스(아세톡시)-2-벤조일옥시-1,7-디하이드록시-9-옥소-5,20-에폭시탁스-11-엔-13-일(3S )-3-벤조일아미노-3-페닐-D-락테이트)란 식
Figure 112003010891938-pct00010
로 표시되는 화합물을 나타낸다.
본원 명세서에 있어서 이용하는 「염」은 특별히 종류는 한정되지 않지만, 예를 들면 염산염, 황산염, 탄산염, 중탄산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 무기산의 부가염; 초산염, 말레산염, 유산염, 주석산염, 트리플루오로초산염 등의 유기 카르복시산의 부가염; 메탄술폰산염, 하이드록시메탄술폰산염, 하이드록시에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 타우린염 등의 유기 술폰산의 부가염; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 프로카인염, 피코인염, 디사이클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(하이드록시메틸아미노)메탄염, 페네틸벤질아민염 등의 아민의 부가염; 아르기닌염, 리진염, 세린염, 글리신염, 아스파라긴산염, 글루탐산염 등의 아미노산의 부가염 등을 들 수 있다.
상기 화합물(I)은 예를 들면 일본 특개평7-165708, WO95/07276 등에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다.
N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드(E707)는 공지된 방법(WO95/07276 또는 일본 특개평7-165708호 공보에서의 실시예 19) 또는 그것에 준하는 방법에 의해 합성할 수 있다.
CPT-11, 마이토마이신 C, 5-플루오로우라실시스플라틴, 염산겜시타빈, 독소루비신 및 탁솔은 모두 공지 화합물이며, 각각 공지된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 각 제조 공정에서의 원료 화합물·각종 시약은 염이나 수화물을 형성하고 있을 수도 있고, 모두 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 달라지며, 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않는다. 이용하는 용매에 관해서도, 출발 원료, 시약 등에 따라 달라지고, 반응을 저해하지 않으며 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 화합물이 프리체로서 얻어지는 경우, 약리학적으로 허용 가능한 염의 상태로 통상의 방법에 의해 변환할 수 있다. 또한, 얻어지는 여러 가지 이성체(예를 들면 기하 이성체, 부제탄소에 기초하는 광학 이성체, 회전 이성체, 입체 이성체, 호변 이성체 등)는 통상의 분리 수단, 예를 들면 재결정, 부분 입체 이성질염법, 효소 분할법, 여러 가지 크로마토그래피(예를 들면 박층 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피 등)를 이용함으로써 정제하여, 단리할 수 있다.
본원 명세서에서의 「항암제」란 종양, 특히 악성 종양에 대하여 이용되는 약제를 의미한다. 본 발명에 따르는 의약 조성물 또는 항암제가 치료 또는 예방에 유용한 암질환으로는 예를 들면 뇌종양, 두부 경부암, 식도암, 위암, 대장암, 간암, 췌장암, 폐암, 유방암, 피부암, 난소암, 전립선암, 신장암, 방광암, 림프종, 백혈병 등을 들 수 있다. 본 발명에 따르는 의약 조성물 또는 항암제는 포유류(예를 들면, 인간, 마우스, 래트, 기니아 피그, 토끼, 개, 말, 원숭이 등)의 암질환, 특히 인간 암질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명에 따르는 「조합하여 이루어지는 의약 조성물」 및 「포함하는 의약 조성물」이란 각각 2종 이상의 유효성분 물질 또는 의약 조성물을 조합하여 이루어지는 「의약 조성물」을 의미하여, 이러한「의약 조성물」은 2종 이상의 유효성분 물질을 함유하여 이루어지는 단일 제제로서 조제하여 투여할 수도 있고, 2종 이상의 의약 조성물을 개별적으로 조제하여 동시에 병용 투여할 수도 있으며, 2종 이상의 의약 조성물을 개별적으로 조제하여 한 쪽 의약을 투여하고 일정 시간 경과 후에 다른 쪽의 의약을 투여하는 형태의 병용 투여도 가능할 수 있다. 이들 투여형태에 따르는 의약 조성물 전부가 본 발명에 따르는 「의약 조성물」에 포함된다. 또한, 2종 이상의 의약 조성물을 조합하는 바람직한 성분 비율은 한정되지 않으며, 적절하게 행하여진다. 술폰 화합물(I) 및 물질(III)의 혼합 제제의 비율은 임상에서 3주간의 총 투여량을 기초로 하면, 예를 들면 E7070 등의 술폰 화합물(I) 또는 그의 염 1 중량%에 대하여, 염산이리노테칸 삼수화물 또는 그의 염이 0.26 내지 1.0 중량%, 마이토마이신 C 또는 그의 염이 0.017 내지 0.068 중량%, 5-플루오로우라실 또는 그의 염이 3.7 내지 15 중량%, 시스플라틴 또는 그의 염이 0.071 내지 0.29 중량%, 염산겜시타빈 또는 그의 염이 2.1 내지 8.6 중량%, 독소루비신 또는 그의 염(바람직하게는 염산염)이 0.042 내지 0.17 중량%, 탁솔 또는 그의 염이 0.15 내지 0.60 중량%이다.
본 발명에 따르는 「의약 조성물」에서의 바람직한 예로는 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드(E7070) 또는 그의 염, 그리고 (1) 염산이리노테칸 삼수화물, (2) 마이토마이신 C, (3) 5-플루오로우라실, (4) 시스플라틴, (5) 염산겜시타빈, (6) 독소루비신, (7) 탁솔, 및 (8) 상기 (1) 내지 (7)의 염에서 선택되는 하나 이상의 물질을 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약 조성물이 있으며, 보다 바람직한 예로는 이하의 의약 조성물, 즉
(a) E7070 또는 그의 염, 및 염산이리노테칸 삼수화물 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(b) E7070 또는 그의 염, 및 마이토마이신 C 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(c) E7070 또는 그의 염, 5-플루오로우라실 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(d) E7070 또는 그의 염, 및 시스플라틴 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(e) E7070 또는 그의 염, 및 염산겜시타빈 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(f) E7070 또는 그의 염, 및 독소루비신 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(g) E7070 또는 그의 염, 및 탁솔 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(h) E7070 또는 그의 염, 염산이리노테칸 삼수화물 또는 그의 염, 및 마이토마이신 C 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(i) E7070 또는 그의 염, 염산이리노테칸 삼수화물 또는 그의 염, 및 5-플루오로우라실 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(j) E7070 또는 그의 염, 염산이리노테칸 삼수화물 또는 그의 염, 및 시스플라틴 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(k) E7070 또는 그의 염, 마이토마이신 C 또는 그의 염, 및 5-플루오로우라실 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(l) E7070 또는 그의 염, 마이토마이신 C 또는 그의 염, 및 시스플라틴 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(m) E7070 또는 그의 염, 5-플루오로우라실 또는 그의 염, 및 시스플라틴 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(n) E7070 또는 그의 염, 마이토마이신 C 또는 그의 염, 5-플루오로우라실 또는 그의 염, 및 시스플라틴 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(o) E7070 또는 그의 염, 염산이리노테칸 삼수화물 또는 그의 염, 5-플루오로우라실 또는 그의 염, 및 시스플라틴 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(p) E7070 또는 그의 염, 염산이리노테칸 삼수화물 또는 그의 염, 마이토마 이신 C 또는 그의 염, 및 시스플라틴 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(q) E7070 또는 그의 염, 염산이리노테칸 삼수화물 또는 그의 염, 마이토마이신 C 또는 그의 염, 및 5-플루오로우라실 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(r) E7070 또는 그의 염, 염산이리노테칸 삼수화물 또는 그의 염, 마이토마이신 C 또는 그의 염, 및 5-플루오로우라실 또는 그의 염, 및 시스플라틴 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(s) E7070 또는 그의 염, 염산이리노테칸 삼수화물 또는 그의 염, 및 염산겜시타빈 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(t) E7070 또는 그의 염, 염산이리노테칸 삼수화물 또는 그의 염, 및 독소루비신 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(u) E7070 또는 그의 염, 염산이리노테칸 삼수화물 또는 그의 염, 및 탁솔 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(v) E7070 또는 그의 염, 마이토마이신 C 또는 그의 염, 및 염산겜시타빈 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(w) E7070 또는 그의 염, 마이토마이신 C 또는 그의 염, 및 독소루비신 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(x) E7070 또는 그의 염, 마이토마이신 C 또는 그의 염, 및 탁솔 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(y) E7070 또는 그의 염, 5-플루오로우라실 또는 그의 염, 및 염산겜시타빈 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(z) E7070 또는 그의 염, 5-플루오로우라실 또는 그의 염, 및 독소루비신 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(aa) E7070 또는 그의 염, 5-플루오로우라실 또는 그의 염, 및 탁솔 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(bb) E7070 또는 그의 염, 시스플라틴 또는 그의 염, 및 염산겜시타빈 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(cc) E7070 또는 그의 염, 시스플라틴 또는 그의 염, 및 독소루비신 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(dd) E7070 또는 그의 염, 시스플라틴 또는 그의 염, 및 탁솔 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(ee) E7070 또는 그의 염, 염산겜시타빈 또는 그의 염, 및 독소루비신 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(ff) E7070 또는 그의 염, 염산겜시타빈 또는 그의 염, 및 탁솔 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(gg) E7070 또는 그의 염, 독소루비신 또는 그의 염, 및 탁솔 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(ee) E7070 또는 그의 염, 염산겜시타빈 또는 그의 염, 및 독소루비신 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(ff) E7070 또는 그의 염, 염산겜시타빈 또는 그의 염, 및 탁솔 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(gg) E7070 또는 그의 염, 독소루비신 또는 그의 염, 및 탁솔 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(hh) E7070 또는 그의 염, 마이토마이신 C 또는 그의 염, 5-플루오로우라실 또는 그의 염, 및 시스플라틴 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(ii) E7070 또는 그의 염, 마이토마이신 C 또는 그의 염, 5-플루오로우라실 또는 그의 염, 및 염산겜시타빈 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(jj) E7070 또는 그의 염, 마이토마이신 C 또는 그의 염, 5-플루오로우라실 또는 그의 염, 및 독소루비신 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(kk) E7070 또는 그의 염, 마이토마이신 C 또는 그의 염, 5-플루오로우라실 또는 그의 염, 및 탁솔 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(ll) E7070 또는 그의 염, 5-플루오로우라실 또는 그의 염, 시스플라틴 또는 그의 염, 및 염산겜시타빈 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(mm) E7070 또는 그의 염, 5-플루오로우라실 또는 그의 염, 시스플라틴 또는 그의 염, 및 독소루비신 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(nn) E7070 또는 그의 염, 5-플루오로우라실 또는 그의 염, 시스플라틴 또는 그의 염, 및 탁솔 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(oo) E7070 또는 그의 염, 시스플라틴 또는 그의 염, 염산겜시타빈 또는 그의 염, 및 독소루비신 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(pp) E7070 또는 그의 염, 시스플라틴 또는 그의 염, 염산겜시타빈 또는 그의 염, 및 탁솔 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물,
(qq) E7070 또는 그의 염, 염산겜시타빈 또는 그의 염, 독소루비신 또는 그의 염, 및 탁솔 또는 그의 염을 조합하여 이루어지는 의약 조성물 등을 들 수 있다.
상기와 같은 성분으로 본원 발명의 의약 조성물을 구성할 수 있지만, 상기 의약 조성물 또는 항암제의 투여에 있어서는, 동시 병용 투여에 한정되지 않고, 각 성분을 일정 시간 간격으로 투여하여 상승 효과를 높이는 것도 가능하다. 구체적으로는,
E7070 또는 그의 염을 환자에게 투여하고, 그 후 일정 시간 경과 후에 (1) 염산이리노테칸 삼수화물, (2) 마이토마이신 C, (3) 5-플루오로우라실, (4) 시스플라틴, (5) 염산겜시타빈, (6) 독소루비신, (7) 탁솔, 및 (8) 상기 (1) 내지 (7)의 염에서 선택되는 적어도 하나의 물질을 상기 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료 방법,
(1) 염산이리노테칸 삼수화물, (2) 마이토마이신 C, (3) 5-플루오로우라실(4) 시스플라틴, (5) 염산겜시타빈, (6) 독소루비신, (7) 탁솔, 및 (8) 상기 (1) 내지 (7)의 염에서 선택되는 적어도 하나의 물질을 환자에게 투여하고, 그 후 일정 시간 경과 후에 E7070 또는 그의 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료 방법에 의해서도 상승 효과를 높일 수 있으며, 이러한 예방 또는 치료 방법도 본원 발명에 포함된다.
또한, 상기예방 또는 치료 방법에 있어서와 같이, 일정 간격마다 각 성분을 투여할 목적으로 E7070 또는 그의 염, 그리고 (1) 염산이리노테칸 삼수화물, (2) 마이토마이신 C, (3) 5-플루오로우라실, (4) 시스플라틴, (5) 염산겜시타빈, (6) 독소루비신, (7) 탁솔, 및 (8) 상기 (1) 내지 (7)의 염에서 선택되는 적어도 하나의 물질의 유효량을 동시에 또는 개별적으로 환자에게 투여하기 위한 의약품 키트를 이용하는 것에 의해서도 상승적인 항암 작용을 얻다 수 있으며, 이러한 의약품 키트는 본원 발명 중에 포함된다. 예를 들면, 각 성분을 작은 용기에 포장하고, 전체로서 하나의 상자에 장전한 것과 같은 의약품의 키트를 들 수 있다.
본 발명에 따르는 의약 조성물을 의약으로서 사용하는 경우, 투여 형태는 특별히 한정되지 않고, 경구 또는 비경구적으로 투여된다. 포유류(예를 들면, 인간, 마우스, 래트, 기니아 피그, 토끼, 개, 말, 원숭이 등), 특히 인간에서의 치료·예방에 유용하다. 투여량은 증상의 정도, 환자의 연령, 성별, 체중, 감수성 차이, 투여 방법, 투여 시기, 투여 간격, 의약 제제의 성질, 조제, 종류, 유효 성분의 종류 등에 따라 달라지며, 특별히 한정되지 않지만 예를 들면 E7070 또는 그의 염에 대해서는 통상 성인 하루당 5 내지 6000 mg, 바람직하게는 약 50 내지 4000 mg, 더욱 바람직하게는 100 내지 3000 mg이며, 이것을 통상 하루 1회 내지 수회로 나누어 투여한다. 기타 성분에 관해서는 예를 들면, 통상 하루에 염산이리노테칸 삼수화물은 40 내지 150 mg/m2, 마이토마이신 C는 2 내지 40 mg, 5-플루오로우라실은 5 내지 20 mg/kg, 시스플라틴은 10 내지 90 mg/m2, 염산겜시타빈은 500 내지 1200 mg/m2, 염산독소루비신은 10 내지 60 mg, 탁솔은 135 내지 210 mg/m2로 되어 있지만, 이것은 각각의 단일 제제를 투여하는 경우의 기준이며, 본원 발명에서는 성분의 구성에 따라 적절하게 증감하여 투여하는 것이 가능이다. 예를 들면, 각 성분에 대해서는 통상 성인 하루당 1 내지 6000 mg, 바람직하게는 약 10내지 1000 mg, 더욱 바람직히게는 20 내지 300 mg의 투여량 설정이 가능하다.
본 발명에 따르는 의약 조성물의 조제는 유효성분 물질을 그대로 이용하거나, 또는 자체 공지된 약학적으로 허용 가능한 담체 등과 혼합하여 관용되는 방법에 의한 제제화를 통해 할 수 있다. 바람직한 제형으로는 주사제, 정제, 산제, 세립제, 과립제, 피복정제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 팝제, 로션제 등을 들 수 있다. 이들 제제화에는 통상 이용되는 부형제, 결합제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등과, 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면활성제 등을 사용할 수 있으며, 일반적으로 의약품 제제의 원료로서 이용되는 성분을 배합하여 통상의 방법에 따라 제제화된다.
상기 제제화 성분으로는, 예를 들면 동식물유(대두유, 소기름, 합성 글리세라이드 등), 탄화수소(유동 파라핀, 스쿠알렌, 고형 파라핀 등), 에스테르유(미리스틴산옥틸도데실, 미리스틴산이소프로필 등), 고급 알코올(세토스테아릴알코올, 베헤닐알코올 등), 실리콘 수지, 실리콘유, 계면활성제(폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 소르비탄지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌블 록코 폴리머 등), 수용성 고분자(하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스 등), 알코올(에탄올, 이소프로판올 등), 다가 알코올(글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 소르비톨 등), 당(글루코스, 자당 등), 무기 분체(무수 규산, 규산알루미늄마그네슘, 규산알루미늄 등), 정제수 등을 들 수 있다. pH 조절을 위해서는 무기산(염산, 인산 등), 무기산의 알칼리 금속염(인산나트륨 등), 무기 염기(수산화나트륨 등), 유기산(저급 지방산, 구연산, 유산 등), 유기산의 알칼리 금속염(구연산나트륨, 유산나트륨 등), 유기 염기(아르기닌, 에탄올아민 등) 등을 이용할 수 있다. 또한, 필요에 따라 방부제, 항산화제 등을 첨가할 수 있다.
예를 들면, 경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는 주약에 부형제 또는 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 첨가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 피복 정제,과립제, 세립제, 산제, 캡슐제 등으로 만든다.
부형제으로는 예를 들면 유당, 옥수수 녹말, 백당, 포도당, 소르비트 결정 셀룰로오스, 이산화규소 등이 이용되고, 결합제로는 예를 들면 폴리비닐알콜, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 이용되고, 활택제로는 예를 들면 스테아르산마그네슘, 탈크, 실리카 등이 이용되고, 착색제로는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이 이용되고, 교미교취제로는 코코아말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피말 등이 이용된다. 이들 정제, 과립제는 당의, 젤라틴의, 기타 필요에 따라 적절하게 코팅하는 것이 가능하다.
주사제를 조제하는 경우에는 필요에 따라 주약에 pH 조정제, 완충제, 현탁화제, 용해 보조제, 안정화제, 등장화제, 보존제 등을 첨가하여 통상의 방법에 의해 정맥, 피하, 근육내 주사제로 만든다. 이때 필요에 따라 통상의 방법에 의해 동결건조물로 만드는 것도 있다.
현탁화제로는 예를 들면 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80, 하이드록시에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트래거컨트말, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 등을 들 수 있다.
용해 보조제로는 예를 들면 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 폴리소르베이트 80, 니코틴산아미드, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 매크로골, 피마자유 지방산에틸에스테르 등을 들 수 있다.
또한, 안정화제로는 예를 들면 아황산나트륨, 메타아황산나트륨 등을 들 수 있고, 보존제로는 예를 들면 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 소르빈산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 들 수 있다.
본 발명에 의해 종래 유효율이 충분하지 않던 암종에도 우수한 항종양 활성을 나타내는 신규한 병용 의약 조성물을 제공할 수 있었다. 본 발명에 따르는 의약 조성물은 뇌종양, 두부경부암, 식도암, 위암, 대장암, 간암, 췌장암, 폐암, 유방암, 피부암, 난소암, 전립선암, 신장암, 방광암, 림프종, 백혈병, 등의 치료 또는 예방에 유용하다. 본원 조성물을 이루는 각각의 단일 제제를 다량 투여하는 것보다는, 각 단일 제제의 양을 줄여 병용으로 하는 것이 각 성분의 부작용이 일어나기 어렵고, 전체로서의 부작용도 줄일 수 있으며, 저렴하고 비교적 효과가 큰 약품 을 병용함으로써 고가 약품의 다량 장기 사용에 의한 비용부담을 경감할 수 있다.
도 1은 E7070과 CPT-11의 상승 효과를 나타내는 그래프이다. 세로축은 비종양 체적(RTV: Relative Tumor Volume)을 나타내고, 가로축은 투여 개시 시부터의 일수를 나타낸다.
도 2는 E7070과 MMC의 상승 효과를 나타내는 그래프이다. 세로축은 비종양 체적(RTV: Relative Tumor Volume)을 나타내고, 가로축은 투여 개시 시부터의 일수를 나타낸다.
도 3a, 도 3b 및 도 3c는 E7070과 CPT-11의 상승 효과를 나타내는 그래프이다. 세로축은 비종양 체적(RTV: Relative Tumor Volume)을 나타내고, 가로축은 투여 개시 시부터의 일수를 나타낸다.
도 3a는 E7070과 CPT-11을 동시에 투여한 것, 도 3b는 E7070 투여 후, 뒤에서 CPT-11을 투여한 것, 도 3c는 CPT-11 투여 후, 뒤에서 E7070을 투여한 것을 각각 나타낸다.
도 4는 E7070과 5-FU의 상승 효과를 나타내는 그래프이다. 세로축은 비종양 체적(RTV: Relative Tumor Volume)을 나타내고, 가로축은 투여 개시 시부터의 일수를 나타낸다.
도 5는 E7070과 CDDP의 상승 효과를 나타내는 그래프이다. 세로축은 비종양 체적(RTV: Relative Tumor Volume)을 나타내고, 가로축은 투여 개시 시부터의 일수를 나타낸다.
이하에 본 발명의 조성물의 유리한 효과를 나타내기 위하여 실시예, 시험예를 나타내지만, 이들은 예시적인 것으로, 본 발명은 어떠한 경우도 이하의 구체적인 예로 제한되지 않다.
기술한 바와 같이, 본 발명에 따르는 의약 조성물, 특히 E7070 또는 그의 염, 그리고 (1) 염산이리노테칸 삼수화물, (2) 마이토마이신 C, (3) 5-플루오로우라실, (4) 시스플라틴, (5) 염산겜시타빈, (6) 독소루비신, (7) 탁솔, 및 (8) 상기 (1) 내지 (7)의 염에서 선택되는1 이상의 물질을 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약 조성물은 각각의 단일 제제가 나타내는 항종양 활성이 상승적으로 작용하여 우수한 항종양 활성을 나타내지만, 이 상승 작용의 유무의 판정은 이원 분산 분석(Two-way ANOVA)법(예를 들면, 이하의 문헌(i) 내지 (iii) 참조: (i) Effects of 5-fluorouracil, leucovorin, and glucarate in rat colon-tumor explants. Cancer Chemother Pharmacol. 1992; 30(1):25-30; (ii) Enhancement of vincristine cytotoxicityin drug-resistant cells by simultaneous treatment with onconase, an antitumor ribonuclease. J Natl Cancer Inst. 1996 Jun 5; 88(11):747-53; (iii) Effects of growth hormone and testosterone on cortical bone formation and bone density in aged orchiectomized rats. Bone. 1999 May; 24(5): 491-7)을 이용하여 행하였다.
실시예 1 [인간 대장암 HCT15 누드 마우스 피하 이식 모델에서의 E7070과 CPT-11의 병용]
인간 대장암주 HCT15(ATCC로부터 구입) 5% 탄산 가스 인큐베이터 내에서 RPMI1640(10% FBS 함유)으로 약 80% 콘플루언스가 될 때까지 배양하고, 트립신-EDTA를 통해 세포를 회수하고, Hanks balanced solution으로 5×107 cells/㎖ 현탁액을 조제하고, 세포 현탁액을 0.1㎖씩 누드 마우스 체측 피하에 이식하였다. 이식 후, 평균 종양 체적이 182 mm3이 된 시점부터 E7070을 30 mg/kg/day, CPT-11을 75 mg/kg/day의 양으로써 단일 제제 또는 병용하여 투여하였다. E7070은 하루 1회5일간(1∼5일째), CPT-11은 4일에 1회, 3회(1, 5, 9일째) 정맥내 투여하였다. 투여 개시 시부터 2회/주의 빈도로 종양 장직경 및 단직경을 디지털 캘리퍼(Mitsutoyo)로 측정하고, 이하의 식으로 종양 체적을 산출하였다.
종양 체적 = 종양 장직경(mm)×종양 단직경(mm)2/2
또한, 항종양 효과 판정항목은 이하의 2항목으로 하였다.
Tx4: 초기 종양 체적의 4배까지 종양이 증식하는 데 소요되는 시간(일수)
최소 비종양 체적(mRTV): 비종양 체적(RTV)*의 최소치
*: n일째의 종양 체적/초기 종양 체적
병용군이 양쪽 단일 제제 처리군보다 우수한 항종양 효과를 발휘하고, 또한 이원 분산 분석에서 통계적으로 유의한 교대작용이 인지된 경우를 상승 효과라고 판정하였다. 결과는 표 1 및 도 1에 나타낸 바와 같았다.
표 1 및 도 1로부터 명확한 바와 같이, E7070과 CPT-11의 병용은 각각의 효 과를 상승적으로 증가하며, E7070과 CPT-11의 병용제가 우수한 항암제가 되는 것을 나타낸다.
실시예 2 [인간 대장암 HCT15 누드 마우스 피하 이식 모델에서의 E7070과 MMC의 병용]
인간 대장암주 HCT15(ATCC로부터 구입) 5% 탄산 가스 인큐베이터 내에서 RPMI1640(10% FBS 함유)으로 약 80% 콘플루언스가 될 때까지 배양하고, 트립신-EDTA를 통해 세포를 회수하고, Hanks balanced solution으로 5×107 cells/㎖ 현탁액을 조제하고, 세포 현탁액을 O.1 ㎖씩 누드 마우스 체측 피하에 이식하였다. 이식 후, 평균 종양 체적이 156 mm3이 된 시점부터 E7070을 25 mg/kg/day, MMC를 4.19 mg/kg/day의 양으로써 단일 제제 또는 병용하여 투여하였다. E7070은 하루 1회 5일간(1∼5일째), MMC는 1회(하루 째) 정맥내 투여하였다. 투여 개시 시부터 2회/주의 빈도로 종양 장직경 및 단직경을 디지털 캘리퍼(Mitsutoyo)로 측정하고, 이하의 식으로 종양 체적을 산출하였다.
종양 체적 = 종양 장직경(mm)×종양 단직경(mm)2/2
또한, 항종양 효과 판정 항목은 이하의 2항목으로 하였다.
Tx4: 초기 종양 체적의 4배까지 종양이 증식하는 데 소요된 시간(일수)
최소 비종양 체적(mRTV): 비종양 체적(RTV)*의 최소치
*: n일째의 종양 체적/초기 종양 체적
병용군이 단일 제제 처리군보다 우수한 항종양 효과를 발휘하고, 또한 이원 분산 분석에서 통계적으로 유의한 교대작용이 인지된 경우를 상승 효과라고 판정하였다. 결과는 표 2 및 도 2에 나타낸 바와 같았다.
표 2 및 도 2로부터 명확한 바와 같이, E7070과 MMC의 병용은 각각의 효과를 상승적으로 증가시키며, E7070과 MMC의 병용제가 우수한 항암제인 것을 나타내는 것이다.
실시예 3 [인간 대장암 SW620 누드 마우스 피하 이식 모델에서의 E7070과 CPT-11의 병용]
인간 대장암주 SW620(ATCC로부터 구입) 5% 탄산 가스 인큐베이터 내에서 RPMI1640(10% FBS 함유)으로 약 80% 콘플루언스가 될 때까지 배양하고, 트립신-EDTA를 통해 세포를 회수하고, Hanks balanced solution으로 5xlO7 cells/㎖ 현탁액을 조제하고, 세포 현탁액을 O.1 ㎖씩 누드 마우스 체측 피하에 이식하였다. 이식 후, 평균 종양 체적이 226 mm3이 된 시점부터 E7070을 25 mg/kg/day, CPT-11을 62, 5 mg/kg/day의 양으로써 단일 제제 또는 병용하여 투여하였다. E7070 단일 제제는 하루 1회 5일간(1∼5일째), CPT-11 단일 제제는 4일에 1회 3회(1, 5, 9일째) 정맥내 투여하였다. 병용은 동시 병용(E7070은 1∼5일째, CPT-11은 1, 5, 9일째), E7070 선행 투여(E7070은 1∼5일째, CPT-11은 6, 10, 14일째), CPT-11 선행 투여(E7070은 10∼14일째, CPT-11은 1, 5, 9일째)의 세가지 스케줄로 투여하였다. 투여 개시 시부터 2회/주의 빈도로 종양 장직경 및 단직경을 디지털 캘리퍼(Mitsutoyo)로 측정하여, 이하의 식으로 종양 체적을 산출하였다.
종양 체적 = 종양 장직경(mm)×종양 단직경(mm)2/2
또한, 항종양 효과 판정 항목은 이하의 2항목으로 하였다.
Tx4: 초기 종양 체적의 4배까지 종양이 증식하는 데 소요된 시간(일수)
최소 비종양 체적(mRTV): 비종양 체적(RTV)*의 최소치
*: n일째의 종양 체적/초기 종양 체적
병용군이 단일 제제 처리군보다 우수한 항종양 효과를 발휘하고, 또한 이원 분산 분석에서 통계적으로 유의한 교대작용이 인지된 경우를 상승 효과라고 판정하였다. 결과는 표 3 및 도 3에 나타낸 바와 같았다.
표 3 및 도 3으로부터 명확한 바와 같이, E7070과 CPT-11의 병용은 각각의 효과를 상승적으로 증가시키며, E7070과 CPT-11의 병용제가 우수한 항암제인 것을 나타낸다. 또한, E7070의 투여와 CPT-11의 투여는 동시에 행하거나, 어느 쪽의 투여를 일정한 시간 경과 후에 행하더라도 양호하며, E7070, CPT-11 중 어느 쪽을 먼저 투여하더라도 상승적인 효과를 나타낸다.
실시예 4 [인간 대장암 Co1o320D.M. 누드 마우스 피하 이식 모델에서의 E7070과 5-FU의 병용]
인간 대장암주 Co1o320D.M.(ATCC로부터 구입) 5% 탄산 가스 인큐베이터 내에서 RPMIl640(10% FBS 함유)으로 약 80% 콘플루언스가 될 때까지 배양하고, 트립신-EDTA를 통해 세포를 회수하고, Hanksbalanced solution으로 8xlO7 cells/㎖ 현탁액 을 조제하고, 세포 현탁액을 O.1 ㎖씩 누드 마우스 체측 피하에 이식하였다. 이식 후, 평균 종양 체적이 169 mm3이 된 시점부터 E7070을 30 mg/kg/day, 5-FU를 60 mg/kg/day의 양으로써 단일 제제 또는 병용하여 투여하였다. E7070 단일 제제는 하루 1회 5일간(1∼5일째), 5-FU 단일 제제는 4일에 1회, 3회(1, 5, 9일째) 정맥내 투여하였다. 병용은 동시 병용(E7070은 1∼5일째, 5-FU는 1, 5, 9일째), E7070 선행 투여(E7070은 1∼5일째, 5-FU는 6, 10, 14일째), 5-FU 선행 투여(E7070은 10∼14일째, 5-FU는 1, 5, 9일째)의 세가지 스케줄로 투여하였다. 투여 개시 시부터 2회/주의 빈도로 종양 장직경 및 단직경을 디지털 캘리퍼(Mitsutoyo)로 측정하여, 이하의 식으로 종양 체적을 산출하였다.
종양 체적 = 종양 장직경(mm)×종양 단직경(mm)2/2
또한, 항종양 효과 판정 항목은 이하의 2항목으로 하였다.
Tx4: 초기 종양 체적의 4배까지 종양이 증식하는 데 소요된 시간(일수)
최소 비종양 체적(mRTV): 비종양 체적(RTV)*의 최소치
*: n일째의 종양 체적/초기 종양 체적
병용군이 단일 제제 처리군보다 우수한 항종양 효과를 발휘하고, 또한 이원 분산 분석에서 통계적으로 유의한 교대작용이 인지된 경우를 상승 효과라고 판정하였다. 결과는 표 4 및 도 4에 나타낸 바와 같았다.
표 4 및 도 4로부터 명확한 바와 같이, E7070과 5-FU의 병용은 각각의 효과를 상승적으로 증가시키며, E7070과 5-FU의 병용제가 우수한 항암제인 것을 나타낸 다.
실시예 5 [인간 비소세포 폐암 LU-99 누드 마우스 피하 이식 모델에서의 E7070과 CDDP의 병용]
인간 비소세포 폐암 LU-99(휴먼사이언스 연구자원 뱅크, Human Science Research Resources Bank로부터 구입) 5% 탄산 가스 인큐베이터 내에서 RPMI1640(10% FBS 함유)으로 약 80% 콘플루언스가 될 때까지 배양하고, 트립신-EDTA를 통해 세포를 회수하고, Hanks balanced solution으로 6.4×107 cells/㎖ 현탁액을 조제하고, 세포 현탁액을 O.1 ㎖씩 누드 마우스 체측 피하에 이식하였다. 이식 후, 평균 종양 체적이 114 mm3이 된 시점부터 E7070을 25 mg/kg/day, CDDP를 7.5 mg/kg/day의 양으로써 단일 제제 또는 병용하여 투여하였다. E7070 단일 제제는 하루 1회 5일간(1∼5일째), CDDP 단일 제제는 1회(1일째) 정맥내 투여하였다. 병용은 동시 병용(E7070은 1∼5일째, CDDP는 1일째), E7070 선행 투여(E7070은 1∼5일째, CDDP는 6일째), CDDP 선행 투여(E70702, 2∼6일째, CDDP는 1일째)의 세가지 스케줄로 투여하였다. 투여 개시 시부터 2회/주의 빈도로 종양 장직경 및 단직경을 디지털 캘리퍼(Mitsutoyo)로 측정하여, 이하의 식으로 종양 체적을 산출하였다.
종양 체적 = 종양 장직경(mm)×종양 단직경(mm)2/2
또한, 항종양 효과 판정 항목은 이하의 2항목으로 하였다.
Tx4: 초기 종양 체적의 4배까지 종양이 증식하는 데 소요된 시간(일수)
최소 비종양 체적(mRTV): 비종양 체적(RTV)*의 최소치
*: n일째의 종양 체적/초기 종양 체적
병용군이 단일 제제 처리군보다 우수한 항종양 효과를 발휘하고, 또한 이원 분산 분석에서 통계적으로 유의한 교대작용이 인지된 경우를 상승 효과라고 판정하였다. 결과는 표 5 및 도 5에 나타낸 바와 같았다.
표 5 및 도 5로부터 명확한 바와 같이, E7070과 CDDP의 병용은 각각의 효과를 상승적으로 증가시키며, E7070과 CDDP의 병용제가 우수한 항암제인 것을 나타낸다.
실시예 6 인간 대장암 HCT15 누드 마우스 피하 이식 모델에서의 E7070과 겜시타빈 병용 효과 검토
인간 대장암주 HCT15(ATCC로부터 구입) 5% 탄산 가스 인큐베이터 내에서 RPMI1640(10% FBS 함유)으로 약 80% 콘플루언스가 될 때까지 배양하고, 트립신-EDTA를 통해 세포를 회수하고, Hanks balanced solution으로 5×107 cells/㎖ 현탁액을 조제하고, 세포 현탁액을 0.1 ㎖ 씩 누드 마우스 체측 피하에 이식하였다. 이식 후, 평균 종양 체적이 156 mm3이 된 시점부터 E7070 25 mg/kg/day, MMC 4.19 mg/kg/day를 단일 제제 또는 병용하여 투여하였다. E7070은 하루 1회 5일간(1∼5일째), CPT-11은 3일에 1회, 4회(1, 4, 7, 10일째) 정맥내 투여하였다. 투여 개시 시부터 2회/주의 빈도로 종양 장직경 및 단직경을 디지털 캘리퍼(Mitsutoyo)로 측 정하여, 이하의 식으로 종양 체적을 산출하였다.
종양 체적 = 종양 장직경(mm)×종양 단직경(mm)2/2
항종양 효과 판정 항목은 이하의 2항목으로 하였다.
Tx4: 초기 종양 체적의 4배까지 종양이 증식하는 데 소요된 시간(일수)
최소 비종양 체적(mRTV): 비종양 체적(RTV)*의 최소치
*: n일째의 종양 체적/초기 종양 체적
병용군이 단일 제제 처리군보다 우수한 항종양 효과를 발휘하고, 또한 이원 분산 분석에서 통계적으로 유의한 교대작용이 인지된 경우를 상승 효과라고 판정하였다.
상기 실험예로부터 명확히 나타난 바와 같이, 본 발명의 조성물은 우수한 항종양 작용을 가지며, 항종양제로서 유용하다. 상기 실시 화합물 이외에도 염산겜시타빈, 독소루비신 또는 탁솔을 이용하여 병용 효과를 검토한 바, 동일하게 우수한 항종양 활성을 나타내었으며, 항종양제로서 유용하였다. 유효한 암종으로는 각 성분이 유효한 암이지만, 본원 조성물의 구성에 의해 달라지며, 또한 본원의 상승 효과에 의해 효과가 각 단일 제제의 효과보다도 높아지기 때문에 특별히 한정되지 않는다.
Figure 112003010891938-pct00011
a) Tx4: 초기 종양 체적의 4배까지 종양이 증식하는 데 소요된 시간(일수)
b) m(최소)RTV: 최소 비종양 체적 = 비종양 체적(RTV)*의 최소치
*: n일째의 종양 체적/초기 종양 체적
c) m(최소)RBW: 최소 체중비 = 비체중(RBW)**의 최소치
**: n일째의 체중/초기 체중
( )안은 RBW가 얻어진 날짜 표시
d) 1일 1회의 투여를 5회(1, 2, 3, 4, 5일째)
e) 4일에 1회의 투여를 3회(1, 5, 9일째)
f) 10일째 대조군의 RTV
Figure 112003010891938-pct00012
a) Tx4: 초기 종양 체적의 4배까지 종양이 증식하는 데 소요된 시간(일수)
b) m(최소)RTV: 최소 비종양 체적 = 비종양 체적(RTV)*의 최소치
*: n일째의 종양 체적/초기 종양 체적
이들 중 어느 투여군에서도 종양의 증식이 인지되지 않았음.
c) m(최소)RBW: 최소 체중비 = 비체중(RBW)**의 최소치
**: n일째의 체중/초기 체중
( )안은 RBW가 얻어진 날짜 표시
d) 1일 1회의 투여를 5회(1, 2, 3, 4, 5일째)
e) 1회 투여(1일째)
Figure 112003010891938-pct00013
a) Tx4: 초기 종양 체적의 4배까지 종양이 증식하는 데 소요된 시간(일수)
b) m(최소)RTV: 최소 비종양 체적 = 비종양 체적(RTV)*의 최소치
*: n일째의 종양 체적/초기 종양 체적
"-": 종양의 증식이 인지되지 않은 것을 표시
c) m(최소)RBW: 최소 체중비 = 비체중(RBW)**의 최소치
**: n일째의 체중/초기 체중
( )안은 RBW가 얻어진 날짜 표시
"-": 체중 감소가 인지되지 않은 것을 표시
d) 1일 1회의 투여를 5회(1, 2, 3, 4, 5일째)
e) 4일에 1회의 투여를 3회(1, 5, 9일째)
f) 4일에 1회의 투여를 3회(6, 10, 14일째)
g) 1일 1회 투여를 5회(10, 11, 12, 13, 14일째)
Figure 112003010891938-pct00014
a) Tx4: 초기 종양 체적의 4배까지 종양이 증식하는 데 소요된 시간(일수)
b) m(최소)RTV: 최소 비종양 체적 = 비종양 체적(RTV)*의 최소치
*: n일째의 종양 체적/초기 종양 체적
"-": 종양의 증식이 인지되지 않은 것을 표시
c) m(최소)RBW: 최소 체중비 = 비체중(RBW)**의 최소치
**: n일째의 체중/초기 체중
( )안은 RBW가 얻어진 날짜 표시
"-"은 체중 감소가 인지되지 않은 것을 표시
d) 1일 1회의 투여를 5회(1, 2, 3, 4, 5일째)
e) 4일에 1회 투여를 3회(1, 5, 9일째)
f) 4일에 1회의 투여를 3회(6, 10, 14일째)
g) 1일 1회 투여를 5회(10, 11, 12, 13, 14일째)
Figure 112003010891938-pct00015
a) Tx4: 초기 종양 체적의 4배까지 종양이 증식하는 데 소요된 시간(일수)
b) m(최소)RTV: 최소 비종양 체적 = 비종양 체적(RTV)*의 최소치
*: n일째의 종양 체적/초기 종양 체적
"-": 종양의 증식이 인지되지 않은 것을 표시
c) m(최소)RBW: 최소 체중비 = 비체중(RBW)**의 최소치
**: n일째의 체중/초기 체중
( )안은 RBW가 얻어진 날짜 표시
d) 1일 1회의 투여를 5회(1, 2, 3, 4, 5일째)
e) 1회 투여(1일째)
f) 1회 투여(6일째)
g) 1일 1회 투여를 5회(10, 11, 12, 13, 14일째)

Claims (24)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드 또는 그의 염, 그리고 (1) 염산이리노테칸 삼수화물, (2) 마이토마이신 C, (3) 5-플루오로우라실, (4) 시스플라틴, (5) 염산겜시타빈, (6) 독소루비신, (7) 탁솔, 및 (8) 상기 (1) 내지 (7)의 염에서 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하는 암 치료용 의약 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드 또는 그의 염과 염산이리노테칸 삼수화물 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드 또는 그의 염 및 마이토마이신 C 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드 또는 그의 염 및 5-플루오로우라실 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물.
  8. 제4항에 있어서,
    N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드 또는 그의 염 및 시스플라틴 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물.
  9. 제4항에 있어서,
    N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드 또는 그의 염 및 염산겜시타빈 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물.
  10. 제4항에 있어서,
    N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드 또는 그의 염 및 독소루비신 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물.
  11. 제4항에 있어서,
    N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드 또는 그의 염 및 탁솔 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물.
  12. 제4항에 있어서,
    N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드 또는 그의 염, 염산이리노테칸 삼수화물 또는 그의 염, 및 시스플라틴 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물.
  13. 제4항에 있어서,
    N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드 또는 그의 염, 염산이리노테칸 삼수화물 또는 그의 염, 5-플루오로우라실 또는 그의 염, 및 시스플라틴 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드 또는 그의 염, 그리고 (1) 염산이리노테칸 삼수화물, (2) 마이토마이신 C, (3) 5-플루오로우라실, (4) 시스플라틴, (5) 염산겜시타빈, (6) 독소루비신, (7) 탁솔, 및 (8) 상기 (1) 내지 (7)의 염에서 선택되는 적어도 하나의 물질의 유효량을 동시에 또는 개별적으로 환자에게 투여하기 위한 암 치료용 의약품 키트.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60134679D1 (de) 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
US7994159B2 (en) * 2003-03-10 2011-08-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. c-Kit kinase inhibitor
DE602004010900D1 (de) * 2003-05-08 2008-02-07 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzungen enthaltend n-(3-chloro-1h-indol-7-yl)-4-sulfamoylbenzensulfonamid und weitere cytostatika
US20070037854A1 (en) * 2003-09-10 2007-02-15 Kenji Hayashi Process for preparing sulfonamide-containing indole compounds
WO2005026118A1 (ja) * 2003-09-10 2005-03-24 Eisai Co., Ltd. スルホンアミド含有インドール化合物の結晶およびその製造方法
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
CZ2006427A3 (cs) * 2003-12-29 2006-11-15 Sepracor Inc. Pyrrolové a pyrazolové inhibitory DAAO
WO2005082397A1 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 The Penn State Research Foundation Combinatorial therapies for the treatment of neoplasias using the opioid growth factor receptor
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
US20090047365A1 (en) * 2005-02-28 2009-02-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel Concomitant Use of Sulfonamide Compound with Anti-Cancer Agent
CN1313104C (zh) * 2005-05-27 2007-05-02 中国科学院南海海洋研究所 一种具有柴胡和多霉素协同作用的抗癌药物组合物
MX2008000250A (es) 2005-07-06 2008-03-19 Sepracor Inc Combinaciones de eszopiclona y trans-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4- tetrahidro-n-metil-1-naftalenamina o trans 4-(3,4-diclorofenil)-1, 2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina y metodos de tratamiento de menopausia y trastornos del estado de animo, ansiedad y
JP5066446B2 (ja) * 2005-08-01 2012-11-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
CA2620594C (en) * 2005-09-01 2012-08-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition having improved disintegratability
CN101316590B (zh) * 2005-11-07 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用
EP1964837A4 (en) * 2005-11-22 2010-12-22 Eisai R&D Man Co Ltd Antitumor agent against multiple myeloma
ES2566479T3 (es) * 2006-01-06 2016-04-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Inhibidores de reabsorción de monoamina con base en tetralona
AU2007205114B2 (en) 2006-01-06 2012-11-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
CN101421228B (zh) 2006-03-31 2014-05-21 塞普拉柯公司 手性酰胺和胺的制备
ES2556173T3 (es) * 2006-05-18 2016-01-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral para un cáncer de tiroides
EP2044939A1 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
US7884124B2 (en) * 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US20080058395A1 (en) * 2006-06-30 2008-03-06 Sepracor Inc. Fused heterocyclic inhibitors of D-amino acid oxidase
US7579370B2 (en) * 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
US7902252B2 (en) * 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
MX2009007410A (es) * 2007-01-18 2009-09-09 Sepracor Inc Inhibidores de d-aminoacido oxidasa.
EP2119707B1 (en) 2007-01-29 2015-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
US8669291B2 (en) 2007-05-31 2014-03-11 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
CN101848895B (zh) * 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
AU2009210098B2 (en) * 2008-01-29 2013-06-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
CN101584696A (zh) * 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
WO2010017418A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
US20110034434A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
AU2013202947B2 (en) 2012-06-13 2016-06-02 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan
US9717724B2 (en) 2012-06-13 2017-08-01 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
KR102204279B1 (ko) 2013-05-14 2021-01-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지
ES2680444T3 (es) * 2014-01-17 2018-09-07 Oncoral Pharma Aps Forma de dosificación oral sólida de irinotecán para el tratamiento del cáncer
RS63559B1 (sr) 2014-08-28 2022-10-31 Eisai R&D Man Co Ltd Derivat hinolina velike čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
WO2016094402A1 (en) * 2014-12-09 2016-06-16 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Treatment of breast cancer with liposomal irinotecan
PL3263106T3 (pl) 2015-02-25 2024-04-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sposób tłumienia goryczy pochodnej chinoliny
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US11318131B2 (en) 2015-05-18 2022-05-03 Ipsen Biopharm Ltd. Nanoliposomal irinotecan for use in treating small cell lung cancer
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
WO2017031445A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for cancer treatment
CN108495629A (zh) 2015-08-21 2018-09-04 益普生生物制药有限公司 使用包含脂质体伊立替康和奥沙利铂的组合疗法治疗转移性胰腺癌的方法
JP2019533684A (ja) 2016-11-02 2019-11-21 イプセン バイオファーム リミティド リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル（およびロイコボリン）を含む併用療法を用いる胃がんの処置

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09208571A (ja) * 1996-02-02 1997-08-12 Takeda Chem Ind Ltd アルキリデンシクロヘキサン誘導体
JP2000143635A (ja) * 1998-06-10 2000-05-26 Takeda Chem Ind Ltd 血管新生阻害剤
WO2000050395A1 (fr) 1999-02-26 2000-08-31 Eisai Co., Ltd. Composes indoles contenant un sulfonamide

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3545461B2 (ja) * 1993-09-10 2004-07-21 エーザイ株式会社 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
ATE255106T1 (de) * 1993-09-10 2003-12-15 Eisai Co Ltd Bicyclische, heterocyclische sulfonamide und sulfonsäureester
US6911306B1 (en) * 1999-10-18 2005-06-28 Emory University TMS1 compositions and methods of use
EP1296714B1 (en) * 2000-06-22 2009-08-26 University Of Iowa Research Foundation Combination of CpG and antibodies directed against CD19,CD20, CD22 or CD40 for the treatment or prevention of cancer.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09208571A (ja) * 1996-02-02 1997-08-12 Takeda Chem Ind Ltd アルキリデンシクロヘキサン誘導体
JP2000143635A (ja) * 1998-06-10 2000-05-26 Takeda Chem Ind Ltd 血管新生阻害剤
WO2000050395A1 (fr) 1999-02-26 2000-08-31 Eisai Co., Ltd. Composes indoles contenant un sulfonamide

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